CN102741690A - 血清或血浆分离用组合物及血液检查用容器 - Google Patents

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Abstract

提供降低无机粉末的浓度时也能补偿初期触变性的不足、且不易在通过离心分离后的分离用组合物形成的隔壁上产生龟裂的血清或血浆分离用组合物。该血清或血浆分离用组合物包含：具有隔壁形成性的液态树脂成分、亲水性无机粉末、疏水性无机粉末、以及作为触变性增强剂的有机化合物，在血清或血浆分离用组合物中，所述有机化合物包含选自下述聚合物中的至少一种：1)选自碳原子数为3~5的氧化烯单体中的一种单体的均聚物，2)选自碳原子数为2~5的氧化烯单体中的两种以上单体的无规共聚物、交替共聚物、或周期共聚物，3)选自碳原子数为3~5的氧化烯单体中的两种以上单体的嵌段共聚物，4)由选自上述1)~3)中的至少一种聚合物形成的接枝共聚物，并且，所述有机化合物是数均分子量为500以上且100000以下的聚亚烷基二醇和/或其衍生物，该聚亚烷基二醇和/或其衍生物的含有比例占所述血清或血浆分离用组合物总量的0.2重量%以上且5重量%以下。

Description

血清或血浆分离用组合物及血液检查用容器
技术领域
本发明涉及用于从血液中分离血清或血浆的组合物及血液检查用容器，更详细地说，涉及用于通过利用血液成分的比重差从血液中分离血清或血浆的、血清或血浆分离用组合物及血液检查用容器。
背景技术
利用血液成分的比重差通过离心分离从血液中分离血清或血浆的方法广为使用。
为了迅速地进行分离，以往公开了各种血清或血浆分离用组合物。
作为所述血清或血浆分离用组合物，使用了具有触变性的组合物。由于具有触变性，能够防止收纳在检查用容器中的血清或血浆分离用组合物在输送、保管时发生流动。另外，采血后，通过离心分离，形成由血清或血浆分离用组合物构成的隔壁，在将位于该隔壁上层的血清、血浆采集到其它容器中时、或进行输送、保管时，该隔壁不易损坏。
下述专利文献1公开了下述分离用组合物：出于调整比重及赋予触变性的目的，在液态树脂成分中分散了无机微粉而形成的分离用组合物。其中，作为无机微粉，可以使用二氧化硅、膨润土等二氧化硅类无机粉末、二氧化钛类无机粉末等。另外，专利文献1在现有技术这一项中，作为所述液态树脂成分，公开了有机硅油、α-烯烃-马来酸二酯共聚物、丙烯酸树脂、聚酯类共聚物等本身为液态的液态树脂。
在分离用组合物中，如果不提高无机粉末浓度，就无法得到充分的初期屈服值(降伏値)。不过，如果高浓度地混合无机粉末，由于无机粉末之间的氢键的作用，网络(network)经时地增强，因此屈服值增大，在通常的离心分离力下不显示出流动性。而且，如果该网络密度进一步经时增高，则有时会发生相分离(phase separation)，形成无机粉末以相对高浓度存在的岛状部分(island-domain)、和无机粉末稀薄的海状部分(sea-domain)。
产生相分离时，岛状部分的屈服值进一步提高，难以与分离用组合物的其它成分再融合，在因离心分离产生的流动中被切碎，可能会以油滴的形式漂浮在血液中，或者被切碎的海状部分变成油膜漂浮在血液中。如果产生油滴、油膜，则担心会污染测定装置，获得错误的测定值。
为了解决上述问题，下述专利文献1、2公开了混合聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物、有机硅类表面活性剂等各种表面活性剂等有机化合物作为触变性增强剂。由此，能够降低无机粉末的浓度，且使触变性长期保持稳定。
可是，由于大多数所述有机类触变性增强剂均显示出水溶性，因此存在触变性增强剂在血液中溶出的问题。其结果，有时对血液细胞膜产生损害，血液细胞成分漏出，对检查值造成不良影响。另外，担心会促进血中水分被分离用组合物吸收，分离用组合物产生白色浑浊。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开平10-10122号公报
专利文献2：USP4,083,784
发明内容
发明要解决的问题
为了不使用所述有机类触变性增强剂，且降低无机微粉的浓度，并获得充分的触变性，考虑了与表面羟基浓度低的疏水性无机微粉相比，使用更多表面羟基浓度高、具有强效触变性赋予作用的亲水性无机微粉的方法。
但如果亲水性无机微粉的比例高，发现血浆、血细胞(血球)以被夹成薄膜状的状态残留在通过离心分离在血浆和血细胞成分之间形成的、由分离用组合物构成的隔壁中，呈现出犹如隔壁产生龟裂似的外观。
这样的现象在血液凝固后进行离心分离的情况下、即将血清和血块分离的情况下基本不会出现。相比之下，使用抗凝剂使血液在不发生凝固的状态下离心分离时、即将血浆和血细胞成分分离时，所述现象发生的频率极高。
认为这是因为在分离血浆和血细胞成分时，如果分离用组合物的触变性过强，则在离心分离时，被分散得很细小的分离用组合物块在移动至隔壁形成位置而再次融合一体化之前，流动性消失，从而呈现出产生龟裂似的外观。在这样的情况下，担心从隔壁下方的血细胞漏出的成分会通过龟裂部分向隔壁上方的血浆中移动。而且，如果提高亲水性微粉的含有比例，则血液中的水分容易被分离用组合物吸收。因此，担心会产生分离用组合物的白色浑浊。
本发明的目的在于提供血清或血浆分离用组合物、以及收纳有该血清或血浆分离用组合物的血液检查用容器，该血清或血浆分离用组合物即使降低无机粉末的浓度也能补偿初期触变性的不足、且不易在通过离心分离形成的隔壁产生龟裂。
解决问题的方法
为了解决所述问题，本申请的发明人等针对使用了具有隔壁形成性的液态树脂成分、亲水性无机粉末及疏水性无机粉末、以及作为触变性增强剂的有机化合物的血清或血浆分离用组合物进行了深入研究。结果发现：作为触变性增强剂，公知的丙二醇等低分子量亚烷基二醇仅增强无机粉末的触变性赋予力，将会进一步增大离心分离后的龟裂样外观，与此相对令人惊讶的是，通过使数均分子量为500以上且100000以下，并以0.2重量%以上、且5重量%以下的浓度进行混合，能够保持触变性增强力不变并且消除龟裂样外观，从而完成了本发明。
也就是说，本发明的第1实施方式提供包含具有隔壁形成性的液态树脂成分、亲水性无机粉末、疏水性无机粉末、以及作为触变性增强剂的有机化合物的血清或血浆分离用组合物，在血清或血浆分离用组合物中，所述有机化合物包含选自下述聚合物中的至少一种：1)选自碳原子数为3~5的氧化烯单体中的1种单体的均聚物，2)选自碳原子数为2~5的氧化烯单体中的2种以上单体的无规共聚物、交替共聚物、或周期共聚物，3)选自碳原子数为3~5的氧化烯单体中的2种以上单体的嵌段共聚物，4)由选自上述1)~3)中的至少1种聚合物形成的接枝共聚物，并且，所述有机化合物是数均分子量为500以上且100000以下的聚亚烷基二醇和/或其衍生物，该聚亚烷基二醇和/或其衍生物的含有比例占所述血清或血浆分离用组合物总量的0.2重量%以上且5重量%以下。
另外，本发明的第2实施方式提供在所述第1实施方式中进一步混合了水而得到的血清或血浆分离用组合物。
另外，在本发明的血清或血浆分离用组合物中，作为所述亲水性无机粉末，优选使用亲水性二氧化硅，作为所述疏水性无机粉末，优选使用疏水性二氧化硅。
另外，本发明提供一种血液检查用容器，其收纳有：容器本体，以及收纳在容器本体内且按照本发明构成的血清或血浆分离用组合物。
以下，对本发明进行详细说明。
(液态树脂成分)
本发明的血清或血浆分离用组合物中的液态树脂成分是指：只要在5℃以上为液态，且具有为了表现出隔壁形成性所必需的流动性和比重即可，并没有特别限定。这里所说的流动性是指用安装有Cone-plate型转子的BROOKFIELD型旋转粘度计测定时，25℃的粘度(剪切速度=1sec-1)为500Pa·s以下。另外，这里所说的比重是指25℃液态树脂成分的密度与25℃水的密度的密度比，该密度比为0.9~1.1、优选1.02~1.07。作为这样的液态树脂成分，可以列举，有机硅树脂、α-烯烃-富马酸二酯共聚物类、丙烯酸类树脂、聚酯、癸二酸和2,2-二甲基-1,3-丙二醇和1,2-丙二醇的共聚物类、聚醚聚氨酯、或聚醚酯等液态树脂。另外，还可以使用聚-α-蒎烯聚合物与氯化烃的液态混合物；氯化聚丁烯与环氧化动植物油等液态化合物的液态混合物；三氟化氯乙烯、苯多元羧酸烷基酯衍生物等与聚氧亚烷基二醇等的液态混合物；或通过石油类的蒸汽裂解而得到的石油树脂(也称为石油类烃树脂)或DCPD树脂(也称为环戊二烯类石油树脂)等与苯多元羧酸烷基酯衍生物(例如苯二甲酸酯、偏苯三酸酯、均苯四酸酯)等的液态混合物等液体与液体、或固体与液体混合而成的溶液等，所述石油树脂或DCPD树脂包含C5馏分(包括环戊二烯、异戊二烯、间戊二烯、2-甲基丁烯-1、2-甲基丁烯-2等)的均聚物或共聚物、C9馏分(包括苯乙烯、乙烯基甲苯、α-甲基苯乙烯、茚、苯并呋喃等)的均聚物或共聚物、所述C5馏分与C9馏分的共聚物等的未氢化、部分氢化、或完全氢化物。
(无机粉末)
在本发明中，组合使用亲水性无机粉末和疏水性无机粉末。这样的无机粉末只要表面是亲水性或疏水性的即可，没有特别限定。作为无机粉末的例子，可以列举，通过公知的气相法(也称为干式法)或沉降法制造的二氧化硅、或包括膨润土、蒙脱石等的粘土矿物等二氧化硅类、或二氧化钛类、氧化铝类等的微粉。
但就二氧化钛类无机粉末而言，晶体结构为锐钛矿型时，光催化剂活性强，担心液态树脂成分等有机物会发生分解，因此优选具有金红石型晶体结构的二氧化钛类无机粉末。另外，就氧化铝类无机粉末而言，由于会对血液中仅含有极微量的铝的检查值造成不良影响，因此将其限定于不用来对铝进行测定的用途。因此，更优选二氧化硅、或膨润土或蒙脱石等粘土矿物等二氧化硅类粉末。
所述无机粉末通常表面具有羟基，为亲水性的，但通过表面处理，能够得到疏水性的无机粉末。无机粉末的表面是亲水性的还是疏水性的通常由在水/醇混合溶剂中的分散状态来决定。如果无机粉末能分散于单纯的水中，则该无机粉末为亲水性的，在这种情况下，粉末表面的羟基直接保留。
反之，在无机粉末只能分散在水和醇的混合溶剂中的情况下，该无机粉末为疏水性的。
作为醇，可以使用甲醇或乙醇等，作为疏水性无机粉末，具有能分散在醇浓度为25体积%以上的混合溶剂中这样程度的疏水性的无机粉末易于使用。
另外，作为疏水性无机粉末，通常能够得到亲水性无机粉末表面的部分羟基用二甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、辛基甲硅烷基等烷基甲硅烷基、有机硅油等进行封闭(封鎖)处理而成的疏水性无机粉末。
关于亲水性无机粉末和疏水性无机粉末的使用比例，优选亲水性无机粉末/疏水性无机粉末比以重量比计，为0.2~1.0范围、更优选为0.3~0.9范围、进一步优选为0.3~0.8范围。
通过在该范围内使用亲水性无机粉末及疏水性无机粉末，由于能够将分离用组合物中无机粉末的总浓度控制在3重量%以下，因此可以长期稳定地保持初期触变性。
如果亲水性无机粉末/疏水性无机粉末比(重量比)低于0.2，则亲水性无机粉末所产生的触变性赋予力变弱。因此，需要使无机粉末的总浓度为3重量%以上，则会使得难以长期稳定地保持初期触变性。
另外，如果亲水性无机粉末/疏水性无机粉末比(重量比)大于1.0，则能够将无机粉末的总浓度控制在3重量%以下，更易于长期稳定地保持初期触变性。但易引起因亲水性无机粉末所产生的对血液中水分的吸收，担心产生分离用组合物的白色浑浊。
另外，优选所述亲水性无机粉末及疏水性无机粉末为微粉。这样的微粉是指平均初级粒径(直径)为10μm以下、或BET比表面积为30m2/g以上范围的微粉。为微粉的情况下，能够增大比表面积，有效地赋予触变性。需要说明的是，BET比表面积是指使被判定吸附在粉体粒子表面并占有面积的分子在液氮温度下发生吸附，由其量求出试料的比表面积的方法。作为吸附的分子，可以使用氮分子、氩分子等。
因此，考虑到所述各点，在本发明中，优选使用二氧化硅类微粉作为无机粉末。在二氧化硅类微粉中，作为亲水性制品，优选使用亲水性二氧化硅。作为亲水性二氧化硅，可以列举，AEROZIL(注册商标)130、200、300、OX50等AEROZIL亲水性级别(日本AEROZIL公司制)、Reolosil(注册商标)QS-10、QS-20、QS-30等亲水性Reolosil(Tokuyama公司制)、WACKER HDK S13、N20、T30等WACKER HDK(注册商标)的亲水级别(Wacker Asahikasei silicone公司制)等气相法亲水性二氧化硅。
另外，作为疏水性二氧化硅类无机粉末，优选使用疏水性二氧化硅。作为这样的疏水性二氧化硅，可以使用易于获得的AEROZIL R972、R974、R805、R812等AEROZIL疏水性级别(日本AEROZIL公司制)、Reolosil MT-10、DM-30S、HM-30S、KS-20S、PM-20等疏水性Reolosil(Tokuyama公司制)、WACKER HDK H15、H18、H30等WACKER HDK疏水性级别(Wacker Asahikaseisilicone公司制)等气相法疏水性二氧化硅。
(聚亚烷基二醇和/或其衍生物)
本发明使用的聚亚烷基二醇和/或其衍生物为选自下述中的至少1种共聚物和/或其衍生物：1)选自碳原子数为3~5的氧化烯单体中的1种单体的均聚物；2)选自碳原子数为2~5的氧化烯单体中的2种以上单体的无规共聚物、交替共聚物、或周期共聚物；3)选自碳原子数为3~5的氧化烯单体中的2种以上单体的嵌段共聚物；4)由选自所述1)~3)中的至少1种聚合物形成的接枝共聚物。
本发明使用的聚亚烷基二醇和/或其衍生物可单独使用一种，也可使用两种以上。例如，可以仅使用由均聚物构成的聚亚烷基二醇和/或其衍生物中的1种，也可将2种以上组合使用。同样地，也可仅使用由无规共聚物、嵌段共聚物等构成的聚亚烷基二醇和/或其衍生物中的1种，也可将2种以上组合使用。另外，也可将各种聚亚烷基二醇和/或其衍生物进行各种组合而使用。
就周期共聚物而言，如果分子内包含由碳原子数为2的乙二醇单体构成、且长度超过分子链总长度的20%的嵌段共聚区域，则水溶性增大，因此不优选。
另外，根据由作为原料的醇类的官能团数决定的羟基数、或根据该羟基是否用烷基等进行过封闭处理等，可任选使用具有的羟基数为1或大于1的聚亚烷基二醇和/或其衍生物，为了降低水溶性，更优选每1分子的羟基数为3个以下。
作为聚亚烷基二醇的衍生物，可以列举，分子内包含出于所述羟基的封闭目的或除封闭目的以外的其它目的而导入的亚烷基、烯基、炔基、或芳香环、二甲基硅氧烷等疏水性残基的化合物。
另外，作为聚亚烷基二醇的衍生物，可以代替所述羟基含有、或追加性地含有羰基、氨基、巯基等氢键性极性基团，在这种情况下，为了降低水溶性，更优选每1分子的极性基团数为3个以下。
如果聚亚烷基二醇和/或其衍生物的数均分子量小于500，则对形成的隔壁的龟裂抑制效果明显降低。因此，数均分子量必须为500以上。另外，如果聚亚烷基二醇和/或其衍生物的数均分子量过大，则触变性增强效果减弱，因此优选数均分子量为100000以下。
作为进一步优选的实施方式，就具有2个以上羟基的聚亚烷基二醇和/或其衍生物而言，为了进一步降低水溶性、避免对血液检查值产生不良影响，更优选数均分子量为3000以上。
就具有1个羟基的聚亚烷基二醇和/或其衍生物而言，基于同样的理由，更优选数均分子量为1500以上。
聚亚烷基二醇和/或其衍生物的使用浓度必须为血清或血浆分离用组合物总量的5重量%以下的浓度。如果超过5重量%，则大幅损害触变性增强力，很难将无机粉末的浓度控制在3重量%以下。优选3重量%以下、更优选为2重量%以下。
另一方面，关于聚亚烷基二醇和/或其衍生物的使用浓度的下限，为了进一步切实地抑制隔壁中的龟裂，优选在0.2重量%以上、更优选在0.4重量%以上、进一步优选在0.6重量%以上的范围内使用。
关于本发明中使用的数均分子量为500以上且100000以下、且不包含乙二醇嵌段的聚亚烷基二醇的具体例，作为具有数量大于1的末端羟基的例子，可以列举，UNIOL(注册商标)PB-700、PB-1000、PB-2000、D-700、D-1200、D-4000、TG-1000、TG-3000，TG-4000、HS-1600D等UNIOL系列(日油公司制)、Polyserine(注册商标)DCB-1000、DCB-2000、DCB-4000、DC-1100、DC-1800E、DC-3000E等Polyserine系列(日油公司制)、UNILUBE(注册商标)DGP-700等UNILUBE系列(日油公司制)、PREMINOL S3003、S3006、S3011、S4001、S4006、S4011、S4015等PREMINOL系列(旭硝子公司制)。
另一方面，作为聚亚烷基二醇的衍生物的具体例，具有1个末端羟基的例子，可以列举，UNILUBE MB-7、MB-14、MB-38、MB-700等UNILUBE系列(日油公司制)、NEWPOL LB-285、LB-625、LB-3000、LB-1800X等NEWPOL系列(三洋化成公司制)、PREMINOL S1004F、S1005等PREMINOL系列(旭硝子公司制)。
另外，作为分子内具有芳香环的化合物，可以列举UNIOL DB-530、UNILUBE 50DB-22等(日油公司制)，作为分子内具有烯丙基的化合物，可以列举，UNISAFETMPKA-5014(日油公司制)。
(水)
在本发明的第2实施方式提供的血清或血浆分离用组合物中，在所述具有隔壁形成性的液态树脂成分、亲水性无机粉末、疏水性无机粉末及聚亚烷基二醇和/或其衍生物中，还可混合水。
水与无机粉末表面的羟基配位，作为促进与相邻无机粉末间的羟基形成氢键网络的触变性增强剂发挥作用。因此，能够进一步降低无机粉末的总浓度。
作为水，可适当使用蒸馏水、离子交换水等去离子水，优选使用使无机粉末表面的1个羟基与1个水分子配位所必要浓度以上的水。
以优选作为无机粉末的二氧化硅类微粉为例，所述浓度的估算例如下所示。
关于亲水性二氧化硅微粉表面的羟基浓度，根据“藤正督、《粒子表面的功能化》、表面科学，Vol.24，No.10，p.625-634，2003的表2”，为约3个/nm2，根据“旭硝子(株)Kyon Hun Min等、《多孔质二氧化硅凝胶的表面及内部羟基密度》、日本核磁共振学会(2008)、第47次NMR研讨会”，为约6μmol/m2。
如今，比表面积为200m2/g的亲水性二氧化硅微粉在分离用组合物中以1重量%的浓度混合时，对羟基配位所必需的水的浓度进行估算，资料中记载均为约0.02重量%。
因此，在每1重量%的具有所述比表面积的亲水性二氧化硅微粉中，优选混合0.02重量%以上浓度的水。
为0.02重量%以下时，作为促进所述氢键的网络形成的触变性增强剂作用弱。因此，难以进一步降低二氧化硅微粉的混合浓度。
另一方面，优选水的上限浓度为所述液态树脂成分在25℃时水的饱和浓度以下。在这样的情况下，即使将分离用组合物放置在0℃以下的低温下，也很少担心混合的水会析出、产生白色浑浊。
(制造方法)
对本申请第1实施方式提供的血清或血浆分离用组合物的制造方法没有特别限制。将所述液态树脂成分、亲水性无机粉末、疏水性无机粉末、聚亚烷基二醇和/或其衍生物配合并进行混合即可。混合方法没有特别限制，可使用行星式混合机、辊磨、匀化器等公知的混炼方法。
需要说明的是，在第2实施方式中，在第1实施方式的基础上进一步配合了水，优选至少在与水配合时水于30℃以上的温度下与液态树脂成分配合，并使之混合溶解。另外，优选至少避免将亲水性无机粉末和水同时进行配合。也就是说，如果将水和亲水性无机粉末同时与液态树脂成分进行配合，担心由于通过水、亲水性无机粉末间发生强烈的聚集，很难分散到液态树脂成分中。
因此，优选至少在液态成分中分散了亲水性无机粉末后，再与水配合；或者将液态成分与水配合、并混合溶解后，再与剩余的成分配合。
(血液检查用容器)
对收纳本发明的血清或血浆分离用组合物的检查用容器的形状没有特别限制，可使用公知的、一端具有开口部的有底管状容器(有低管状容器)。
关于容器的材质，没有特别限制，可使用公知的玻璃、或聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚对苯二甲酸乙二醇酯等热塑性树脂等。
使用本发明的血清或血浆分离用组合物将血清或血浆从血液分离时，例如将血清或血浆分离用组合物收纳在所述血液检查用容器的底部或侧壁，然后将作为检测体的血液采集到容器内。
接着，通过离心分离装置进行离心分离时，血液中的细胞成分沉降至下方，作为上清得到血清或血浆。血清或血浆分离用组合物位于它们的中间层，形成将两者隔离的隔壁。
需要说明的是，分离血浆时，可预先在血液和/或血液检查用容器内添加、或在容器内壁面涂布肝素、乙二胺四乙酸等的碱金属盐类的抗凝剂。
另外，分离血清时，也可不使用抗凝剂，将血液采集至血液检查用容器中，进行所述凝固后，进行离心分离。需要说明的是，在需要促进血液凝固时，可预先在血液和/或血液检查用容器内添加、或在容器内壁面涂布二氧化硅、或包括膨润土、蒙脱石等的粘土矿物等的微粉、或凝血酶等促进血液凝固的物质。
发明的效果
在本发明第1实施方式提供的血清或血浆分离用组合物中，除了所述液态树脂成分、亲水性无机粉末及疏水性无机粉末外，配合了浓度为总量的0.2重量%以上且5重量%以下的所述特定的聚亚烷基二醇和/或其衍生物，因此即使将无机粉末的总浓度降至例如3重量%以下的程度，也能够使初期触变性足够大，达到即使收纳有所述组合物的检查用容器长时间横倒也不流动的程度。
因此，不易引起因无机粉末间的氢键网络密度增大而导致的屈服值经时增大。因此，能够提高初期触变性的经时稳定性，通过普通的离心分离即可切实地显示出流动性。
另外，即使在进行血浆分离时使用抗凝剂的情况下，在血浆层和血细胞层之间形成的由分离剂构成的隔壁也不易产生龟裂。因此，从血细胞泄露的成分不易混入血浆中。而且，血液中不会漂浮油滴、血液面上不会漂浮油膜。因此，不易导致分析装置的污染，不易给出错误的测定值。
在本发明第2实施方式提供的血清或血浆分离用组合物中，除了液态树脂成分和亲水性无机粉末、疏水性无机粉末和水以外，配合有浓度为总量的0.2重量%以上且5重量%以下的所述特定的聚亚烷基二醇和/或其衍生物，因此与第1实施方式提供的血清或血浆分离用组合物相同，即使无机粉末的浓度降低为例如3重量%以下的程度，也能够得到与第1实施方式相同的充分的初期触变性。另外，能够长时间稳定地保持初期触变性，由分离剂构成的隔壁上不易产生龟裂，血液中不易漂浮油滴、血液面上不易漂浮油膜。
需要说明的是，在本说明书中，“充分的初期触变性”是指用所述旋转粘度计测定的在25℃时的屈服值(剪切速度=1sec-1及2sec-1)的下限为18Pa以上、优选20Pa以上，上限为50Pa以下、优选40Pa以下。
另外，由于本发明的检查用容器收纳有所述第1、第2实施方式提供的血清或血浆分离用组合物，在血液检查用容器的保管、输送过程中，血清或血浆分离用组合物不易流动。
因此，能防止收纳在血液检查用容器内的血液抗凝剂、血液凝固促进剂或糖分解抑制剂等其它试剂的污染。另外，离心分离后，由分离用组合物构成的隔壁不易损坏，因此一旦分离的血清、血浆不会再次与血细胞成分混合。因此，能够高精度地测定血清、血浆中的各成分。
具体实施方式
以下，通过列举本发明的具体实施例及比较例来对本发明进行说明。需要说明的是，本发明并不受以下实施例的限定。
实施例及比较例中使用的物质如下。
(作为液态树脂成分使用的物质)
[表1]
<作为液态成分使用的物质>
(作为无机粉末使用的物质)
[表2]
<作为无机粉末使用的物质>
Figure BDA00001946952100112
(作为聚亚烷基二醇和/或其衍生物使用的物质)
[表3]
<作为聚亚烷基二醇使用的物质>
Figure BDA00001946952100113
(作为涂布在检查容器内壁面的血液抗凝剂使用的物质)
[表4]
<作为涂布在检查容器内壁面的血液抗凝剂使用的物质>
  物质名称   制造商   商品名
  肝素锂   和光纯药工业   肝素锂
(实施例1)
作为液态树脂成分，使环戊二烯类低聚物(Exxon Mobil公司制、商品名：ESCOREZ5690)、偏苯三酸酯(大日本油墨化学工业公司制、商品名：MONOCIZER-W700)在130℃溶解，制备液态树脂成分。在该液态树脂成分中溶解作为聚亚烷基二醇的聚丙二醇(日油公司制、商品名：UNIOL D700)，冷却至约30℃。接着，边用行星式混合机对所述液态树脂成分进行搅拌，边使作为无机粉末的亲水性微粉二氧化硅(日本AEROZIL公司制、商品名：AEROZIL 200CF)及疏水性微粉二氧化硅(日本AEROZIL公司制、商品名：AEROZIL R974)分散。由此，得到实施例1的血清或血浆分离用组合物。需要说明的是，各成分的混合比例如下表5所示。
(实施例2~4及比较例1~4)
按照表5所示变更各成分的混合比例，除此之外，按照与实施例1同样的方式得到血清或血浆分离用组合物。
Figure BDA00001946952100131
(收纳有分离用组合物的血液检查用容器的制作)
将所述分离用组合物收纳在10根10mL容量的聚对苯二甲酸乙二醇酯制试验管(直径16mm×长度100mm)中，每根收纳约1.2g，制作了10根血液检查用容器。
另外，将所述分离用组合物收纳在10根7mL容量的聚对苯二甲酸乙二醇酯制试验管(直径13mm×长度100mm)中，每根收纳约0.9g，然后以约18mg/根的比例对试验管内壁面喷雾3000IU/mL的肝素锂水溶液，进行干燥，制作了10根血液检查用容器。
(评价方法)
1)利用浮沉法测定各分离用组合物在25℃的比重。
2)将每个分离用组合物制作的10根10mL容量的血液检查用容器及10根7mL容量的血液检查用容器分别分成2组，一组在约25℃室温下以横倒的状态保存1周，另一组在约25℃室温下以横倒的状态保存6个月。对于这些保存品，如下地评价粘物性、耐流动性及血液分离性。
2-1)粘物性
从1根7mL容量的血液检查用容器中回收约0.5g的分离用组合物，并尽量避免反复揉搓，用装有Cone-plate型转子的BROOKFIELD旋转粘度计测定在25℃时的粘度(剪切速度=1sec-1)及屈服值(剪切速度=1sec-1及2sec-1)。
2-2)耐流动性
使5根10mL容量的血液检查用容器的上端向下倾斜45度，并在60℃保持24小时，测定分离用组合物的最初液面位置至流动前端的距离，求出平均值。另外，根据是否有液态成分渗出来评价是否发生相分离。
2-3)血液分离性
在4根7mL容量的血液检查用容器中以3mL/根的比例采集志愿者的人新鲜血，翻转混合后，于20℃在1700G×5分钟的条件下进行了离心分离。
然后，肉眼观察被由分离剂构成的隔壁(通过离心分离形成)分离的血浆和血细胞成分的分离状态、有无溶血、有无油状浮游物及油膜。
需要说明的是，关于分离状态，移动至隔壁形成位置的分离用组合物的移动程度按照下表6所示三段得分进行评价，另外，隔壁产生的龟裂样外观的程度按照下表7所示三段得分进行评价。
[表6]
<分离用组合物的移动程度的得分对照表>
  隔壁形成部位的移动程度   得分
  基本上所有的分离用组合物都移动至隔壁位置   3
  部分分离用组合物残留在隔壁下的容器底部以及内壁面上   2
  基本上所有的分离用组合物都残留在隔壁下的容器底部以及内壁面上   1
[表7]
<隔壁的龟裂样外观的得分对照表>
  龟裂样外观的程度   得分
  呈现出清楚的龟裂样外观   3
  略呈现出龟裂样外观   2
  基本上不呈现出龟裂样外观   1
(评价结果)
实施例1~4及比较例1~4的评价结果总结于表8~10。
Figure BDA00001946952100161
Figure BDA00001946952100181
为了抑制因二氧化硅的经时聚集而导致的屈服值增大，在实施例1~4及比较例2~4中，将亲水性及疏水性二氧化硅的总混合率降低为2.7重量％，使亲水性无机粉末/疏水性无机粉末之比为0.6。另一方面，将各种数均分子量的聚亚烷基二醇以0.8重量%的比例混合。其中，仅比较例1不混合聚亚烷基二醇，为了补偿不足的触变性，将亲水性及疏水性二氧化硅的总混合率增量至3.5重量%，使亲水性无机粉末/疏水性无机粉末之比为0.6。
实施例1~4及比较例1~4均表现出充分的触变性和耐流动性。但在比较例1中，由于亲水性及疏水性二氧化硅的总混合率超过3重量％，在25℃保存过程中，粘物性增大的幅度明显高于其它。另外，在比较例2、3中，观察到相分离现象。
另一方面，关于使用人新鲜血进行的血液评价，在聚亚烷基二醇的数均分子量低于500的比较例2~4、以及未配合聚亚烷基二醇而亲水性二氧化硅及疏水性二氧化硅的总混合率高于3重量%的比较例1中，离心分离后在隔壁上形成龟裂样外观。相比之下，配合了数均分子量700以上的聚丙二醇的实施例1~4未观察到龟裂样外观。
另外，在比较例1中，分离用组合物的流动性经时地降低。
由此可知，实施例1~4的血清或血浆分离用组合物不易引起随着无机微粉间氢键的网络密度增大而产生的屈服值经时增大，能够长期稳定地保持初期触变性。另外，以通常的离心分离强度，随着时间的推移不会产生不表现出流动性的问题。
另外，发现将实施例1~4的分离用组合物作为血浆分离用组合物用于抗凝固血的分离时，在血浆层和血细胞层之间形成的分离隔壁也不会呈现出龟裂样外观，因此不用担心从血细胞漏出的成分会在隔壁中扩散转移，混入血浆中。另外，发现也不会发生因无机微粉间的再聚集导致的游离的组合物成分在离心分离过程中以油滴状漂浮在血液中、以油膜状漂浮在血液面上，因此也不会产生附着在分析装置的反应池、电解质测定用电极表面，使其污损，给出错误的测定值等麻烦的问题。
接着，针对实施例5~8及比较例5~7进行叙述。
(实施例5)
作为液态树脂成分，使环戊二烯类低聚物(Exxon Mobil公司制、商品名：ESCOREZ5690)、偏苯三酸酯(大日本油墨化学工业公司制、商品名：MONOCIZER-W700)在130℃溶解，制备液态树脂成分。在该液态树脂成分中溶解作为聚亚烷基二醇的聚丙二醇(日油公司制、商品名：UNIOL D4000)，冷却至约30℃。接着，边用行星式混合机对所述液态树脂成分进行搅拌，边使作为无机粉末的亲水性微粉二氧化硅(日本AEROZIL公司制、商品名：AEROZIL 200CF)及疏水性微粉二氧化硅(日本AEROZIL公司制、商品名：AEROZIL R974)分散。由此，得到实施例5的血清或血浆分离用组合物。需要说明的是，各成分的混合比例如下表11所示。
(实施例6~8及比较例5~7)
按照表11所示变更各成分的混合比例，除此之外，按照与实施例5同样的方式得到血清或血浆分离用组合物。
Figure BDA00001946952100211
收纳有分离用组合物的血液检查用容器的制作、评价方法参照实施例1。
血液检查用容器制成后，将其在约25℃的室温下以横倒状态保存1周，进行评价。
(评价结果)
实施例5~8及比较例5~7的评价结果总结于表12。
为了抑制因二氧化硅的经时聚集而导致的屈服值增大，在实施例5~8及比较例5~7中，将亲水性及疏水性二氧化硅的总混合率降低为2.7重量％，使亲水性无机粉末/疏水性无机粉末之比为0.6。另一方面，以各种重量%比例混合数均分子量4000的聚亚烷基二醇。
实施例5~8均显示出充分的触变性和耐流动性，在比较例5~7中，比较例6、7的触变性和耐流动性不足。另外，在比较例6~7中，观察到相分离现象。
另一方面，使用人新鲜血进行血液评价时，在聚亚烷基二醇的重量%为0.3%以上的实施例5~8和比较例6~7中，离心分离后的隔壁虽然未呈现出龟裂样外观，但在比较例5中，观察到龟裂样外观。
另一方面，在向隔壁形成部位的移动程度、有无溶血、油状浮游物、油膜方面，实施例5~8和比较例5~7均没有问题。
由此可知，实施例5~8的血清或血浆分离用组合物保持了充分的触变性和耐流动性，并且离心分离后的隔壁未呈现出龟裂样外观。
接着，对实施例9~12及比较例8~10进行叙述。
(实施例9)
使作为液态树脂成分的环戊二烯类低聚物(Exxon Mobil公司制、商品名：ESCOREZ5690)、偏苯三酸酯(大日本油墨化学工业公司制、商品名：MONOCIZER-W700)在130℃溶解，制备液态树脂成分。在该液态树脂成分中溶解作为聚亚烷基二醇的聚丙二醇(日油公司制、商品名：UNIOL D4000)，冷却至约30℃。接着，边用行星式混合机对所述液态树脂成分进行搅拌，边使作为无机粉末的亲水性微粉二氧化硅(日本AEROZIL公司制、商品名：AEROZIL 200CF)及疏水性微粉二氧化硅(日本AEROZIL公司制、商品名：AEROZIL R974)分散。由此，得到实施例9的血清或血浆分离用组合物。需要说明的是，各成分的混合比例如下表13所示。
(实施例10~12及比较例8~10)
按照表13所示改变各成分的混合比例，除此之外，按照与实施例9同样的方式得到血清或血浆分离用组合物。
收纳有分离用组合物的血液检查用容器的制作、评价方法参照实施例1。
血液检查用容器制成后，将其在约25℃的室温下以横倒状态保存1周，进行评价。
需要说明的是，关于隔壁的白色浑浊，将采血后的采血管在4℃冷藏1个月后肉眼观察有无白色浑浊。
(评价结果)
实施例9~12及比较例8~10的评价结果总结于表14。
Figure BDA00001946952100271
为了抑制因二氧化硅的经时聚集而导致的屈服值增大，在实施例9~12及比较例8~10中，将亲水性及疏水性二氧化硅的总混合率降低为2.7重量%，将亲水性无机粉末/疏水性无机粉末之比设定为各种值。另外，以0.8重量%的比例混合数均分子量4000的聚亚烷基二醇。
实施例9~12、比较例9~10均显示出充分的触变性和耐流动性，在比较例8中，不仅触变性和耐流动性不足，还观察到相分离现象。
另一方面，使用人新鲜血进行血液评价时，实施例9~12、比较例8~10在离心分离后的隔壁上均未呈现出龟裂样外观，在向隔壁形成部位的移动程度、有无溶血、油状浮游物、油膜方面均无问题。
但在比较例9~10中，在4℃冷藏1个月后，隔壁上产生白色浑浊。
由此可知，实施例9~12的血清或血浆分离用组合物均保持了充分的触变性和耐流动性，并且即使将采血后的采血管在4℃保存1个月，隔壁上也不会呈现出白色浑浊。
接着，针对实施例13~19进行叙述。
实施例中使用的物质如下。
(作为液态树脂成分使用的物质)
Figure BDA00001946952100291
(作为聚亚烷基二醇和/或其衍生物使用的物质)
[表16]
Figure BDA00001946952100301
(实施例13)
使作为液态树脂成分的环戊二烯类低聚物(Exxon Mobil公司制、商品名：ESCOREZ5690、ESCOREZ5380)、偏苯三酸酯(J-PLUS公司制、商品名：TOTMNB)在130℃溶解，制备液态树脂成分。在该液态树脂成分中溶解作为聚亚烷基二醇的聚丙二醇(旭硝子公司制、商品名：PREMINOL S3011)，冷却至约30℃。接着，边用行星式混合机搅拌所述液态树脂成分，边使作为无机粉末的亲水性微粉二氧化硅(日本AEROZIL公司制、商品名：AEROZIL 200CF)及疏水性微粉二氧化硅(日本AEROZIL公司制、商品名：AEROZIL R974)分散。由此，得到实施例13的血清或血浆分离用组合物。需要说明的是，各成分的混合比例如下表17所示。
(实施例14~19)
按照表17所示变更各成分的混合比例，除此之外，按照与实施例13同样的方式得到血清或血浆分离用组合物。
Figure BDA00001946952100311
收纳有分离用组合物的血液检查用容器的制作、评价方法参照实施例1。
需要说明的是，关于隔壁的白色浑浊，将采血后的采血管于4℃冷藏1个月后，肉眼观察有无白色浑浊。
(评价结果)
实施例13~19的评价结果总结于表18~20。
[表18]
实施例的血清或血浆分离用组合物的比重的评价结果
Figure BDA00001946952100321
Figure BDA00001946952100341
为了抑制因二氧化硅的经时聚集而导致的屈服值增大，在实施例13~19中，将亲水性及疏水性二氧化硅的总混合率降低为2.7重量%，将亲水性无机粉末/疏水性无机粉末之比设定为0.4~0.7。另外，以0.8重量%的比例混合数均分子量10500的聚亚烷基二醇。
另外，在实施例14~19中，以0.1重量%的比例混合纯化水。
实施例13~19均显示出充分的触变性和耐流动性。
另外，使用人新鲜血进行血液评价时，实施例13~19在离心分离后得到隔壁均未呈现出龟裂样外观，在向隔壁形成部位的移动程度、有无溶血、油状浮游物、油膜方面、以及血液检测体在冷藏保存过程中是否产生白色浑浊方面均无问题。
由此可知，实施例13~19的血清或血浆分离用组合物无论液态树脂成分如何，均保持充分的触变性和耐流动性，并且，离心分离后的隔壁上未呈现出龟裂样外观，在向隔壁形成部位的移动程度、有无溶血、油状浮游物、油膜方面均没有问题，即使将采血后的采血管在4℃保存1个月，隔壁也未呈现出白色浑浊。

Claims (5)

1.一种血清或血浆分离用组合物，其包含：
具有隔壁形成性的液态树脂成分，
亲水性无机粉末，
疏水性无机粉末，以及
作为触变性增强剂的有机化合物，
在血清或血浆分离用组合物中，所述有机化合物包含选自下述聚合物中的至少一种：
1)选自碳原子数为3~5的氧化烯单体中的1种单体的均聚物，
2)选自碳原子数为2~5的氧化烯单体中的2种以上单体的无规共聚物、交替共聚物、或周期共聚物，
3)选自碳原子数为3~5的氧化烯单体中的2种以上单体的嵌段共聚物,
4)由选自上述1)~3)中的至少1种聚合物形成的接枝共聚物，
并且，所述有机化合物是数均分子量为500以上且100000以下的聚亚烷基二醇和/或其衍生物，该聚亚烷基二醇和/或其衍生物的含有比例占所述血清或血浆分离用组合物总量的0.2重量%以上且5重量%以下。
2.根据权利要求1所述的血清或血浆分离用组合物，其还含有水。
3.根据权利要求1或2所述的血清或血浆分离用组合物，其中，亲水性无机粉末的重量%相对于疏水性无机粉末的重量%之比为0.2以上且1.0以下。
4.根据权利要求1~3中任一项所述的血清或血浆分离用组合物，其中，所述亲水性无机粉末为亲水性二氧化硅，所述疏水性无机粉末为疏水性二氧化硅。
5.一种血液检查用容器，其具有：
容器本体，以及
收纳在容器本体内的权利要求1~4中任一项所述的血清或血浆分离用组合物。
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