CN102731469A - 一种高纯度1,4-二氧六环-2-酮的制备方法 - Google Patents

一种高纯度1,4-二氧六环-2-酮的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种高纯度1,4-二氧六环-2-酮的制备方法，包括：1），将乙二醇、氢氧化钠在脱水溶剂中，加热使进行分水反应，完毕后蒸馏出脱水溶剂，降温至70-80℃，加入氯乙酸钠，完毕后升温反应，反应完毕后减压蒸馏乙二醇，冷却至40-50℃，加水、加甲醇，加热回流0.5-1h，冷却、过滤，用甲醇洗涤滤饼，烘干，得到β-羟基乙氧基乙酸钠。2），在有机溶剂中，加入相转移催化剂、β-羟基乙氧基乙酸钠和氯甲酸酯，反应8-12h，反应完毕后，用碳酸氢钠水溶液、水洗涤，蒸馏回收溶剂，得到油状物，所得的油状物用酯类溶剂重结晶，即得到所述的高纯度1,4-二氧六环-2-酮。本发明制备的1,4-二氧六环-2-酮纯度高，可达99.9%以上，长期低温保持质量稳定，制备方法简单，易于工业化。

Description

一种高纯度1,4-二氧六环-2-酮的制备方法
技术领域
本发明属1,4-二氧六环-2-酮制备技术领域，特别是涉及一种高纯度1,4-二氧六环-2-酮制备方法。
背景技术
1,4-二氧六环-2-酮是一种重要的有机化学产品，用途广泛。除了自身可作为防霉剂香料添加剂等应用外，更重要是它作用合成一类生物可吸收降解材料聚1,4-二氧六环-2-酮及其衍生物的单体，在医药材料中有着重要作用。聚1,4-二氧六环-2-酮，是理想的手术缝合材料，骨组织修复材料，药物缓释材料，绿色可生物降解塑料等。而要制备性能优良的聚1,4-二氧六环-2-酮，首先必须合成高纯度的1,4-二氧六环-2-酮单体。
目前对于1,4-二氧六环-2-酮合成方法主要大体有两种：一种是以一缩二乙二醇为原料，在催化剂作用下，经催化氧化脱氢环化反应制备。另一种是以乙二醇为原料，采用乙二醇、氯乙酸或氯乙酸盐得到羟基酸盐，通过酸化成环得到；对于上述方法，都各自有优缺点。以一缩二乙二醇为原料，专利报道如美国专利US2142033,US2807629,US2900395,US3119840，US5310945，US5391707等，主要催化剂采用负载与氧化铝，活性炭，硅藻土等惰性载体上的铜、银、锌、铬、铂等过渡金属及其氧化物体系。该工艺主要缺点：催化剂使用寿命不高，产品难于分离提纯，反应需要特殊设备，工业生产投入大、可行性低。以乙二醇为原料的另一种经典合成方法，早期专利US4502988报道，用乙二醇，氯乙酸，金属钠为原料制备，近期专利如EP1138664，CN101628909报道，用乙二醇，氢氧化钠，氯乙酸钠为原料制备得到β-羟乙氧基乙酸钠盐，后经无机酸酸化环合得到。该工艺主要缺点采用酸性条件下内酯化成环，反应出的产品纯度不高，需要繁琐精制，而且酸残留对产品后期保存纯度有很大影响。
1,4-二氧六环-2-酮单体纯度不高，将影响聚二氧环己酮分子量过低，达不到医用材料等性能要求。而1,4-二氧六环-2-酮单体中存在活泼氢杂质，会使聚合物链断而终止。所以提高1,4-二氧六环-2-酮单体纯度，关键去除其中的活泼氢杂质。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服上述以乙二醇为原料的合成工艺中的缺陷，提供一种高纯度1,4-二氧六环-2-酮的制备方法，该制备方法是可以在中性条件下进行环合反应的工艺，从根本上避免了酸残留对产品纯度的影响，得到产品纯度几乎100%，并且低温下保持长期稳定。该制备方法步骤短，操作简单，易于工业化。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是：一种高纯度1,4-二氧六环-2-酮的制备方法，包括以下步骤：
步骤（1），一锅法制备中间体β-羟基乙氧基乙酸钠：将乙二醇、氢氧化钠在脱水溶剂中，加热使进行分水反应，反应完毕后蒸馏出脱水溶剂，降温至70-80℃，加入氯乙酸钠，完毕后升温至110-120℃反应，反应完毕后减压蒸馏乙二醇，冷却至40-50℃，加水、加甲醇，加热回流0.5-1h，冷却、过滤，用甲醇洗涤滤饼，烘干，得到β-羟基乙氧基乙酸钠。
步骤（2），合成1,4-二氧六环-2-酮：在有机溶剂中，加入相转移催化剂、β-羟基乙氧基乙酸钠和氯甲酸酯，0-150℃温度下反应8-12h，反应完毕后，用碳酸氢钠水溶液、水洗涤，蒸馏回收溶剂，得到油状物，所得的油状物用酯类溶剂重结晶，即得到所述的高纯度1,4-二氧六环-2-酮。
所述步骤（1）中，所加入的乙二醇、氢氧化钠、氯乙酸钠的摩尔比为4~6:1:0.95~1。
所述步骤（1）中，所述脱水溶剂为甲苯或者二甲苯。
所述步骤（1）中，所述分水反应温度为120-140℃，共沸4~6h。
所述步骤（1）中，所述蒸馏出的脱水溶剂的质量为原脱水溶剂质量的0.85~0.
所述步骤（1）中，所加入的水和甲醇的体积比为1:5。
所述步骤（2）中，所述有机溶剂选自甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙腈、丙酮、丁酮和甲基异丁酮中的任意一种；优选的，所述有机溶剂为甲苯或者二氯甲烷。
所述步骤（2）中，所述反应的温度为50-110℃，优选40-60℃。
所述步骤（2）中，所述相转移催化剂选自季铵盐、多聚乙二醇和冠醚中的任意一种。优选的，所述相转移催化剂为季铵盐。更优选的，所述季铵盐为苄基三乙基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵中的任意一种。所述步骤（2）中，所述加入的相转移催化剂与β-羟基乙氧基乙酸钠的摩尔比为1%-5%：1。
所述步骤（2）中，所述氯甲酸酯选自氯甲酸甲酯，氯甲酸乙酯，氯甲酸丙酯，氯甲酸丁酯中的任意一种；其中，所加入的氯甲酸酯与β-羟基乙氧基乙酸钠的摩尔比为1-2:1，优选1-1.2:1。
所述步骤（2）中，所述酯类溶剂为甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、丁酮和甲基异丁酮中的任意一种。
所述制备得到的高纯度的1,4-二氧六环-2-酮，其气相色谱分析纯度大于99.9%。
本发明与现有工艺技术相比，具有如下优点：
（1）产品纯度高，质量稳定。采用中性条件下环合，避免采用酸，从根本上避免酸残留，解决长期保存中质量变化问题。
（2）1,4-二氧六环-2-酮制备方法简单化，易于操作，耗时短。
附图说明
附图1为本发明的反应流程示意图。
具体实施方式
为了更好地理解本发明的内容，下面结合具体实施例作进一步说明。应理解，这些实施例仅用于对本发明进一步说明，而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明所述的内容后，该领域的技术人员对本发明作出一些非本质的改动或调整，仍属于本发明的保护范围。
实施例1
（1）一锅法制备中间体β-羟基乙氧基乙酸钠
在反应瓶中投入二甲苯400.0g、乙二醇930.0g、氢氧化钠100.0g，加热至140℃左右分水约5小时，完毕后，蒸出二甲苯约380克，停止加热冷却当温度降低至70-80℃时，在此温度下分批加入氯乙酸钠285.4g，完毕后加热至110-120℃反应6小时，150℃下减压蒸馏乙二醇约580.0g。完毕后冷却至50℃加水150ml,加甲醇750ml，搅拌加热回流搅拌1小时，搅拌冷却至20℃过滤，用甲醇500ml分两次洗涤滤饼，70℃烘干6小时得290.6gβ-羟基乙氧基乙酸钠。熔点：205-207℃
（2）合成1,4-二氧六环-2-酮
在反应瓶中投入400.0gβ-羟基乙氧基乙酸钠盐，加1000ml甲苯，20.0g四丁基溴化铵，搅拌，室温下滴加306g氯甲酸乙酯。完毕后110℃回流反应8小时左右，反应完毕，先用2%碳酸氢钠200ml洗，然后100ml水洗三次，减压蒸馏回收甲苯，得到得油状物130g，加入78g乙酸乙酯溶解后0-5℃结晶，过滤得到白色针状结晶产品121.8g，收率42.4%，GC纯度99.9%。产品熔点：26.5-27.0℃。经鉴定为1,4-二氧六环-2-酮。
H1 NMR(DMSO):δ:4.40ppm(2H,t,CH2-),4.22ppm(2H,s,CH2-),3.82ppm(2H,t,CH2-)
C13 NMR(DMSO):δ:61.82ppm(CH2-),65.52ppm(CH2-),68.44ppm(CH2-),166.88ppm(-CO-)。
实施例2
（1）一锅法制备中间体β-羟基乙氧基乙酸钠
在反应瓶中投入甲苯400.0g、乙二醇750.0g、氢氧化钠100.0g，加热至120℃左右分水约6小时，完毕后，蒸出甲苯约370克，停止加热冷却当温度降低至70-80℃时，在此温度下分批加入氯乙酸钠286.0g，完毕后加热至110-120℃反应6小时，145℃下减压蒸馏乙二醇约450克。完毕后冷却至40℃加水150ml,加750ml甲醇搅拌加热回流搅拌0.5小时，搅拌冷却至15℃过滤，甲醇500ml分两次洗涤，70℃烘干6小时得285.0g产品。熔点：205-206℃。
（2）合成1,4-二氧六环-2-酮
在反应瓶中投入400.0g β-羟基乙氧基乙酸钠盐，加1000ml二氯甲烷，20.0g四丁基溴化铵，搅拌，室温滴加337g氯甲酸乙酯。完毕后40℃回流反应12小时左右，反应完毕，先用3%碳酸氢钠200ml洗，然后100ml水洗三次，蒸馏回收二氯甲烷，得油状物130.2g，加入80g乙酸乙酯溶解后冰箱冷冻结晶，过滤得到白色针状结晶产品105.0g，收率36.5%，GC纯度99.9%。产品熔点：26-27℃。
实施例3
（1）一锅法制备中间体β-羟基乙氧基乙酸钠
在反应瓶中投入二甲苯400.0g、乙二醇850.0g、氢氧化钠100.0g，加热至140℃左右分水约6小时，完毕后，蒸出二甲苯约350克，停止加热冷却当温度降低至70-80℃时，在此温度下分批加入氯乙酸钠284.0g，完毕后加热至110-120℃反应6小时，150℃下减压蒸馏乙二醇约520克。完毕后冷却至45℃加水150ml,加750ml甲醇搅拌加热回流搅拌0.5小时，搅拌冷却至15℃过滤，甲醇500ml分两次洗涤，70℃烘干6小时得300.0g产品。熔点：205-207℃。
（2）合成1,4-二氧六环-2-酮
在反应瓶中投入400.0g β-羟基乙氧基乙酸钠盐，加1000ml丙酮，10.0g四丁基硫酸氢铵，搅拌，5℃滴加435g氯甲酸甲酯。完毕后58℃回流反应10小时左右，过滤，减压蒸馏丙酮，得到油状物150克。用400ml二氯甲烷溶解，先用1%碳酸氢钠200ml洗，然后100ml水洗三次，蒸馏回收二氯甲烷，得油状物110g，加入85g乙酸异丙酯溶解后冰箱冷冻结晶，过滤得到白色针状结晶产品100.2g，收率34.8%，GC纯度大于99.9%。产品熔点：27-28℃。
实施例4
（1）一锅法制备中间体β-羟基乙氧基乙酸钠
在反应瓶中投入甲苯400.0g、乙二醇900.0g、氢氧化钠100.0g，加热至120℃左右分水约5小时，完毕后，蒸出甲苯约385克，停止加热冷却当温度降低至70-80℃时，在此温度下分批加入氯乙酸钠285.0g，完毕后加热至110-120℃反应6小时，150℃下减压蒸馏乙二醇约500克。完毕后冷却至50℃加水150ml,加750ml甲醇搅拌加热回流搅拌1小时，搅拌冷却至20℃过滤，甲醇500ml分两次洗涤，70℃烘干6小时得288.0g产品。熔点：206-207℃。
（2）合成1,4-二氧六环-2-酮
在反应瓶中投入400.0gβ-羟基乙氧基乙酸钠盐，加1000ml乙腈，5.0g苄基三乙基氯化铵，搅拌，10℃滴加306g氯甲酸丙酯。完毕后80℃回流反应12小时左右，过滤，减压蒸馏乙腈，得到油状物170克。用400ml二氯甲烷溶解，先用3%碳酸氢钠200ml洗，然后100ml水洗三次，蒸馏回收二氯甲烷，得油状物130g，加入90g乙酸异丙酯溶解后冰箱冷冻结晶，过滤得到白色针状结晶产品112.5g，收率39.1%，GC纯度99.9%。产品熔点：25.5-26.5℃。
如上所述，便可较好地实现本发明。

Claims (10)

1.一种高纯度1,4-二氧六环-2-酮的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤（1），一锅法制备中间体β-羟基乙氧基乙酸钠：将乙二醇、氢氧化钠在脱水溶剂中，加热使进行分水反应，反应完毕后蒸馏出脱水溶剂，降温至70-80℃，加入氯乙酸钠，完毕后升温至110-120℃反应，反应完毕后减压蒸馏乙二醇，冷却至40-50℃，加水、加甲醇，加热回流0.5-1h，冷却、过滤，用甲醇洗涤滤饼，烘干，得到β-羟基乙氧基乙酸钠；
步骤（2），合成1,4-二氧六环-2-酮：在有机溶剂中，加入相转移催化剂、β-羟基乙氧基乙酸钠和氯甲酸酯，0-150℃温度下反应8-12h，反应完毕后，用碳酸氢钠水溶液、水洗涤，蒸馏回收溶剂，得到油状物，所得的油状物用酯类溶剂重结晶，即得到所述的高纯度1,4-二氧六环-2-酮。
2.根据权利要求1所述的高纯度1,4-二氧六环-2-酮的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中，所加入的乙二醇、氢氧化钠、氯乙酸钠的摩尔比为4~6:1:0.95~1。
3.根据权利要求1所述的高纯度1,4-二氧六环-2-酮的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中，所述脱水溶剂为甲苯或者二甲苯。
4.根据权利要求1所述的高纯度1,4-二氧六环-2-酮的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中，所述分水反应温度为120-140℃，共沸4~6h。
5.根据权利要求1所述的高纯度1,4-二氧六环-2-酮的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中，所述蒸馏出的脱水溶剂的质量为原脱水溶剂质量的0.85~0.95。
6.根据权利要求1所述的高纯度1,4-二氧六环-2-酮的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中，所加入的水和甲醇的体积比为1:5。
7.根据权利要求7所述的高纯度1,4-二氧六环-2-酮的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中，所述反应的温度为50-110℃。
8.根据权利要求1至7任意一项所述的高纯度1,4-二氧六环-2-酮的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中，所加入的相转移催化剂与β-羟基乙氧基乙酸钠的摩尔比为1%-5%：1。
9.根据权利要求1至7任意一项所述的高纯度1,4-二氧六环-2-酮的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中，所加入的氯甲酸酯与β-羟基乙氧基乙酸钠的摩尔比为1-2:1。
10.根据权利要求9所述的高纯度1,4-二氧六环-2-酮的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中，所述酯类溶剂为甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、丁酮和甲基异丁酮中的任意一种。
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