CN102731292A - 一种左旋氟比洛芬的制备方法 - Google Patents

Abstract

一种左旋氟比洛芬的制备方法，属于手性药物制备技术领域，反应通式如下：

Description

一种左旋氟比洛芬的制备方法

技术领域

本发明涉及一种从氟比洛芬消旋体制备光学纯左旋氟比洛芬的方法，属于手性药物制备技术领域。

技术背景

氟比洛芬化学名为2-(2-氟-4-联苯基)丙酸，是上世纪70年代上市的一种非甾体镇痛抗炎药，目前临床应用的是其消旋体。但氟比洛芬的两种对映体具有不同的生理活性，服用外消旋体具有较大的毒副作用。研究表明，氟比洛芬的抗炎活性主要由其右旋对映体产生，而左旋体则具有很好的抗癌活性，已作为前列腺癌治疗药物进入三期临床；另外左旋氟比洛芬能够抑制Aβ42，可用于早期老年痴呆的治疗。

现有技术中，左旋氟比洛芬的制备方法可分为外消旋体拆分法和不对称合成法两大类。从理论上讲，不对称合成是最理性的制备方法，它可以有非手性分子在手性配基的影响下直接合成目标产物，如文献1（ Robert  D . L et al, JACS, α-Hydroxy Esters as Chiral Reagents: Asymmetric Synthesis of 2-Arylpropionic Acids, 1989, 111,7650）。但是，现有不对称合成技术制备左旋氟比洛芬的方法较少且均需比较昂贵的手水性助剂，产物通过分级结晶获得，产率较低，难以实现规模化生产。

现有技术中，关于外消旋体拆分法制备左旋氟比洛芬，一是使用酯酶作为拆分剂，如文献2（Morrone R., Tetrahedron:Asymmetry, Resolution of racemic flubiprofen by lipase-mediated esterification in organic solvent, 7，1773），和文献3（Jim J. L et al, JACS, Cross-linked Crystals of Candida rugosa Lipase: Highly Efficient Catalysts for the Resolution of Chiral Esrets, 1995, 117,6845），但该方法所得产品的光学纯度只能达到50%左右，无法满足规模化生产需要；二是以手性呋喃糖成酯再分级结晶、水解的方法，如文献4（Jiri,S.,et al,Collection Czechoslovak Chem.Commun.,1987,52,766），该方法需多次结晶，过程较繁琐,收率也较低，难以达到规模化生产要求；此外，文献5（CN200310122879.9）还披露了以(2R,3S)-2-氨基-3-羟基-3-对甲砜苯基丙酸酯作为手性助剂的拆分方法，该方法将手性助剂与消旋氟比洛芬成盐，利用该盐的溶解度差异，多次重结晶得到光学纯盐，再水解后得到左旋氟比洛芬，该方法理论收率不足50%，且经过多次重结晶，收率进一步降低，成本较高，也难以用于规模化生产。

综上，上述外消旋体拆分方法在制备左旋氟比洛芬方面发挥了重要作用，但普遍存在所用手性作用物价格昂贵、产品收率、纯度偏低、总体成本过高等问题，难以实现规模化生产。

发明内容

本发明要解决的技术问题是克服现有技术中对左旋氟比洛芬的制备方法收率低、纯度差、成本高的问题，提供了一种收率及纯度高、成本低的左旋氟比洛芬制备方法。

为了解决上述技术问题，本发明提供了如下的技术方案：

一种左旋氟比洛芬的制备方法。反应通式如下：

，

具体为：以消旋氟比洛芬为起始原料，先制得其酰卤2，然后与手性配基5-异山梨醇单苄醚1作用得到具有光学活性的酯3，所述酯水解后即得左旋氟比洛芬4；其中，式2中，X₁选自Cl或Br；所述消旋氟比洛芬的酰卤2与5-异山梨醇单苄醚1的反应摩尔比为1：（1～5）。 

进一步地，所述消旋氟比洛芬的酰卤2与5-异山梨醇单苄醚1的反应摩尔比为1：（1～2）。

所述消旋氟比洛芬的酰卤2与5-异山梨醇单苄醚1在非极性有机溶剂中，在有机碱作用下反应成酯；优选地，所述非极性有机溶剂为甲苯、二氯甲烷、己烷、庚烷中的一种或组合，所述有机碱为三甲胺、三乙胺、二甲基乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基四氢吡咯、吡啶中的一种或组合。

进一步地，所述消旋氟比洛芬的酰卤2与5-异山梨醇单苄醚1成酯反应的温度为-10～-20℃，时间为5～20h。

进一步地，所述酯水解反应溶剂为体积比为1:1的丙酮-水溶液，酸为盐酸、硫酸或磷酸。

综上，本发明方法以糖化学工业副产品异山梨醇为基本手性原料与卤苄缩合，得手性配基，再与从外消旋氟比洛芬的酰卤成酯，水解后得到左旋氟比洛芬，与现有技术相比，本发明具有以下优点：

1、本发明方法所用异山梨醇来源广泛，价廉易得，从而使得手性作用物成本大幅降低，以制备1kg成品左旋氟比洛芬为例，本发明方法的手性拆分剂成本约为220元，远低于现有技术中手性合成催化剂或拆分剂的价格；

2、以消旋氟比洛芬计，本发明方法所得左旋氟比洛芬收率达60%以上，最高达65%，高于现有技术不足50%的收率；而本发明方法所得产品的光学纯度均高于90%，与文献4和文献5接近，高于文献2和3的酯酶拆分剂制备方法；因此，本发明方法同时满足了规模化生产对收率和纯度的需求，产业化前景广阔。

具体实施方式

以下对本发明的优选实施例进行说明，应当理解，此处所描述的优选实施例仅用于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。

实施例1  1:4;3:6-二脱水-D-山梨醇-5-苄基醚的合成

250ml茄形瓶中加入异山梨醇18.25g（125mmol）、一水合氢氧化锂5.25g（125mmol）和60ml二甲亚砜（DMSO），升温至90^OC，搅拌30min，恒压滴液漏斗滴加苄基氯14.4ml（125mmol），90^OC反应19-20h，反应液用2M盐酸调PH到1，乙酸乙酯萃取（50ml*3），合并有机层，水洗（30ml*2），无水硫酸钠干燥过夜，过滤浓缩，残渣硅胶柱层析分离（石油醚：乙酸乙酯 = 5:1），得乳白色固体，即1:4;3:6-二脱水-D-山梨醇-5-苄基醚24.5g，熔点59～61^OC(文献61～63^OC)。

实施例2  2-(2-氟-4-联苯基)丙酰氯的合成

50ml茄形瓶中加入消旋氟比洛芬2.44g（10mmol），无水甲苯20ml，滴加新蒸二氯亚砜0.8ml（11mmol），N,N-二甲基甲酰胺（DMF）2滴，室温搅拌2h，减压蒸出溶剂，得淡黄色胶状物，即2-(2-氟-4-联苯基)丙酰氯，不分离直接用于反应。

实施例3.1  R-2-(2-氟-4-联苯基)丙酸5-异山梨醇单苄醚酯的合成

将实施例2所得酰氯溶于20ml无水甲苯，室温下滴加二甲基乙胺3.5ml，有固体析出，搅拌1h左右，加冰盐浴，浴温为零下10-15℃，此温度下搅拌10min左右，再采用恒压滴液漏斗滴加实施例1的5-异山梨醇单苄醚(2.83g,12mmol)的甲苯溶液，保持反应温度，搅拌8h。撤除冰浴，反应液减压去除溶剂，残渣用乙酸乙酯提取，提取液水洗，无水硫酸钠干燥过夜，减压除去乙酸乙酯，残渣为白色凝胶，石油醚重结晶，得白色固体，即R-2-(2-氟-4-联苯基)丙酸5-异山梨醇单苄醚酯3.65g（7.88mmol），以投入的消旋氟比洛芬计，产率78.8%。¹H-NMR (400MHz, CDCl₃)：7.09-7.53（m， 13H）,5.19 (q，1H),4.48-4.75（m，4H）,3.62-4.10(m，4H),1,52(d，3H)；M/Z： 463（M+H⁺）。

实施例4.1  左旋氟比洛芬的合成

冰浴下，将实施例3.1所得R-2-(2-氟-4-联苯基)丙酸5-异山梨醇单苄醚酯2.31g(5mmol)溶于20ml丙酮/水（1/1）溶液，加1ml盐酸调节pH值至3，搅拌3-4h, 反应液乙酸乙酯萃取（20ml*2），冰水洗涤有机层（10ml*2），无水硫酸钠干燥过夜，抽滤，滤液浓缩，残渣乙醚重结晶，得白色晶体，即左旋氟比洛芬1.02g(4.18mmol)，产率83.5%，光学纯度为93%（HPLC法）；以投入的消旋氟比洛芬计，总产率78.8%*83.5%=65.8%。Mp：113-114^oC,[α]_D ²⁰ -30.3(1,CH₃OH)；M/Z： 267（M+Na⁺）;¹H-NMR (400MHz, CDCl₃)： 7.13–7.37 (m, 8H) ,  3.78 (q, 1H), 1.56(d ,3H)。

实施例3.2  R-2-(2-氟-4-联苯基)丙酸5-异山梨醇单苄醚酯的合成

将实施例2所得酰氯溶于20ml二氯甲烷，室温下滴加三乙胺4.2ml，有固体析出，搅拌1h左右，加冰盐浴，浴温为零下10-15℃，此温度下搅拌10min左右，再采用恒压滴液漏斗滴加实施例1的5-异山梨醇单苄醚(4.72g, 20mmol)的二氯甲烷溶液，保持反应温度，搅拌10-12h。撤除冰浴，反应液减压去除溶剂，残渣用乙酸乙酯提取，提取液水洗，无水硫酸钠干燥过夜，减压除去乙酸乙酯，残渣为白色凝胶，石油醚重结晶，得白色固体，即R-2-(2-氟-4-联苯基)丙酸5-异山梨醇单苄醚酯3.58g（7.73mmol），以投入的消旋氟比洛芬计，产率77.3%。

实施例4.2  左旋氟比洛芬的合成

冰浴下，将实施例3.2所得R-2-(2-氟-4-联苯基)丙酸5-异山梨醇单苄醚酯2.31g(5mmol)溶于20ml丙酮/水（1/1）溶液，加1ml硫酸调节pH值至2，搅拌3-4h, 反应液乙酸乙酯萃取（20ml*2），冰水洗涤有机层（10ml*2），无水硫酸钠干燥过夜，抽滤，滤液浓缩，残渣乙醚重结晶，得白色晶体，即左旋氟比洛芬1.00g（4.09mmol），产率81,8%，光学纯度为98%（HPLC法）；以投入的消旋氟比洛芬计，总产率77.3%*81.8%=63.2%。Mp：113.5-114.5^oC,[α]_D ²⁰ -30.3(1,CH₃OH)。

实施例3.3  R-2-(2-氟-4-联苯基)丙酸5-异山梨醇单苄醚酯的合成

将实施例2所得酰氯溶于20ml庚烷，室温下滴加N-甲基四氢吡咯3.2ml，有固体析出，搅拌1h左右，加冰盐浴，浴温为零下10-15℃，此温度下搅拌10min左右，再采用恒压滴液漏斗滴加5-异山梨醇单苄醚(8.26g,35mmol)的庚烷溶液，保持反应温度，搅拌10-12h。撤除冰浴，反应液减压去除溶剂，残渣用乙酸乙酯提取，提取液水洗，无水硫酸钠干燥过夜，减压除去乙酸乙酯，残渣为白色凝胶，石油醚重结晶，得白色固体，即R-2-(2-氟-4-联苯基)丙酸5-异山梨醇单苄醚酯3.45g（7.45mmol），以投入的消旋氟比洛芬计，产率74.5%。

实施例4.3  左旋氟比洛芬的合成

冰浴下，将实施例3.3所得R-2-(2-氟-4-联苯基)丙酸5-异山梨醇单苄醚酯2.31g(5mmol) 溶于20ml丙酮/水（1/1）溶液，加1ml磷酸调节pH值至1，搅拌3-4h, 反应液乙酸乙酯萃取（20ml*2），冰水洗涤有机层（10ml*2），无水硫酸钠干燥过夜，抽滤，滤液浓缩，残渣乙醚重结晶，得白色晶体，即左旋氟比洛芬1.05g（4.3mmol），产率86%，光学纯度为96%（HPLC法）；以投入的消旋氟比洛芬计，总产率74.5%*86%=64.1%。Mp：112.5-114^oC,[α]_D ²⁰ -30.5(1,CH₃OH)。

综上，本发明方法以糖化学工业副产品异山梨醇为基本手性原料与卤苄缩合，得手性配基，再与从外消旋氟比洛芬的酰卤成酯，水解后得到左旋氟比洛芬，具有收率及纯度高、成本低的特点。

最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种左旋氟比洛芬的制备方法，其特征在于，反应通式如下：

                                                 

具体为：以消旋氟比洛芬为起始原料，先制得其酰卤2，然后与手性配基5-异山梨醇单苄醚1作用得到具有光学活性的酯3，所述酯水解后即得左旋氟比洛芬4；

其中，式2中，X₁选自Cl或Br；所述消旋氟比洛芬的酰卤2与5-异山梨醇单苄醚1的反应摩尔比为1：（1～5）。

2.根据权利要求1所述的左旋氟比洛芬的制备方法，其特征在于，所述消旋氟比洛芬的酰卤2与5-异山梨醇单苄醚1的反应摩尔比为1：（1～2）。

3.根据权利要求1或2所述的左旋氟比洛芬的制备方法，其特征在于，所述消旋氟比洛芬的酰卤2与5-异山梨醇单苄醚1在非极性有机溶剂中，在有机碱作用下反应成酯。

4.根据权利要求3所述的左旋氟比洛芬的制备方法，其特征在于，所述非极性有机溶剂为甲苯、二氯甲烷、己烷、庚烷中的一种或组合。

5.根据权利要求3所述的左旋氟比洛芬的制备方法，其特征在于，所述有机碱为三甲胺、三乙胺、二甲基乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基四氢吡咯、吡啶中的一种或组合。

6.根据权利要求1-5中任一项所述的左旋氟比洛芬的制备方法，其特征在于，所述消旋氟比洛芬的酰卤2与5-异山梨醇单苄醚1成酯反应的温度为-10～-20℃，时间为5～20h。

7.根据权利要求1-6中任一项所述的左旋氟比洛芬的制备方法，其特征在于，所述酯水解反应溶剂为体积比为1:1的丙酮-水溶液。

8.根据权利要求1-7中任一项所述的左旋氟比洛芬的制备方法，其特征在于，所述酯水解反应酸为盐酸、硫酸或磷酸。