CN102727476A - 视黄酸及其衍生物在制备防治骨质疏松药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种视黄酸及其衍生物在制备防治骨质疏松药物中的应用。AP-1是一种在破骨细胞生成过程中起重要促进作用的关键转录因子，而视磺酸及其衍生物可以通过特异性抑制AP-1的活性抑制破骨细胞的新生。因此，视磺酸及其衍生化合物是一类有极大发展前景的，可用于防治骨质疏松发生的候选药物分子。同时，本发明所使用的小分子药物易于获取，价格低廉，性质稳定，便于保存和运输。

Description

视黄酸及其衍生物在制备防治骨质疏松药物中的应用
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及视黄酸及其衍生化合物在制备预防及治疗骨质疏松为主要病理特征的疾病药物中的应用。
背景技术
骨质疏松(osteoporosis)是多种原因引起的一组骨病，骨组织有正常的钙化，钙盐与基质呈正常比例，以单位体积内骨组织量减少为特点的代谢性骨病变。在多数骨质疏松中，骨组织的减少主要由于骨质吸收增多所致。骨质疏松发病率高，45岁以上的妇女中，三分之一的人患有不同程度的骨质疏松；而75岁以上的妇女，90%的人患有骨质疏松。骨质疏松导致骨折后的并发症是老年患者的重要致死因素之一。目前针对骨质疏松尚缺少针对性强，效果可靠的治疗药物。
骨质疏松的一个直接病理因素是各种病因引起的骨吸收增多。人体内骨吸收的过程主要由破骨细胞来完成，破骨细胞的异常增多和活化，是造成骨吸收增加的主要因素。因此，通过药物抑制破骨细胞的生成和功能，在原理上可以用于骨质疏松的预防和治疗。本发明通过抑制破骨细胞生成过程中的关键细胞因子和信号通路，抑制破股细胞的生成，在原理上可以用于制备治疗原发性骨质疏松的药物。经本发明人研究表明，AP-1是一种在破骨细胞生成过程中起重要促进作用的关键转录因子。而视磺酸及其衍生物可以通过特异性抑制AP-1的活性抑制破骨细胞的新生。因此，视磺酸及其衍生化合物是一类有极大发展前景的，可用于防治骨质疏松发生的候选药物分子。
发明内容
本发明的目的在于提供一种可通过抑制AP-1活性，从而抑制破骨细胞过量生成的小分子药物，即视黄酸及其衍生物在制备防治骨质疏松药物中的应用。
本发明的具有下述结构式（Ⅰ）的视黄酸及其衍生物在制备防治骨质疏松药物中的应用，
Figure BDA00001767733200021
其中，R1为COOH或COH或CH2OH；R2,R4,R5,R6,R8,R9各自为H或C1-C6烷烃基；R3,R7各自为H或C1-C6烷烃基或芳香基或卤素或硝基或烷氧基。此时结构式（Ⅰ）所示结构包括但不限于如下化合物：
Figure BDA00001767733200022
化合物1：9-(2,6,6-三甲基环己烯)-2,4,6,8-全反式壬四烯酸
Figure BDA00001767733200023
化合物3：9-(2,6,6-三甲基环己烯)-2,4,6,8-全反式壬四烯醛
Figure BDA00001767733200024
化合物5：9-(2,6,6-三甲基环己烯)-2,4,6,8-全反式壬四烯醇
Figure BDA00001767733200025
化合物7：8-乙基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸
Figure BDA00001767733200026
化合物9：2-甲基-5-乙基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸
Figure BDA00001767733200031
化合物11：6-乙基-9-甲基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸
Figure BDA00001767733200032
化合物13：7-乙基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸
Figure BDA00001767733200033
化合物15：7-对甲基苯基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸
Figure BDA00001767733200034
化合物17：7-溴-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸
Figure BDA00001767733200035
化合物19：7-硝基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸
Figure BDA00001767733200036
化合物21：3-丙基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸
Figure BDA00001767733200037
化合物23：3-对甲基苯基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸
Figure BDA00001767733200038
化合物25：3-氯-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸
Figure BDA00001767733200041
化合物27：3-硝基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸
Figure BDA00001767733200042
化合物29：7-(2,4-二甲基苯基)-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸
Figure BDA00001767733200043
化合物31：7-(2,6-二甲基苯基)-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸
化合物33：7-(2,4,6-三甲基苯基)-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸
Figure BDA00001767733200045
化合物35：3-甲基-7-对甲基苯基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸
Figure BDA00001767733200046
化合物37：3-硝基-7-对甲基苯基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸
Figure BDA00001767733200051
化合物39：3-溴-7-对甲基苯基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸
Figure BDA00001767733200052
化合物41：3,7-二对甲基苯基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸
Figure BDA00001767733200053
化合物43：3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸
Figure BDA00001767733200054
化合物45：3-甲氧基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸
Figure BDA00001767733200055
化合物46：7-甲氧基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸
所述R1优选为COOH；所述芳香基优选为未取代或烷基取代的苯基。
所述烷基取代苯基优选为单或多取代甲基苯基包括对甲基苯基或2-甲基苯基或2,4-二甲基苯基或2,6-二甲基苯基或2,4,6-三甲基苯基等。
结构式（Ⅰ）中，可优选当R1为COOH；R2,R4,R5,R6,R8,R9均为H；R3为H或C1-C6烷烃基，R7为H或C1-C6烷烃基或未取代苯基或烷基取代苯基或卤素或硝基或烷氧基。
结构式（Ⅰ）中，也可优选当R1-COOH；R2,R4,R5,R6,R7,R8,R9均为H；R3为未取代苯基或烷基取代苯基或卤素或硝基或烷氧基。
结构式（Ⅰ）中，也可优选当R1为COOH；R2,R4,R5,R6,R8,R9均为H；R3为未取代苯基或烷基取代苯基或卤素或硝基或烷氧基，R7为未取代或烷基取代苯基。
所述烷基取代苯基优选为单或多取代甲基苯基包括对甲基苯基或2-甲基苯基或2,4-二甲基苯基或2,6-二甲基苯基或2,4,6-三甲基苯基等，最优选的烷基取代苯基为对甲基苯基。
本发明的具有下述结构式（II）的视黄酸衍生物在制备防治骨质疏松药物中的应用，
其中，R1’为COOH或COH或CH2OH；R2’,R4’,R5’,R6’,R8’,R9’各自为H或C1-C6烷烃基；R3’,R7’各自为H或C1-C6烷烃基或芳香基或卤素或硝基或烷氧基，此时结构式（II）所示结构包括但不限于如下化合物：
Figure BDA00001767733200062
化合物2：(2E,4E,6E,8E)-9-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘基-2-基)-2,4,6,8-四烯壬酸
Figure BDA00001767733200063
化合物4：(2E,4E,6E,8E)-9-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘基-2-基)-2,4,6,8-四烯壬醛
Figure BDA00001767733200064
化合物6：(2E,4E,6E,8E)-9-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘基-2-基)-2,4,6,8-四烯壬醇
Figure BDA00001767733200071
化合物8：(2E,4E,6E,8E)-8-乙基-9-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘基-2-基)-2,4,6,8-四烯壬酸
Figure BDA00001767733200072
化合物10：(2E,4E,6E,8E)-2-甲基-5-乙基-9-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘基-2-基)-2,4,6,8-四烯壬酸
Figure BDA00001767733200073
化合物12：(2E,4E,6E,8E)-9-甲基-6-乙基-9-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘基-2-基)-2,4,6,8-四烯壬酸
Figure BDA00001767733200074
化合物14：(2E,4E,6E,8E)-7-乙基-9-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘基-2-基)-2,4,6,8-四烯壬酸
Figure BDA00001767733200075
化合物16：(2E,4E,6E,8E)-9-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘基-2-基)-7-对甲苯基-2,4,6,8-四烯壬酸
Figure BDA00001767733200081
化合物18：(2E,4E,6E,8E)-7-溴-9-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘基-2-基)-2,4,6,8-四烯壬酸
Figure BDA00001767733200082
化合物20：(2E,4E,6E,8E)-7-硝基-9-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘基-2-基)-2,4,6,8-四烯壬酸
Figure BDA00001767733200083
化合物22：(2E,4E,6E,8E)-3-丙基-9-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘基-2-基)-2,4,6,8-四烯壬酸
Figure BDA00001767733200084
化合物24：(2E,4E,6E,8E)-9-（2,3,3,6,6-五甲基-环己烯-1-基）-3-对甲苯基-2,4,6,8-四烯壬酸
Figure BDA00001767733200085
化合物26：(2E,4E,6E,8E)-3-氯-9-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘基-2-基)-2,4,6,8-四烯壬酸
Figure BDA00001767733200091
化合物28：(2E,4E,6E,8E)-3-硝基-9-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘基-2-基)-2,4,6,8-四烯壬酸
Figure BDA00001767733200092
化合物30：(2E,4E,6E,8E)-7-（2,4-二甲苯基）-9-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘基-2-基)-2,4,6,8-四烯壬酸
化合物32：(2E,4E,6E,8E)-7-（2,6-二甲苯基）-9-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘基-2-基)-2,4,6,8-四烯壬酸
化合物34：(2E,4E,6E,8E)-7-（2,4,6-三甲苯基）-9-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘基-2-基)-2,4,6,8-四烯壬酸
Figure BDA00001767733200101
化合物36：(2E,4E,6E,8E)-3-甲基-9-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘基-2-基)-7-对甲苯基-2,4,6,8-四烯壬酸
Figure BDA00001767733200102
化合物38：(2E,4E,6E,8E)-3-硝基-9-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘基-2-基)-7-对甲苯基-2,4,6,8-四烯壬酸
Figure BDA00001767733200103
化合物40：(2E,4E,6E,8E)-3-溴-9-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘基-2-基)-7-对甲苯基-2,4,6,8-四烯壬酸
Figure BDA00001767733200104
化合物42：(2E,4E,6E,8E)-9-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘基-2-基)-3,7-二对甲苯基-2,4,6,8-四烯壬酸
Figure BDA00001767733200111
化合物44：(2E,4E,6E,8E)-3,7-二甲基-9-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘基-2-基)-2,4,6,8-四烯壬酸
所述R1’优选为COOH；所述芳香基优选为未取代或烷基取代的苯基；
所述烷基取代苯基优选为单或多取代甲基苯基包括对甲基苯基或2-甲基苯基或2,4-二甲基苯基或2,6-二甲基苯基或2,4,6-三甲基苯基等。
结构式（II）中，优选的，当R1’为COOH；R2’,R4’,R5’,R6’,R8’,R9’均为H；R3’为H或C1-C6烷烃基，R7’为H或C1-C6烷烃基或未取代苯基或烷基取代苯基或卤素或硝基或烷氧基。
结构式（II）中，也可优选当R1’为COOH；R2’,R4’,R5’,R6’,R7’,R8’,R9’均为H；R3’为未取代苯基或烷基取代苯基或卤素或硝基或烷氧基。
结构式（II）中，也可优选R1’为COOH；R2’,R4’,R5’,R6’,R8’,R9’均为H；R3’为H或C1-C6烷烃基或未取代苯基或烷基取代苯基或卤素或硝基或烷氧基，R7’为未取代或烷基取代苯基。
所述烷基取代苯基优选为单或多取代甲基苯基包括对甲基苯基或2-甲基苯基或2,4-二甲基苯基或2,6-二甲基苯基或2,4,6-三甲基苯基等，最优选的烷基取代苯基为对甲基苯基。
本发明的视黄酸及其衍生物可按照常规药物制剂的方法制成药学上可接受的各种剂型，然后按照药物剂型采用不同的给药方式。
本发明所述的化合物结构参考文献（Nature,372:107-110,1994.）报道，可由专业的化合物合成服务机构提供，本发明使用的化合物来自上海药明康德新药开发有限公司。
本发明的视黄酸及其衍生化合物可以通过口腔，静脉，鼻腔，直肠或其他任何可以输送有效剂量的活性物质的方式给药。合适的剂量是那些能得到所需要的最终量的剂量。而防治不同的疾病也可能需要不同的剂量。
具有常规技术的研究人员将能够确定本项发明所提供的试剂的最有效的给药剂量和时间考虑给药方式，药物代谢，以及其他一些药代动力学参数例如药物分布，清除率等。
活性的试剂可以通过一个药物载体或者稀释液给药。这项发明所提供的试剂还可以和其他试剂例如化疗或者免疫激活药物或者防治药物联合给药。对这项发明适用的药物载体或者稀释液的实例包括任何溶有水溶性有机载体的生理缓冲液，例如环糊精磷酸盐缓冲液以及pH7.0到7.4的含有合适的水溶性有机载体其它缓冲液。合适的水溶性有机载体包括但是不限于环糊精，玉米油，DMSO，胶囊等。
本发明通过体内对骨质疏松模型进行例证。此处的动物包括但是不限于：小鼠，大鼠，驯养动物包括但是不限于猫，狗，以及其它一些动物例如但是不限于牛，羊，猪，马，灵长类动物例如但是不限于猴子和人。大鼠骨质疏松模型的体内检测是被广泛认可和接受的体内药物活性检测的模型，同时也可以为其它生物例如人，但是不仅限于人提供参考。
本发明的视黄酸及其衍生化合物在制备防治骨质疏松药物中的应用，单一的化合物视黄酸及其衍生化合物的一种的使用能够防治骨质疏松，那么显然，上述化合物的各种形式的混配亦能够达到一定的治疗效果。
本发明提供了一种视黄酸及其衍生化合物在制备预防防治骨质疏松疾病药物中的应用，通过给予视黄酸及其衍生化合物以及其制剂来抑制和阻断骨质疏松的发作。同时，本发明所使用的小分子药物易于获取，价格低廉，性质稳定，便于保存和运输。
具体实施方式
下面的例子用以解释本发明，但是该相关技术领域的技术人员应当理解，其并不应被视作对本发明实质精神的限制。
【动物实验例】
1、视黄酸及其衍生物对卵巢切除大鼠骨质疏松的防治作用。
原发性骨质疏松症是机体衰老在骨骼的表现，目前研究表明：随着年龄的增加，晚期糖化终末产物（advanced glycosylation end productAGE）在体内积累增多，高水平的AGE可导致成骨细胞数量的减少，活性降低，骨形成降低，增龄和糖代谢紊乱是引起AGE增加的主要原因。而绝经可引起糖代谢紊乱，产生胰岛素抵抗，绝经伴随骨质疏松的发生已经为许多流行病研究所证实。目前，对绝经后骨质疏松的治疗主要是采用激素替代疗法，虽然对骨质疏松有一定疗效，但可引起乳腺癌和子宫内膜癌的发生。本发明采用卵巢切除方法制作大鼠骨质疏松模型，探讨视黄酸及其衍生物对绝经后骨质疏松的防治作用。选用10月龄大鼠，通过卵巢切除诱导骨质疏松并用视黄酸及其衍生物防治其骨量丢失，测定其骨密度及骨胶原中晚期糖化终末产物的含量及血、尿生化指标。卵巢切除大鼠骨密度明显低于假手术大鼠（P<0.01）,而骨胶原中晚期糖化终末产物的含量明显升高（P<0.01）。血清雌激素降低（P<0.01），24小时尿钙、尿钙与肌酐比值、24小时尿磷、尿磷与肌酐比值均有升高趋势。
1-1、动物模型的制作及处理：
实验选用10月龄SD大鼠624只，随机分成48组，每组13只，假手术组、卵巢切除组及分别用上述化合物治疗的治疗组。假手术组在无菌条件下，经背部切口，切除少量脂肪。其余组在无菌条件下，经背部切口，切除双侧卵巢。手术后一周，治疗组分别给予玉米油溶解配成的2.0mg/ml的化合物口服液备用，自由饮水，其余两组饮用自来水。常规喂养3个月后，禁食24小时，代谢笼收集尿液，用于尿液生化指标测定。股动脉放血处死，收集血清，用于生化指标的测定。取左侧股骨和胫骨测定骨密度。右侧股骨和胫骨用于骨胶原中AGE的测定。
1-2、各组大鼠骨密度的变化：
10月龄大鼠切除卵巢后三个月股骨和胫骨骨密度均明显降低，与假手术组比较有显著性差异,分别为P<0.002和P<0.001。经本发明药物治疗3个月股骨与胫骨骨密度明显增加，与卵巢切除组比较有显著差异P<0.05。（见表1）。
表1：各组大鼠骨密度的变化（平均值±标准偏差）
  组别   例数（只）   股骨（g/cm2）   胫骨（g/cm2）
  假手术组   13   0.264±0.021   0.237±0.015
  卵巢切除组   13   0.214±0.005   0.208±0.009
  化合物1治疗组   13   0.244±0.021   0.228±0.014
  化合物2治疗组   13   0.247±0.017   0.225±0.011
  化合物3治疗组   13   0.248±0.011   0.213±0.022
  化合物4治疗组   13   0.249±0.017   0.215±0.015
  化合物5治疗组   13   0.245±0.023   0.227±0.021
  化合物6治疗组   13   0.244±0.013   0.216±0.021
  化合物7治疗组   13   0.245±0.019   0.221±0.023
  化合物8治疗组   13   0.246±0.018   0.211±0.024
  化合物9治疗组   13   0.245±0.019   0.226±0.023
  化合物10治疗组   13   0.245±0.022   0.229±0.018
  化合物11治疗组   13   0.247±0.021   0.226±0.011
  化合物12治疗组   13   0.249±0.013   0.219±0.014
  化合物13治疗组   13   0.252±0.019   0.227±0.016
  化合物14治疗组   13   0.253±0.021   0.216±0.012
  化合物15治疗组   13   0.245±0.014   0.226±0.025
  化合物16治疗组   13   0.248±0.019   0.215±0.023
  化合物17治疗组   13   0.246±0.011   0.224±0.011
  化合物18治疗组   13   0.245±0.018   0.212±0.019
  化合物19治疗组   13   0.249±0.011   0.224±0.012
  化合物20治疗组   13   0.242±0.018   0.221±0.026
  化合物21治疗组   13   0.241±0.013   0.215±0.018
  化合物22治疗组   13   0.246±0.017   0.227±0.024
  化合物23治疗组   13   0.246±0.011   0.216±0.013
  化合物24治疗组   13   0.242±0.019   0.219±0.012
  化合物25治疗组   13   0.243±0.018   0.224±0.018
  化合物26治疗组   13   0.244±0.009   0.212±0.014
  化合物27治疗组   13   0.251±0.011   0.228±0.019
  化合物28治疗组   13   0.247±0.022   0.221±0.026
  化合物29治疗组   13   0.244±0.022   0.227±0.019
  化合物30治疗组   13   0.246±0.013   0.228±0.017
  化合物31治疗组   13   0.243±0.023   0.216±0.013
  化合物32治疗组   13   0.244±0.015   0.222±0.024
  化合物33治疗组   13   0.242±0.011   0.213±0.014
  化合物34治疗组   13   0.248±0.013   0.216±0.014
  化合物35治疗组   13   0.244±0.017   0.214±0.011
  化合物36治疗组   13   0.242±0.009   0.216±0.024
  化合物37治疗组   13   0.243±0.015   0.216±0.015
  化合物38治疗组   13   0.244±0.023   0.217±0.023
  化合物39治疗组   13   0.250±0.018   0.227±0.013
  化合物40治疗组   13   0.245±0.016   0.218±0.014
  化合物41治疗组   13   0.244±0.023   0.225±0.025
  化合物42治疗组   13   0.246±0.012   0.214±0.016
  化合物43治疗组   13   0.245±0.022   0.217±0.016
  化合物44治疗组   13   0.246±0.024   0.213±0.022
  化合物45治疗组   13   0.244±0.014   0.212±0.012
  化合物46治疗组   13   0.250±0.019   0.214±0.023

Claims (10)

1.具有下述结构式（Ⅰ）的视黄酸及其衍生物在制备防治骨质疏松药物中的应用，
Figure FDA00001767733100011
其中，R1为COOH或COH或CH2OH；R2,R4,R5,R6,R8,R9各自为H或C1-C6烷烃基；R3,R7各自为H或C1-C6烷烃基或芳香基或卤素或硝基或烷氧基。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于：R1为COOH；R2,R4,R5,R6,R8,R9均为H；R3为H或C1-C6烷烃基，R7为H或C1-C6烷烃基或未取代苯基或烷基取代苯基或卤素或硝基或烷氧基。
3.如权利要求1所述的应用，其特征在于：R1为COOH；R2,R4,R5,R6,R7,R8,R9均为H；R3为未取代苯基或烷基取代苯基或卤素或硝基或烷氧基。
4.如权利要求1所述的应用，其特征在于：R1为COOH；R2,R4,R5,R6,R8,R9均为H；R3为未取代苯基或烷基取代苯基或卤素或硝基或烷氧基，R7为未取代或烷基取代苯基。
5.如权利要求4所述的应用，其特征在于：R7为对甲基苯基。
6.具有下述结构式（II）的视黄酸衍生物在制备防治骨质疏松药物中的应用，
Figure FDA00001767733100012
其中，R1’为COOH或COH或CH2OH；R2’,R4’,R5’,R6’,R8’,R9’各自为H或C1-C6烷烃基；R3’,R7’各自为H或C1-C6烷烃基或芳香基或卤素或硝基或烷氧基。
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于：R1’为COOH；R2’,R4’,R5’,R6’,R8’,R9’均为H；R3’为H或C1-C6烷烃基，R7’为H或C1-C6烷烃基或未取代苯基或烷基取代苯基或卤素或硝基或烷氧基。
8.如权利要求6所述的应用，其特征在于：R1’为COOH；R2’,R4’,R5’,R6’,R7’,R8’,R9’均为H；R3’为未取代苯基或烷基取代苯基或卤素或硝基或烷氧基。
9.如权利要求6所述的应用，其特征在于：R1’为COOH；R2’,R4’,R5’,R6’,R8’,R9’均为H；R3’为H或C1-C6烷烃基或未取代苯基或烷基取代苯基或卤素或硝基或烷氧基，R7’为未取代或烷基取代苯基。
10.如权利要求1-9中任一项所述的应用，其特征在于：所述视黄酸及其衍生物按照常规药物制剂的方法制成药学上可接受的剂型。
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