CN102727436A - 核酸脂质体药物制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种核酸脂质体药物制剂,其特征在于,含有阳离子脂质和核酸。本发明的核酸脂质体药物制剂还可包含疏水性脂质、磷脂以及聚乙二醇-脂质偶合物中的至少一种。本发明的核酸脂质体药物制剂主要用于治疗由基因的异常表达引起的相关疾病。
Description
技术领域
本发明涉及一种核酸脂质体药物制剂,其主要用于治疗由基因的异常表达引起的相关疾病。
背景技术
近年来,许多类型的核酸被用于治疗一些疾病,发展成为新一代的基因疗法。这些核酸包括用于基因治疗的DNA、质粒、用于核酸干扰(RNA interference,RNAi)的小干扰核酸(small interfering RNA,siRNA)、反义分子、核酶、微小RNA(microRNA,miRNA)、antagomirs(反义寡核苷酸的一种,用于沉默内源性的miRNA)及适体。当开发这些核酸药物时,就有必要制备一种既容易制备又容易传递到靶组织的药物制剂。
发明内容
本发明的目的是提供一种既容易制备又容易传递到靶组织的药物制剂,用于治疗由基因的异常表达引起的相关疾病。
为了达到上述目的,本发明提供了一种核酸脂质体药物制剂,其特征在于,含有阳离子脂质和核酸。所述的核酸脂质体药物制剂的单分散粒径为200纳米以下。
上述核酸脂质体药物制剂通过以下方式制备:将一种含有阳离子脂质的溶液及核酸水溶液混合,在此条件下阳离子脂质及核酸形成阳离子脂质核酸混合物,并在添加其他组分的情况下形成脂质体。混合物可由一种溶于有机溶剂(如乙醇和其易混溶的溶剂组成)的碳数大于6的阳离子脂质与siRNA水溶液混合而成。所得的混合物有确定的摩尔浓度,同时包含一定数量的由阳离子脂质产生的正电荷及一定数量的核酸中的核苷。包含有机阳离子脂质体的核酸混合物可立即作为药物制剂使用或能冷冻保存备用,也可采用所属领域的技术人员常用的方法进行化学加工。这种阳离子脂质复合物能够用许多机械方法进行适当的处理,使其能够成为固态或液态的核酸药物。
与含有阳离子脂质的溶液混合在一起的核酸溶液,是一种典型的水溶液,而阳离子脂质通常溶解于一种有机溶剂中,如乙醇。所述的核酸是DNA、RNA、反义核酸、适体、antagomir、miRNA、质粒、干扰核酸、核酶及siRNA中的一种或两种以上的混合物。阳离子脂质同核酸中核苷的比例通常为2~3:1(重量比)。本领域中技术应当理解为可用任何方法进行混合操作,如采用机械手段,如使用旋涡混合器或注射泵、搅拌器和T型管进行混合操作。
所述的阳离子脂质包括任何一种在所选pH值下,如生理pH值(pH约为7.0)能够产生净正电荷的脂质。本发明所使用的生理pH值指的是生物流体(如血液或淋巴液)的pH值及细胞区室(如内涵体、酸性内涵体及溶酶体中)的pH值。所述阳离子脂质,包括但不限于双油基双甲基氯化铵(N,N-dioleyl-N,N-dimethylammonium chloride,DODAC)、N,N-二甲基-2,3-二油氧基丙胺(N,N-dimethyl-(2,3-dioleyloxy)propylamine,DODMA)、双十八烷基二甲基溴化铵(N,N-distearyl-N,N- dimethylammonium bromide,DDAB)、1, 2-二油酰基-3-二甲基丙二醇胺(1,2-di-(9Z-octadecenoyl)-3-dimethylaminopropane,DODAP)、N-(N’,N’-二甲氨基乙基)氨甲酰基-胆固醇(3-(N-(N',N'-dimethylaminoethane)-carbamoyl)cholesterol,DC-Chol)、N,N-二甲基-N-羟乙基-N-(1,2-双十四烷氧基)丙基溴化铵(N-(1,2-dimyristyloxyprop-3-yl)-N,N-dimethyl-N- hydroxyethyl ammonium bromide,DMRIE)、1,2-二亚油氧基-N,N-二甲基丙胺(1,2-Dilinoleyloxy-N,N- dimethylaminopropane,DLinDMA)和1,2-二亚麻氧基-N,N-二甲基丙胺(1,2-Dilinolenyloxy-N,N-dimethylaminopropane,DLenDMA)。以及在生理pH值下,带正电或有一个正电荷的脂质:1,2-双十四烷基-3-二甲基氨丙烷(1,2-dimyristoyl-3-dimethylaminopropane,DMDAP)、DODMA等等。这些脂质及类似物在申请号为08/316,399和专利号为5,208,036、5,264,618、 5,279,833 和5,283,185美国专利中有所描述。此外,其他商业化制备的阳离子脂质也适用于本发明。
在用于制备阳离子脂质体核酸混合物的实施例中,阳离子脂质包括但不限于DODAC、二硬脂基二甲基铵盐(distearyldimethylammonium,DSDMA)、DDAB、DODAP、DC-Chol、DMRIE、DLinDMA、DLenDMA及其混合物。在一个非限制性实施例中,在生理pH值下,有一个正电荷的阳离子脂质,包括但不限于DODAP、DODMA和DSDMA。在一些实施例中,阳离子脂质的组成包括一个质子化的叔胺头部,C18烷基链尾部及一个酯键连接头部与尾部,并含有0~3个双键。这样的脂质包括:DSDMA、DLinDMA、DLenDMA和DODMA。阳离子脂质也可由醚键连接并有一个可pH滴定的头部,如DODMA。阳离子脂质也可以是DODAC、DDAB、DODAP、DODMA、DLinDMA、DLenDMA或其混合物。在本专利中所使用的阳离子脂质为任何一种在生理pH值下能够产生净正电荷的脂质,这些脂质包括但不限于DODAC、DODMA、DSDMA、DDAB、DODAP、DOSPA、DOGS、DC-Chol、DMRIE及其混合物。此外,其他商业化的阳离子脂质也可用于本发明中。
多价阳离子脂质聚氨,如脂精胺(Lipospermine)也可被用于阳离子脂质核酸混合物的制备,包括脂精胺GL-53(N4-spermidine cholestryl carbarnate,GL-53)、脂精胺GL-89(1-(N4-spermind)-2,3-dilaurylglycerol carbamate ,GL-89)、二棕榈酰磷脂酰基乙醇戊基精胺(dipalmitoylphosphatidylethanolamylspermine,DPPES)、双十八酰胺基甘氨酰基精胺(dioctadecylamido glycylspermine,Transfectam,DOGS)、3-二油酰氧-N-[2(精胺羧基酰胺)乙基]-N,N-二甲基-1-丙基-三氟乙酸铵(2,3-dioleyloxy-N-[2(sperminecarboxamido)ethyl]-N,N-dimethyl-1-propanaminium trifluoroacetate)等。脂精胺和lipospermidines是一种双功能分子,包含一个或多个疏水链,其与三个或更多含氨的阳离子基团以共价键相连接,它可与核酸上的磷氧基团形成混合物。
本发明的核酸脂质体药物制剂还可包含疏水性脂质(特别是固醇,包括胆固醇)、磷脂以及PEG-脂质偶合物(特别是PEG-磷脂偶合物)。该药物制剂将阳离子脂质核酸混合物置于水溶液中,同时将其与一种或多种上述所提及的脂质相混合。这些脂质溶于有机溶剂,特别是无毒的质子溶剂,如乙醇。接下来将除去有机溶剂以便给药。
所述的磷脂包括但不限于磷脂酰乙醇胺、卵磷脂、磷脂酰肌醇及心磷酯等。
所述的疏水性脂质包括甾醇:动物甾醇(如胆固醇、二油酰磷脂酰乙醇胺),植物甾醇(如菜子甾醇、谷甾醇和豆甾醇)和其他本领域常用的疏水脂质。
本发明提供药学上可接受的其用于核酸、质粒、反义核酸、核酶、适体、antagomirs、miRNA、基因沉默干扰核酸及其混合物的治疗传输。这种混合物可用于哺乳动物疾病的预防与治疗。
本发明要求的脂质/核酸药物制剂可通过在水溶液中混合一种阳离子脂质核酸混合物及其他脂质产生的核酸脂质混合物。其用于质粒DNA作为核酸的基因治疗、反义核酸的下调基因治疗、核酶、antagomirs、miRNA、干扰核酸或用适体作为核酸抑制其他疾病的个体给药。
附图说明
图1是小鼠肝脏不同PEG(分子量为2000 Da)偶联的脂质的剂型筛选结果图。通过尾静脉,向Balb/C小鼠体内注射剂量为0.2ml的PPIB siRNA,注射48小时后,收集肝脏,用实时定量PCR的方法(GAPDH作为参照基因)分析基因的表达。每个数据点表示为平均值+标准误(样本数为6)。结果显示,PPIB siRNA药物制剂显示很好的沉默效果。
图2是药物制剂中粒子的粒径测定结果图。包含siRNA的10 μl药物制剂溶液用1 ml 9% NaCl溶液稀释,粒子粒径用粒径分析仪测量。结果显示,药物制剂中粒子的粒径小于200纳米(nanometer,nm)。
图3是脂质体包埋和未包埋的无化学修饰的siRNA的化学稳定性测定结果图。脂质体包埋和未包埋的siRNA与95%小鼠血清共孵育不同时间。从反应物中取出样品加入5 μl缓冲液立刻在乙醇-干冰浴中冷冻。样品通过聚丙烯酰胺电泳系统(Bio-Rad公司)分离,凝胶用溴化乙锭染色并拍照后进行siRNA降解分析。结果显示,脂质体包埋的siRNA稳定性很好,而脂质体未包埋的siRNA在小鼠血清中孵育1小时时开始降解。
图4是siRNA剂量依赖和相应血清中胆固醇水平变化测定结果图。通过剂量依赖的方法,未修饰的siRNA配成药物制剂后在小鼠肝脏中抑制了ApoB基因。降低的血液胆固醇水平与抑制的ApoB基因相关。通过尾静脉,向Balb/C小鼠体内注射剂量为0.2ml的基于LIPLEX剂型的 siRNA,在特定的时间点,收集肝脏组织,用实时定量PCR的方法(GAPDH作为参照基因)分析基因的表达。每个数据点表示为平均值+标准误(样本数为6)。
图5是沉默ApoB基因剂型的有效作用时间和相应血清中胆固醇水平变化测定结果图。14天后,在小鼠肝脏中,基于LIPLEX剂型的单一剂量的未修饰siRNA抑制了ApoB基因的表达,并降低了血液中胆固醇水平。通过尾静脉,向Balb/C小鼠体内注射剂量为0.2ml的基于LIPLEX剂型的单一剂量siRNA,在特定的时间点,收集肝脏组织,用实时定量PCR的方法(GAPDH作为参照基因)分析基因的表达。每个数据点表示为平均值+标准误(样本数为6)。
图6是荧光标记的siRNA药物制剂在肝脏中分布结果图。图6中,siRNA用Cy5荧光素标记并制成相应药物制剂,通过尾静脉,向Balb/C小鼠体内注射剂量为0.2ml的基于LIPLEX剂型的单一剂量 siRNA。在注射后12小时,组织做成可供荧光显微观察的切片。结果显示,荧光标记的siRNA药物制剂成功传输到小鼠肝脏中,图中实验组有荧光显示(红色)。
具体实施方式
本发明通过以下方式实施:
1、一种药物制剂包含一种阳离子脂质核酸混合物和一种PEG-磷脂偶合物;
2、一种药物制剂包含一种阳离子脂质核酸混合物,如DODAP和DODAP-核酸偶合物;
3、一种药物制剂包含一种阳离子脂质核酸混合物和一种磷脂(如磷脂酰乙醇胺或卵磷脂);
4、一种药物制剂包含一种阳离子脂质核酸混合物、一种磷脂(如磷脂酰乙醇胺)及一种疏水脂质(如疏水固醇,特别是疏水胆固醇);
5、一种药物制剂包含一种阳离子脂质核酸混合物、一种磷脂(如磷脂酰乙醇胺)、一种固醇(特别是胆固醇)及一种PEG-磷脂偶合物(特别是PEG-DMPE偶合物);
6、一种药物制剂包含一种阳离子脂质核酸混合物、一种磷脂(如磷脂酰乙醇胺)及一种PEG-磷脂偶合物,特别是PEG-DMPE偶合物;
7、一种药物制剂包括:阳离子脂质核酸混合物、一种固醇,特别是胆固醇及一种PEG-磷脂偶合物,特别是PEG-DMPE偶合物;
8、一种药物制剂包含一种阳离子脂质核酸混合物及一种PEG-脂质偶合物,特别是PEG-磷脂偶合物;
9、一种药物制剂包含一种阳离子脂质核酸混合物和一种磷脂(如磷脂酰乙醇胺);
10、一种药物制剂包含一种阳离子脂质核酸混合物、一种磷脂(如磷脂酰乙醇胺)及一种疏水脂质(如疏水固醇、特别是疏水胆固醇);
11、一种药物制剂包含一种阳离子脂质核酸混合物、一种磷脂(如磷脂酰乙醇胺)、一种疏水脂质(如疏水固醇、特别是疏水胆固醇)和一种PEG-脂质偶合物(特别是PEG-磷脂偶合物);
12、一种药物制剂包含一种阳离子脂质核酸混合物和一种疏水脂质(如疏水固醇、特别是疏水胆固醇);
13、一种药物制剂包含一种阳离子脂质核酸混合物、一种疏水脂质(如疏水固醇、特别是疏水胆固醇)及一种PEG-脂质偶合物(特别是PEG-磷脂偶合物);
14、一种药物制剂包含一种阳离子脂质核酸混合物、一种磷脂(如磷脂酰乙醇胺)、一种疏水磷脂(如疏水固醇,特别是胆固醇);
15、一种药物制剂包含一种阳离子脂质核酸混合物、一种磷脂(如磷脂酰乙醇胺)、一种疏水磷脂(如疏水固醇,特别是胆固醇)及一种PEG-脂质偶合物(特别是PEG-磷脂偶合物);
16、一种药物制剂包含一种阳离子脂质核酸混合物、一种磷脂(如磷脂酰乙醇胺)及一种PEG-脂质偶合物(特别是PEG-磷脂偶合物);
17、一种药物制剂包含一种阳离子脂质核酸混合物和一种疏水磷脂(如疏水固醇,特别是胆固醇);
18、一种药物制剂包含一种阳离子脂质核酸混合物、一种疏水磷脂(如疏水固醇,特别是胆固醇)及一种PEG-脂质偶合物(特别是PEG-磷脂偶合物);
19、一种药物制剂包含一种阳离子脂质核酸混合物和PEG-磷脂偶合物。
本发明所述的核酸/脂质体药物制剂可通过不同的方式给药,如通过静脉、肠外或腹腔进行给药。在一些实施例中,siRNA可传输至细胞内,如肺、肝或发炎组织等一些靶组织的细胞内。本发明还提供了一种siRNA体内传输的方法。核酸/脂质体药物制剂可通过静脉、皮下及腹腔给药。在一些实施例中,本发明提供了一种将siRNA体内传输至哺乳动物肺部的方法。
在一些实施例中,本发明提供了一种治疗哺乳动物疾病的方法。本发明中,一种具有治疗效果的药物制剂包括核酸、阳离子脂质、磷脂、胆固醇和PEG-磷脂偶合物,可以治疗由基因表达或过表达有关引起的的疾病。
本发明所述药物制剂可通过不同粘膜给药模式进行给药,包括口服、直肠、阴道、鼻腔、肺内或透皮给药,或者通过眼、耳、皮肤或者粘膜表面进行给药。在本发明中,粘膜组织层包括上皮细胞层,上皮细胞包括肺、气管,支气管、肺泡、鼻、口、表皮或肠胃细胞。本发明所述药物制剂可通过传统的动力系统进行给药,如机械喷雾装置以及压力驱动、电驱动或其他动力系统给药。
本发明所述药物制剂可制备成水溶液进行鼻部或肺部喷雾给药,以及所属领域技术人员所用的不同方法配置成喷雾进行给药。本发明所述药物制剂传输至肺部可通过形成滴状、粒状或者喷雾(如气溶胶化、粉化或雾化及喷洒)等方式进行。复合物、气溶胶或者喷雾的粒子可以是固态或液态形式。作为鼻部喷雾给药的首选方式见专利号为 4,511,069的美国专利。根据本发明的方法溶解药物制剂所得的水溶液或其进行消毒的溶液,容易制备成上述喷雾给药溶液。该药物制剂溶液也可制成多剂量的形式,如专利号为4,511,069的美国专利中所述的密封配药体系。其他形式的鼻部喷雾给药亦如皮肤全身给药方法《皮肤全身给药方法》(Y. W. Chien等人,Elsevier Publishers , New York, 1985)及专利号为4,778,810的美国专利中所述。而气溶胶传输形式包括,如压缩空气、喷射、超声及压电喷雾法等。这种方式可将有生物活性的组分溶解或分散在制药溶剂里,如水、乙醇或其混合物的溶剂。
本发明所述鼻部或肺部喷雾溶液,包括药物或制成制剂形式并添加了表面活性剂(如聚山梨醇80)及一种或多种缓冲溶液的药物。在本发明所述的实施例中,鼻部给药制剂还可包括压缩气体,其pH值在6.8~7.2之间。其药物制剂为弱酸性(pH4~6)的水溶性缓冲溶液。其他成分主要作用是增强或保持其化学稳定性,包括防腐剂、表面活性剂、分散剂或气体等。
在一些实施例中,本发明公开了一种包括了含有本发明所示组分的药物制剂及为进行肺部、粘膜或鼻腔喷雾或气溶胶给药的传动装置。
本发明所述药物制剂可以是液体,如滴液乳液、乳液形式或是气溶胶形式。
本发明所述药物制剂也可以是固体,给药前可将其溶解为液体。这种固体可作为粉末给药,其形式可为胶囊、药片或凝胶状。
下述实施例仅用于阐明本发明,并非是对本发明进行限制。
实施例1
核酸/脂质体传输系统的制备
核酸/脂质体传输系统药物制剂由以下组分组成:
1、DODAP(Avanti Polar Lipids公司);
2、siRNA:每只老鼠40μg (2 mg/Kg) 或者每3只老鼠剂量为120 μg;
3、DMPE(Avanti Polar Lipids公司);
4、胆固醇( Sigma 公司);
5、PEG-DMPE偶合物(Avanti Polar Lipids公司)。
溶液中包含siRNA 及脂质体,其浓度为:DODAP 20mg/mL氯仿溶液和磷脂酰乙醇胺25mg/mL 氯仿溶液(Avanti Polar Lipids公司)。
每120 μg siRNA与400 μg DODAP通过下述方法配置成DODAP/siRNA溶液:
将6.48 mg的DODAP溶于0.260 ml 氯仿中,将其转移至干燥洁净的硅硼玻璃瓶内,蒸发除去氯仿,并用真空泵真空干燥12小时以除去残余氯仿。小瓶内加入3 mL 95% 乙醇水溶液后,用TEFLON? - lined cap密封,并在瓶口缠上密封带。通过约2 min的涡流旋转或超声使其澄清透明。将瓶中液体均分在6个离心管中,并标记为1、5、9、13、17和18,每个离心管中有500 μL DODAP的95% 乙醇水溶液,其中含DODAP 1.08 mg。在涡流混合器搅动下,用注射器将DODAP溶液滴入siRNA的水溶液中,其时间大约为2 min。混合后,DODAP/siRNA溶液为略微模糊的溶液。取出一定量的溶液与其他组分混合,包括320 μg的DMPE(35mol%)乙醇溶液, 400 μg 胆固醇(45mol%)乙醇溶液, 及80 μg DMPE-PEG 2K(1 mol%)乙醇溶液。混合液用2倍体积的缓冲盐溶液稀释。注射前,样品使用Thermo Fisher公司透析袋(3.5MWCO ,3 ml体积)进行透析以去除乙醇,并将其浓缩至合适浓度。每只老鼠注射200 μl该溶液(其中约含40 μg siRNA)。
所述的siRNA用于抑制ApoB基因或PPIB基因中的一种,其不同药物制剂配方的基因沉默效果见图1、4和5。
实施例2
粒径分析:
将10~20 μl的siRNA药物制剂溶液用0.9%氯化钠溶液进行稀释,200 nm无菌过滤膜过滤。放入经压缩空气清洁的1 ml塑料管内并盖上盖子,用粒径分析仪(Brookhaven公司,型号为 90 plus)检测其粒径。并在测量前,用90 nm及200 nm的聚乙烯标样(Duke Scientific公司)进行仪器校准。
实施例3
DODAP和siRNA干粉的制备:
在所制备的DODAP和 siRNA 混合物中加入山梨糖醇,形成最终浓度为2%、4%、6%及10%的山梨糖醇悬浮液,该悬浮液冻干成粉末并于-20oC保存。
阳离子DODAP脂质及siRNA混合物及注射用药物制剂溶液的制备:
DODAP 脂质siRNA混合物干粉重新分散于纯水中。在一定量的该溶液中添加其他组分,包括320 μg的DMPE(35mol%)乙醇溶液, 400 μg的胆固醇(45mol%)乙醇溶液, 及80 μg的DMPE-PEG 2K(1 mol%)乙醇溶液。将混合液3倍稀释,透析除去乙醇并浓缩至适于注射浓度。每只老鼠注射200 μl该药物制剂(其中约含40 μg siRNA)。
实施例4
siRNA在小鼠血清中稳定性测试
用2μg脂质体包埋和未包埋的siRNA分别与收集的新鲜小鼠血清在37℃共孵育。siRNA与血清的比例为1:19。孵育一段时间,按不同时间点取出等量体积置于一新的离心管中,加入RNA上样缓冲液,立即用乙醇-干冰浴冷冻,置于-80℃保存备用。样品用12%的聚丙烯酰胺凝胶电泳分析,并用溴化乙锭染色观察siRNA的完整性。
实施例5
体内(in vivo)基因沉默分析
所有动物实验研究按照由动物管理和使用委员会(Institutional Animal Care and Use Committee ,IACUC )批准的动物实验操作程序进行。图4和图5中显示通过尾静脉注射一定剂量的siRNA药物制剂至BAL/C小鼠(Charles River)体内。图4显示2天后取出的肝脏,在图5中显示了在指定时间点检测的ApoB基因的表达水平。肝脏组织置于含有蛋白酶K的细胞和组织裂解液(Sigma公司)中,并用高剪切力裂解。总RNA用RNA 提取试剂盒提取(Qiagen公司)。用与靶基因互补的合成的DNA探针,通过实时定量PCR(Bioline公司)的方法检测。
实施例6
siRNA药物制剂肝脏传输效率测定
将Cy5标记的siRNA药物制剂按2mg/kg的剂量通过静脉注射到小鼠体内。注射后24h收集肝脏组织。将组织切片并固定到载玻片上后,在荧光显微镜下进行组织学检查,结果如图6所示,可以观察到有siRNA注射的实验组有明显的红色荧光分布。
Claims (10)
1.一种核酸脂质体药物制剂,其特征在于,含有阳离子脂质和核酸。
2.如权利要求1所述的核酸脂质体药物制剂,其特征在于,所述的阳离子脂质为双油基双甲基氯化铵、N,N-二甲基-2,3-二油酰氧基丙胺、双十八烷基二甲基溴化铵、1, 2-二油酰基-3-二甲基丙二醇胺、N-(N’,N’-二甲氨基乙基)氨甲酰基-胆固醇、N,N-二甲基-N-羟乙基-N-(1,2-双十四烷氧基)丙基溴化铵、1,2-二亚油氧基-N,N-二甲基丙胺、1,2-二亚麻氧基-N,N-二甲基丙胺、二硬脂基二甲基铵盐、脂精胺GL-53和脂精胺GL-89中的一种或两种以上的混合物。
3.如权利要求1所述的核酸脂质体药物制剂,其特征在于,所述的核酸是DNA、RNA、反义核酸、适体、antagomir、miRNA、质粒、干扰核酸、核酶及siRNA中的一种或两种以上的混合物。
4.如权利要求1所述的核酸脂质体药物制剂,其特征在于,还含有磷脂。
5.如权利要求4所述的核酸脂质体药物制剂,其特征在于,所述的磷脂为磷脂酰乙醇胺、磷酯酰胆碱、鞘磷脂或磷脂酰肌醇。
6.如权利要求1所述的核酸脂质体药物制剂,其特征在于,还含有疏水性脂质。
7.如权利要求6所述的核酸脂质体药物制剂,其特征在于,所述的疏水性脂质为胆固醇。
8.如权利要求1所述的核酸脂质体药物制剂,其特征在于,还含有聚乙二醇-脂质偶合物。
9.如权利要求1所述的核酸脂质体药物制剂,其特征在于,所述的聚乙二醇-脂质偶合物为聚乙二醇-磷脂偶合物。
10.如权利要求9所述的核酸脂质体药物制剂,其特征在于,所述的聚乙二醇-磷脂偶合物为聚乙二醇-DMPE偶合物。
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