CN102711838A - 胰岛成像用分子探针及其使用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种胰岛成像用分子探针。该分子探针包括下述式(1)、(5)和(9)中的任一个所示的多肽或与上述多肽具有同源性的多肽。Z-DLSXQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-NH2(1)Z-DLSKQMEEEAVRLFIEWLXNGGPSSGAPPPS-NH2(5)B-DLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-NH2(9)[上述式(1)和(5)中的“X”以及上述式(9)中的“B-”表示氨基被下述式(I)所示的含有芳香环的基团所标记。]
[在上述式(I)中，A表示芳香族烃基或芳香族杂环基，R1表示含有放射性碘的取代基，R2表示氢原子或与R1不同的取代基，R3表示结合键、亚甲基或氧基亚甲基。]
Description
技术领域
本发明涉及一种胰岛成像用分子探针及其使用。
背景技术
现在，日本的2型糖尿病推断超过820万人，并且正在持续增加。作为其对策，进行以糖耐量试验为基准的糖尿病发病前的介入，但不能得到充分的成果。作为其原因，在糖耐量试验中功能异常变得明显的临界型阶段，胰岛的障碍已经高度发展，作为介入开始时期有可能较晚。
即，在糖尿病的发病过程中，由于胰岛量(尤其是胰腺β细胞量)的减少先于糖耐量异常，因此，在功能异常达到可检出或自我感觉到的阶段以后，糖尿病就已经进入了难以治疗的阶段。另一方面，如果能够在早期发现胰岛量和/或胰腺β细胞量的减少，则存在能够预防、治疗糖尿病的可能性。因此，为了进行糖尿病的预防、诊断，非侵入性的胰岛成像技术，尤其是用于测定胰岛量和/或胰腺β细胞量的非侵入性的胰岛成像技术备受期待。其中，特别期待能够非侵入性地进行胰岛、优选进行胰腺β细胞的成像或胰岛β细胞量的测定的分子探针。
在胰岛成像用分子探针的设计中，以对β细胞中特异的功能蛋白质为中心研究了胰岛细胞中的各种靶分子。其中，作为靶分子，研究了分布在胰腺β细胞中的7次跨膜型的G-蛋白偶联受体GLP-1R(胰高血糖素样肽-1受体)。
作为以GLP-1R为靶分子的胰岛β细胞的成像用分子探针，例如，研究了用[18F]氟标记了GLP-1R拮抗物Exendin-4(9-39)的衍生物而得到的分子探针(例如，非专利文献1)。
另外，其他作为以GLP-1R为靶分子的成像用分子探针，研究了用于使GLP-1R阳性的肿瘤成像的分子探针。作为GLP-1R阳性肿瘤的成像用分子探针，研究了例如将GLP-1R激动剂Exendin-4的衍生物通过二乙烯三胺五乙酸(DTPA)用[111In]铟标记而得到的分子探针、或将GLP-1R拮抗物Exendin-4(9-39)的衍生物通过DTPA用[111In]铟标记而得到的分子探针(例如，非专利文献2)。
但是，需要能够进行非侵入性胰岛的三维成像的更先进的胰岛成像用分子探针。
现有技术文献
非专利文献
非专利文献1：H.Kimura et al.Development of in vivo imagingagents targeting glucagons-like peptide-1 receptor(GLP-1R)in pancreaticislets.2009 SNM Annual Meeting，abstract，Oral Presentations No.326
非专利文献2：M.Beche et al.Are radiolabeled GLP-1 receptorantagonists useful for scintigraphy？2009 SNM Annual Meeting，abstract，Oral Presentations No.327
发明内容
发明所要解决的课题
因此，本发明提供一种能够进行非侵入性的胰岛三维成像的胰岛成像用分子探针。
用于解决课题的方法
本发明涉及一种胰岛成像用分子探针，其包括以下多肽：
下述式(1)～(12)中任一个所示的多肽；
由下述式(1)～(12)的多肽中缺失、添加或取代1个～数个氨基酸而得到的、能够与胰岛结合的多肽；或者
与下述式(1)～(12)的多肽的氨基酸序列具有80％以上的同源性的、能够与胰岛结合的多肽，
Z-DLSXQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-NH2(1)(序列编号1)
Z-LSXQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-NH2(2)(序列编号2)
Z-SXQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-NH2(3)(序列编号3)
Z-XQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-NH2(4)(序列编号4)
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B-KQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-NH2(12)(序列编号12)
[在上述式(1)～(8)中，“Z-”表示N末端的α-氨基为非修饰的，或被不带电荷的修饰基所修饰，“X”表示赖氨酸残基，其侧链的氨基被下述式(I)所示的含有芳香环的基团所标记，
在上述式(9)～(12)中，“B-”表示N末端的α-氨基被由下述式(I)所示的含有芳香环的基团所标记，
在上述式(1)～(12)中，“-NH2”表示C末端的羧基被酰胺化。]
[在上述式(I)中，A表示芳香族烃基或芳香族杂环基中的任一种，R1表示含有123I、124I、125I以及131I中的任一个的取代基，R2表示氢原子或与R1不同的1个或多个取代基，R3表示结合键、亚甲基以及氧基亚甲基中的任一种。]
发明的效果
根据本发明，例如，通过正电子发射断层摄影法(PET)或单光子放射线计算机断层摄影法(SPECT)等进行胰岛的成像、优选胰岛的三维成像、更优选非侵入性的胰岛成像成为可能。
附图说明
图1A和B是表示实施例1的成像用分子探针的体内分布随时间变化的图的一个例子。
图2A和B是表示比较例的分子探针的体内分布随时间变化的图的一个例子。
图3是表示使用实施例1的分子探针的封闭(blocking)试验的结果的一个例子。
图4是表示使用实施例1的成像用分子探针的胰岛切片的图像分析的结果的一个例子。
图5A和B是表示实施例2的成像用分子探针的体内分布随时间变化的图的一个例子。
图6是表示使用了实施例2的成像用分子探针的胰腺切片的图像分析的结果的一个例子。
图7是使用了实施例3的成像用分子探针的SPECT图像的一个例子。
具体实施方式
胰岛的直径，例如，在人的情况下为50～500μm左右。为了在机体内非侵入性地将这样的胰岛成像化或定量化，认为需要例如能够在胰岛处特异性地集聚并产生出与周围脏器的对比度的分子探针。因此进行着各种分子探针的研究和开发。
例如，在非专利文献2(M.Beche et al.)中，进行着GLP-1R阳性肿瘤细胞以及胰岛细胞中，Lys40(Ahx-DTPA-111In)Exendin-4(9-39)的GLP-1R亲和性的研究。并且Lys40(Ahx-DTPA-111In)Exendin-4(9-39)向胰岛的集聚率为0.4％左右，向GLP-1R阳性肿瘤细胞的集聚率也在7.5％左右，即，可以得到Lys40(Ahx-DTPA-111In)Exendin(9-39)向GLP-1R的亲和性低的结果。
另外，尝试了使用市售的[125I]Bolton-Hunter标记Exendin(9-39)(Perkin Elmer公司)将GLP-1R作为靶分子检测出胰腺β细胞(E.Mukai et al.Non-invasive imaging of pancreatic islets targetingglucagon-like peptide-1receptors，44thEASD Annual Meeting Rome 2008，abstract，Presentation No.359)(下面，称为“非专利文献3”)。如果将[125I]Bolton-Hunter标记Exendin(9-39)(下面，也称为“BH标记探针”)通过尾静脉投与到小鼠中，则可以得到在投与后60分钟以及120分钟，BH标记探针向胰腺的集聚与肺以外的其他的脏器相比较是最高的这一结果。而另一方面，根据我们的试验，在投与[125I]Bolton-Hunter标记Exendin(9-39)后，可以得到随着时间的推移BH标记探针向颈部(甲状腺)的集聚增加这一结果(例如，参考本说明书的图2)。向颈部(甲状腺)的集聚增加，意味着在机体内放射性碘从投与的BH标记探针上脱离，脱离的放射性碘向甲状腺蓄积。已知125I等放射性碘易于蓄积在甲状腺中，而如果在甲状腺蓄积，则会成为例如甲状腺癌等的原因。因此，在将放射性碘作为放射性核素使用的成像用分子探针中，优选脱离的放射性碘向颈部(甲状腺)的集聚低，即，在机体内放射性碘的脱离低，机体稳定性优异的分子探针。
因此，目前的现状是需求例如能够在胰岛处特异地集聚并产生与周围脏器的对比度，且在机体内放射性碘的脱离被抑制的新型分子探针。
本发明基于如下见解：若采用被上述式(I)所示的基团标记的成像用分子探针，则使得通过例如PET或SPECT等非侵入性地进行胰岛三维成像成为可能，并抑制放射性碘从探针脱离。即，本发明优选实现使胰岛的非侵入性三维成像成为可能的效果。另外，由于本发明与非专利文献1、2以及3所记载的分子探针相比，能够更加特异地向胰岛集聚，因此可以实现能够进行胰岛定量用成像的效果。
另外，如上所述，已知在糖尿病的发病过程中，胰岛量减少先于糖耐量异常。因此，通过进行胰岛成像和/或胰岛量的测定，例如，就能够在糖尿病的发病前和初期状态下发现胰岛的微小变化，因此使得糖尿病的超早期发现、诊断成为可能。因此，本发明的胰岛成像用分子探针在糖尿病的预防、早期发现、诊断中，优选在糖尿病的超早期发现、诊断中是有用的。
即，本发明涉及：
[1]一种胰岛成像用分子探针，其包括以下多肽：
下述式(1)～(12)中任一个所示的多肽；由下述式(1)～(12)的多肽中缺失、添加或取代1～数个氨基酸而得到的、能够与胰岛结合的多肽；或者与下述式(1)～(12)的多肽的氨基酸序列具有80％以上的同源性的、能够与胰岛结合的多肽，
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[在上述式(1)～(8)中，“Z-”表示N末端的α-氨基为非修饰的，或被不带电荷的修饰基所修饰，“X”表示赖氨酸残基，其侧链的氨基被下述式(I)所示的含有芳香环的基团所标记，在上述式(9)～(12)中，“B-”表示N末端的α-氨基被由下述式(I)所示的含有芳香环的基团所标记，在上述式(1)～(12)中，“-NH2”表示C末端的羧基被酰胺化。]
[在上述式(I)中，A表示芳香族烃基或芳香族杂环基中的任一种，R1表示含有123I、124I、125I以及131I中的任一个的取代基，R2表示氢原子或与R1不同的1个或多个取代基，R3表示结合键、亚甲基以及氧基亚甲基中的任一种。]；
[2]如[1]所述的胰岛成像用探针，其中，上述含有芳香环的基团是下述式(II)所示的基团，
个的取代基；
[3]一种试剂盒，用于进行胰岛的成像，其包含[1]或[2]所述的胰岛成像用分子探针；
[4]如[3]所述的试剂盒，其以注射液的形态含有上述胰岛成像用分子探针；
[5]一种胰岛成像用试剂，用于进行胰岛的成像，其包含[1]或[2]所述的胰岛成像用分子探针；
[6]一种胰岛的成像方法，包括从投与[1]或[2]所述的胰岛成像用分子探针的被检测体中检测出上述胰岛成像用分子探针的信号的步骤；
[7]如[6]所述的胰岛的成像方法，还包括根据使用了上述胰岛成像用分子探针的胰岛成像的结果判定胰岛状态的步骤；
[8]一种胰岛量的测定方法，包括从投与[1]或[2]所述的胰岛成像用分子探针的被检测体中检测出上述胰岛成像用分子探针的信号的步骤，以及根据检测出的胰岛成像用分子探针的信号算出胰岛量的步骤；
[9]如[8]所述的胰岛量的测定方法，还包括提示计算出的胰岛量的步骤；
[10]一种胰岛成像用分子探针的制造方法，用于制造[1]或[2]所述的胰岛成像用分子探针，其包括标记化和去保护胰岛成像用分子探针前体的步骤，上述胰岛成像用分子探针前体包括下述式(13)～(24)中任一个所示的多肽；由下述式(13)～(24)的多肽中缺失、添加或取代1个～数个氨基酸而得到的、在标记化和去保护后能够与胰岛结合的多肽；或者与下述式(13)～(24)的多肽的氨基酸序列具有80％以上的同源性的、在标记化和去保护后能够与胰岛结合的多肽，
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*-KQMEEEAVRLFIEWLK*NGGPSSGAPPPS-NH2(16)(序列编号16)
*-DLSK*QMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-NH2(17)(序列编号17)
*-LSK*QMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-NH2(18)(序列编号18)
*-SK*QMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-NH2(19)(序列编号19)
*-K*QMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-NH2(20)(序列编号20)
DLSK*QMEEEAVRLFIEWLK*NGGPSSGAPPPS-NH2(21)(序列编号21)
LSK*QMEEEAVRLFIEWLK*NGGPSSGAPPPS-NH2(22)(序列编号22)
SK*QMEEEAVRLFIEWLK*NGGPSSGAPPPS-NH2(23)(序列编号23)
K*QMEEEAVRLFIEWLK*NGGPSSGAPPPS-NH2(24)(序列编号24)
[在上述式(13)～(20)中，“*-”表示N末端的α-氨基被保护基所保护或被不带电荷的修饰基所修饰，在上述式(13)～(24)中，“K*”表示赖氨酸的侧链的氨基被保护基所保护，“-NH2”表示C末端的羧基被酰胺化。]；
[11]如[10]所述的胰岛成像用分子探针的制造方法，其中，上述胰岛成像用分子探针前体的标记化包括通过具有下述式(I)所示的含有芳香环的基团的标记化合物进行标记化的步骤，
[在上述式(I)中，A表示芳香族烃基以及芳香族杂环基中的任一种，R1表示含有123I、124I、125I以及131I中的任一个的取代基，R2表示氢原子或与R1不同的1个或多个取代基，R3表示结合键、亚甲基以及氧基亚甲基中的任一种。]；
[12]一种标记方法，用于对肽进行放射性标记，上述肽含有多个在侧链上具有能够进行放射性标记的官能团的氨基酸，该标记方法包括：使用N末端的α-氨基以及侧链的官能团被保护基所保护的保护氨基酸进行肽的合成的步骤；将合成得到的肽的能够进行放射性标记的氨基酸的侧链的官能团中不进行放射性标记的官能团的保护基去保护的步骤；将去保护的氨基酸的侧链的官能团利用与去保护前的保护基不同的保护基进行再次进行保护的步骤；将所述进行了再次保护的氨基酸的侧链的官能团以外的官能团的保护基去保护而得到进行放射性标记的肽的步骤；使用标记化合物对所得到的肽进行放射性标记的步骤；以及将放射性标记的肽的保护基去保护的步骤；
[13]一种制造方法，用于制造放射性标记的肽，上述肽含有多个在侧链上具有能够进行放射性标记的官能团的氨基酸，该制造方法包括：使用N末端的α-氨基以及侧链的官能团被保护基所保护的保护氨基酸合成放射性标记的肽的步骤；将合成得到的肽的能够进行放射性标记的氨基酸的侧链的官能团中不进行放射性标记的官能团的保护基去保护的步骤；将去保护的氨基酸的侧链的官能团利用与去保护前的保护基不同的保护基进行再次保护的步骤；将所述进行了再次保护的氨基酸的侧链的官能团以外的官能团的保护基去保护而得到进行放射性标记的肽的步骤；使用标记化合物对所得到的肽进行放射性标记的步骤；以及将放射性标记的肽的保护基去保护的步骤。
[胰岛成像]
本说明书中，胰岛成像是指胰岛的分子成像(molecular imaging)，包括将体内(in vivo)的胰岛的空间性和/或时间性分布图像化。另外，从涉及糖尿病的预防、治疗、诊断的观点出发，本发明中胰岛成像优选以胰腺β细胞为靶分子，更优选将胰岛的GLP-1受体作为靶分子。另外，本发明中，从胰岛量的定量性和在人体中使用的观点出发，胰岛成像还优选为非侵入性三维成像。作为成像的方法，只要是能够非侵入性进行胰岛成像的方法即可，没有特别限制，例如，可以列举利用正电子发射断层摄影术(PET)、单光子发射型计算机断层摄影术(SPECT)等的方法。其中，从利用本发明的分子探针进行胰岛量定量的观点出发，优选PET以及SPECT。
[本发明的成像用分子探针]
本发明的成像分子探针是在胰岛成像中使用的多肽，是包括由上述式(1)～(12)中任一个所示的多肽的胰岛成像用分子探针，优选是包括上述式(1)～(12)中任一个所示的多肽；由上述式(1)～(12)的多肽中缺失、添加或取代1～数个氨基酸而得到的、能够与胰岛结合的多肽；或者与上述式(1)～(12)的多肽的氨基酸序列具有80％以上的同源性的、能够与胰岛结合的多肽的胰岛成像用分子探针。
上述式(1)～(12)的多肽的氨基酸序列分别为序列表的序列编号1～12中记载的氨基酸序列。上述式(1)的多肽的第4位的赖氨酸的侧链的氨基、上述式(2)的多肽的第3位的赖氨酸的侧链的氨基、上述式(3)的多肽的第2位的赖氨酸的侧链的氨基、以及上述式(4)的多肽的第1位的赖氨酸的侧链的氨基被上述式(I)所示的含有芳香环的基团所标记。上述式(5)的多肽的第19位的赖氨酸的侧链的氨基、上述式(6)的多肽的第18位的赖氨酸的侧链的氨基、上述式(7)的多肽的第17位的赖氨酸的侧链的氨基、以及上述式(8)的多肽的第16位的赖氨酸的侧链的氨基被上述式(I)所示的含有芳香环的基团所标记。上述式(9)～(12)的多肽的N末端的α-氨基由上述式(I)所示的含有芳香环的基团所标记。另外，上述式(1)～(8)的多肽的N末端的α-氨基为非修饰的或被不带电荷的修饰基所修饰。从提高与胰腺β细胞的结合性的观点出发，上述式(1)～(12)的多肽的C末端的羧基被氨基所酰胺化。
这里，上述式(1)(序列表的序列编号1)以及上述式(5)(序列表的序列编号5)的氨基酸序列，除了结合在赖氨酸的侧链的氨基上的上述式(I)所示的含有芳香环的基团以及可以结合在N末端的α-氨基上的修饰基以外，与Exendin(9-39)的氨基酸序列一致。另外，上述(9)(序列表的序列编号9)的氨基酸序列，除了结合在N末端的α-氨基的上述式(I)所示的含有芳香环的基团以外，与Exendin(9-39)的氨基酸序列一致。已知Exendin(9-39)与胰腺β细胞上表达的GLP-1R(胰高血糖素样肽-1的受体)结合。因此，本发明的成像用分子探针能够与胰岛，优选与胰腺β细胞结合。
在本说明书中，“能够与胰岛结合”是指从胰岛量的定量性以及检查、诊断用途的观点出发，本发明的分子探针优选能够与胰腺β细胞结合，更优选至少在胰腺中特异性地与胰腺β细胞结合，更加优选至少在对人进行的非侵入性成像中与其它器官、组织信号不重合的程度的特异性。
作为其他实施方式，本发明的成像用分子探针是用于胰岛成像的多肽，可以包括由上述式(1)～(12)的多肽中缺失、添加或取代1～数个氨基酸而得到的、能够与胰岛结合的多肽。这里，上述1～数个是指可以包括1～10、1～9、1～8、1～7、1～6、1～5、1～4、1～3、1～2、以及1个。在该实施方式的本发明的成像用分子探针中，上述式(1)～(8)的多肽中缺失、添加或取代1～数个氨基酸而得到的多肽的情况，优选包含1个被上述式(I)所示的含有芳香环的基团所标记化的赖氨酸，并且包含C末端的羧基的酰胺化。另外，N末端的α-氨基可以是非修饰的，也可以被不带有电荷的修饰基所修饰。上述式(9)～(12)的多肽中缺失、添加或取代1～数个氨基酸而得到的多肽的情况，优选N末端的α-氨基被上述式(I)所示的含有芳香环的基团所标记化，且不含有其他的标记基团。另外，优选包含C末端的羧基的酰胺化。上述式(1)～(12)的多肽中缺失、添加或取代1～数个氨基酸而得到的多肽，优选与上述式(1)～(12)的多肽具有同样的作用效果，更优选与上述式(1)的多肽或上述式(9)的多肽具有同样的作用效果。
另外，作为其他的实施方式，本发明的分子探针前体是在胰岛成像中所使用的多肽，可以包括与上述式(1)～(12)的多肽的氨基酸序列具有80％以上的同源性的、能够与胰岛结合的多肽。这里，上述同源性是指可以由本领域技术人员通常使用的算法，例如BLAST或FASTA等计算出的结果，或者可以根据进行比较的2个多肽的相同氨基酸残基的数目除以一方的多肽全长所得到的数字。上述同源性可以包括85％以上，90％以上，95％以上。在该实施方式的本发明的成像用分子探针中，与上述式(1)～(8)的多肽具有80％以上的同源性的多肽的情况，优选包含1个被上述式(I)所示的含有芳香环的基团所标记化的赖氨酸，且包括C末端的羧基的酰胺化。另外，N末端的α-氨基可以是非修饰的，也可以被不带有电荷的修饰基所修饰。与上述式(9)～(12)的多肽的氨基酸序列具有80％以上的同源性的多肽的情况，优选N末端的α-氨基被上述式(I)所示的含有芳香环的基团所标记化，且不含有其他的标记基团。另外，优选包含C末端的羧基的酰胺化。与上述式(1)～(12)的氨基酸序列具有80％以上的同源性的多肽，优选与上述式(1)～(12)的多肽具有同样的作用效果，更优选与上述式(1)的多肽或上述式(9)的多肽具有同样的作用效果。
如上所述，本发明的成像用分子探针是在胰岛成像中可以使用的分子探针，从人体的检查、诊断的用途的观点出发，优选可以在非侵入性的胰岛成像中使用，更优选可以在非侵入性的胰腺β细胞的成像中使用，更加优选在胰腺β细胞的GLP-1受体的成像中使用。另外，从同样的观点出发，本发明的成像用分子探针优选可以在用于对胰岛量进行定量的胰岛成像中使用，更优选可以在用于对胰岛量进行定量的胰腺β细胞的成像中使用，更加优选可以在用于对胰岛量进行定量的胰腺β细胞的GLP-1受体的成像中使用。另外，本发明的成像用分子探针优选可以在用于糖尿病的预防、治疗或诊断的胰岛成像中使用。这些胰岛成像可以通过例如PET或SPECT进行。
[标记赖氨酸残基的侧链或N末端的α-氨基的基团]
在本发明的成像用分子探针中，上述式(1)～(8)的多肽的氨基酸序列中由X所示的赖氨酸残基的侧链氨基，以及上述(9)～(12)的多肽中N末端的α-氨基，被下述式(I)所示的含有芳香环的基团所标记。
在上述式(I)中，A表示芳香族烃基和芳香族杂环基中的任一种。作为芳香族烃基，优选碳原子数6～18的芳香族烃基，例如，可以列举苯基、邻甲苯基、间甲苯基、对甲苯基、2，4-二甲苯基、对异丙苯基、2，4，6-三甲苯基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基、9-蒽基、1-菲基、9-菲基、1-苊基、2-薁基、1-芘基、2-(9，10-苯并菲)基、邻联苯基、间联苯基、对联苯基、三联苯基等。作为芳香族杂环基，优选具有1或2个氮原子、氧原子或硫原子，且为5～10元的杂环基，例如，可以列举三唑基、3-噁二唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡嗪基、2-噁唑基、3-异噁唑基、2-噻唑基、3-异噻唑基、2-咪唑基、3-吡唑基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基、1-异喹啉基、2-喹喔啉基、2-苯并呋喃基、2-苯并噻吩基、N-吲哚基、N-咔唑基等。这些之中，A优选为苯基、三唑基、吡啶基，更优选为苯基。
在上述式(I)中，R1表示含有123I、124I、125I以及131I中的任一个的取代基。作为R1，可以列举例如[123I]碘原子、[124I]碘原子、[125I]碘原子、[131I]碘原子、由[123I]碘原子所取代的C1-C3烷基、由[124I]碘原子所取代的C1-C3烷基、由[125I]碘原子所取代的C1-C3烷基、由[131I]碘原子所取代的C1-C3烷基、由[123I]碘原子所取代的C1-C3烷氧基、由[124I]碘原子所取代的C1-C3烷氧基、由[125I]碘原子所取代的C1-C3烷氧基、以及由[131I]碘原子所取代的C1-C3烷氧基等。在本说明书中“C1-C3烷基”是指具有1～3个碳原子的烷基，可以列举甲基、乙基、丙基等。在本说明书中“由[123I]碘原子、[124I]碘原子、[125I]碘原子或[131I]碘原子所取代的C1-C3烷基”是指具有1～3个碳原子，且1个氢原子被[123I]碘原子、[124I]碘原子、[125I]碘原子或[131I]碘原子所取代的烷基。在本说明书中“C1-C3烷氧基”是指具有1～3个碳原子的烷氧基，可以列举甲氧基、乙氧基、丙氧基等。在本说明书中“由[123I]碘原子、[124I]碘原子、[125I]碘原子或[131I]碘原子所取代的C1-C3烷氧基”是指具有1～3个碳原子，且1个氢原子被[123I]碘原子、[124I]碘原子、[125I]碘原子或[131I]碘原子所取代的烷氧基。从进行PET的观点出发，R1优选为含有放射正电子的124I的取代基。另外，从进行SPECT的观点出发，R1优选为含有放射γ射线的123I或125I的取代基，从放射的能量的观点出发，更优选含有123I的取代基。R1优选为[123I]碘原子、[124I]碘原子、[123I]碘化甲基、[124I]碘化甲基、[123I]碘化甲氧基以及[124I]碘化甲氧基，更优选为[123I]碘原子以及[124I]碘原子。在上述式(I)中，从定量性的观点出发，R1优选在邻位、间位、对位中的任一处取代，更优选在间位或对位中的任一处。
在上述式(I)中，R2表示氢原子或与R1不同的1个或多个取代基。R2可以是氢原子，也可以是取代基，但优选为氢原子，即，优选在上述式(I)中A不被R1以外的取代基所取代。当R2为多个取代基时，这些取代基可以相同，也可以不同。作为取代基，可以列举羟基、吸电子基团、供电子基团、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基等。作为吸电子基团，可以列举氰基、硝基、卤原子、羰基、磺酰基、乙酰基、苯基等。作为卤原子，可以列举氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。在本说明书中，“C1-C6烷基”是指具有1～6个碳原子的烷基，例如，可以列举甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基。在本说明书中，“C2-C6烯基”是指具有2～6个碳原子的烯基，例如，可以列举乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基。在本说明书中，“C2-C6炔基”是指具有2～6个碳原子的炔基，例如，可以列举乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基。这些之中，作为取代基，优选羟基以及吸电子基团。
在上述式(I)中，R3表示结合键、亚甲基以及氧基亚甲基中的任一中，其中优选结合键和亚甲基，更优选结合键。
在本发明的成像用分子探针中，上述式(I)所示的含有芳香环的基团优选为下述式(II)所示的基团。在下述式(II)中，R1如上所述。
[修饰基]
本发明的成像用分子探针中，从抵消N末端的α-氨基的正电荷，并抑制本发明的成像用分子探针向肾脏集聚的观点出发，上述式(1)～(8)的多肽中N末端的α-氨基也可以被不带电荷的修饰基所修饰。作为不带电荷的修饰基，例如，可以列举9-芴甲氧羰基(Fmoc)、叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、2，2，2-三氯乙氧基羰基(Troc)、烯丙氧基羰基(Alloc)、4-甲氧基三苯甲基(Mmt)、氨基、3～20个碳原子的烷基、9-芴乙酰基、1-芴羧酸基、9-芴羧酸基、9-芴酮-1-羧酸基、苄氧基羰基、黄嘌呤基(Xan)、三苯甲基(Trt)、4-甲基三苯甲基(Mtt)、4-甲氧基-2，3，6-三甲基-苯磺酰基(Mtr)、均三甲苯-2-磺酰基(Mts)、4，4-二甲氧基苯并联甲苯(Mbn)、甲苯磺酰基(Tos)、2，2，5，7，8-五甲基苯并二氢吡喃-6-磺酰基(Pmc)、4-甲基苄基(MeBzl)、4-甲氧基苄基(MeOBzl)、苄氧基(BzlO)、苄基(Bzl)、苯甲酰基(Bz)、3-硝基-2-吡啶亚磺酰基(Npys)、1-(4，4-二甲基-2，6-二氧环亚己基)乙基(Dde)、2，6-二氯苄基(2，6-DiCl-Bzl)、2-氯苄氧基羰基(2-Cl-Z)、2-溴苄氧基羰基(2-Br-Z)、苄氧基甲基(Bom)、环己基氧基(cHxO)、叔丁氧基甲基(Bum)、叔丁氧基(tBuO)、叔丁基(tBu)、乙酰基(Ac)以及三氟乙酰基(TFA)、邻溴苄氧基羰基、叔丁基二甲基甲硅烷基、2-氯苄(Cl-z)基、环己基、环戊基、异丙基、三甲基乙酰基、四氢吡喃-2-基、三甲基甲硅烷基等。其中，作为修饰基，优选乙酰基、苄基、苄氧基甲基、邻溴苄氧基羰基、叔丁基、叔丁基二甲基甲硅烷基、2-氯苄基、2，6-二氯苄基、环己基、环戊基、异丙基、三甲基乙酰基、四氢呋喃-2-基、甲苯磺酰基、三甲基甲硅烷基以及三苯甲基，更优选乙酰基。
[成像方法]
作为其它方式，本发明涉及一种胰岛成像方法，其包括使用本发明的成像用分子探针对胰岛进行成像的步骤。另外，作为其他的方式，本发明还涉及一种胰岛成像方法，其包括检测出预先在被检测体中投与本发明的成像用分子探针的信号或预先与胰岛结合的本发明的成像用分子探针的信号的步骤。在成像方法中，优选从投与了用于成像的足够量的本发明的分子探针的被检测体中检测出本发明的分子探针的信号，或者检测出预先在胰岛上结合的用于成像的充分量的本发明的成像用分子探针的信号。关于胰岛成像如上所述。本发明的成像方法，从检测、诊断的用途的观点出发，优选为胰腺β细胞的成像方法。
本发明的成像用分子探针的信号的检测，例如可以通过使用PET的测定和/或使用SPECT的测定等进行。在使用PET的测定以及使用SPECT的测定中，例如包括图像的摄影、胰岛量的测定等。在本发明的成像方法中，也可以包括对检测出的信号进行重建处理转换成图像数据表示的步骤。
使用SPECT的测定，包括例如通过伽马照相机测定从预先将本发明的成像用分子探针结合在胰岛上的对象/预先投与了本发明的成像用分子探针的被检测体中放射出的γ射线的步骤。通过伽马照相机的测定，例如，包括以一定时间单位测定从本发明的成像用分子探针的标记中使用的上述放射性碘中放射出的放射线(γ射线)的步骤，优选包括以一定时间单位测定放射线放射的方向以及放射线数量的步骤。本发明的成像方法还可以包括将通过放射线测定得到的所测得的本发明的分子探针的分布作为截面图像表示的步骤，以及重建所得到的截面图像的步骤。作为对象(被检测体)，可以列举人和/或人以外的哺乳类。
使用PET的测定，例如，包括从预先将本发明的成像用分子探针结合在胰岛上的对象/预先投与了本发明的成像用分子探针的被检测体中，通过PET检测器同时计数正电子与电子的结合产生的一对湮灭放射线的步骤，还可以包括基于测定的结果绘制放射出正电子的放射性碘的位置的三维分布的步骤。
本发明的成像方法中，可以结合SPECT的测定或PET的测定进行X射线CT或MRI的测定。由此，例如，可以得到融合了由SPECT得到的图像或由PET得到的图像(功能图像)与由CT得到的图像或由MRI得到的图像(形态图像)的融合图像。
本发明的成像方法，还可以包括根据使用本发明的成像用分子探针的胰岛成像的结果判断胰岛的状态的步骤。根据使用分子探针的胰岛成像的结果判断胰岛的状态的步骤，例如，包括通过分析胰岛成像的图像判断有无胰岛、判断胰岛量的增减等。
本发明的成像方法可以包括在对象中投与本发明的成像用分子探针的步骤，优选包括为了图像化中得到所需的对比度而投与充分的量的本发明的成像用分子探针的步骤。本发明的成像用分子探针的信号检测优选从分子探针的投与开始经过一定时间后进行。作为投与对象，可以列举人和/或除人以外的哺乳类。对对象的投与既可以是局部性的，也可以是全身性的。投与途径可以根据对象的状态等适当确定，例如，可以列举向静脉、动脉、皮下、腹腔内的注射或输液等。本发明的成像用分子探针优选和载体同时投与。作为载体，例如可以使用水性溶剂和非水性溶剂。作为水性溶剂，例如，可以列举磷酸钾缓冲液、生理食盐水、林格氏液、蒸馏水等。作为非水性溶剂，例如，可以列举聚乙二醇、植物性油脂、乙醇、甘油、二甲基亚砜、丙二醇等。用于胰岛成像或胰岛量测定的本发明的分子探针用量，例如能够为1μg以下。从投与到测定的时间，例如，能够根据分子探针向胰岛的结合时间、分子探针的种类和分子探针的分解时间等适当确定。
[胰岛量的测定方法]
作为其它方式，本发明还涉及胰岛量的测定方法，包括检测出预先与胰岛结合的本发明的成像用分子探针的信号的步骤以及根据检测出的分子探针的信号算出胰岛量的步骤。本发明的胰岛量的测定方法可以包括使用本发明的成像用分子探针进行胰岛成像的步骤。胰岛成像如上所述。根据使用分子探针得到的胰岛成像结果算出胰岛量能够通过例如分析胰岛成像的图像等进行。另外，根据成像的结果进行成像对象物的定量，只要是本领域技术人员，则能够使用例如标准曲线和适当的程序容易地进行。从检查、诊断用途的观点出发，本发明的胰岛量的测定方法优选是胰腺β细胞量的测定方法。
作为其他的方式，本发明还涉及胰岛量的测定方法，包括检测预先在被检测体中投与了本发明的成像用分子探针的信号和/或预先与胰岛结合的本发明的成像用分子探针的信号的步骤，以及根据检测出的成像用分子探针的信号中算出胰岛量的步骤。
本发明的胰岛量的测定方法还可以包括提示算出的胰岛量的步骤。提示算出的胰岛量的步骤，例如，包括保存算出的胰岛量的步骤或向外部输出的步骤。向外部输出例如包括在监控器显示或打印等。
[糖尿病的预防、治疗、诊断方法]
作为其它方式，本发明还涉及糖尿病的预防、治疗或诊断方法。如上所述，如上所述，在糖尿病的发病过程中，胰岛量(尤其是胰腺β细胞量)的减少先于糖耐量异常，但进入到功能异常被检出及自我感觉到的阶段以后，糖尿病就已经发展到难以治疗的阶段。但是，根据使用本发明的成像用分子探针的成像方法和/或胰岛量的测定方法，则能够早期发现胰岛量和/或胰腺β细胞量的减少，进而能够构筑新的糖尿病的预防、治疗、诊断法。作为糖尿病的预防、治疗、诊断的对象，可以列举人和/或除人以外的哺乳类。
本发明的糖尿病的诊断方法，包括使用本发明的成像用分子探针进行胰岛的成像，以及根据所得到的胰岛的图像和/或胰岛量判定胰岛的状态的步骤，还可以包括根据判定结果进行糖尿病的诊断的步骤。胰岛的状态的判定，例如，包括通过将所得的胰岛的图像与作为基准的胰岛的图像进行比较、将所得的胰岛量与作为基准的胰岛量进行比较等来判定胰岛量的增减或变化的步骤。另外，胰岛的状态的判定可以使用信息处理装置进行，优选在判定胰岛量减少时，提示其信息，在判定胰岛量增加或维持时，提示其信息。根据判定结果的糖尿病的诊断包括例如判定糖尿病发病的风险、判断为糖尿病，判断糖尿病的发展程度的步骤。
本发明的糖尿病的治疗方法，包括使用本发明的成像用分子探针进行胰岛的成像的步骤、以及根据所得的胰岛的图像和/或胰岛量判定胰岛的状态进行糖尿病的诊断的步骤、根据上述诊断进行糖尿病的治疗的步骤。胰岛的状态的判定以及糖尿病的诊断可以与本发明的糖尿病的诊断方法同样地进行。本发明的糖尿病的治疗方法，可以包括着眼于胰岛量的变化对对象进行的包括给药和饮食疗法的治疗效果进行评价的步骤。
本发明的糖尿病的预防方法，包括使用本发明的成像用分子探针进行胰岛的成像的步骤，以及根据所得到的胰岛的图像和/或胰岛量判定胰岛的状态并判定糖尿病发病风险的步骤。本发明的糖尿病的预防方法能够包括定期进行胰岛量的测定，检查有无胰岛量的减少倾向的步骤。
作为其它优选方式，本发明涉及糖尿病的超早期诊断方法。本发明的糖尿病的超早期诊断方法，例如，能够包括在短期综合体检、健康诊断中，利用本发明的方法进行胰岛成像和/或胰岛量测定的步骤，和根据所得到的胰岛图像和/或胰岛量来判断胰岛状态的步骤。另外，本发明的糖尿病的治疗方法能够包括由本发明的方法进行胰岛成像和/或胰岛量测定的步骤，以及根据所得到的胰岛图像和/或胰岛量来评价胰岛的功能恢复的步骤。
[本发明的试剂盒]
作为其它方式，本发明还涉及含有本发明的成像用分子探针的试剂盒。作为本发明的试剂盒的实施方式，可以列举用于进行本发明的成像方法试剂盒、用于进行本发明的胰岛量测定方法试剂盒、本发明的糖尿病预防、治疗或诊断试剂盒等。这些各实施方式中，本发明的试剂盒优选含有对应于各种方式的使用说明书。
在本发明的试剂盒中，本发明的成像用分子探针优选以注射液的形态含有。因此，本发明的试剂盒优选包括含有本发明的成像用分子探针的注射液。注射液含有作为有效成分的本发明的成像用分子探针，还可以含有例如载体等医药品添加物。在本说明书中，医药品添加物是指被日本药典、美国药典、欧洲药典等作为医药品添加物许可承认的化合物。作为载体，例如可以例举水性溶剂和非水性溶剂。作为水性溶剂，例如，可以列举磷酸钾缓冲液、生理食盐水、林格氏液、蒸馏水等。作为非水性溶剂，例如，可以列举聚乙二醇、植物性油脂、乙醇、甘油、二甲基亚砜、丙二醇等。另外，本发明的试剂盒还可以进一步包括用于装入本发明的成像用分子探针的容器，也可以将本发明的成像用分子探针和/或含有本发明的成像用分子探针的注射器充填在容器中。作为容器，可以列举例如注射器、小瓶等。
本发明的试剂盒还可以含有例如缓冲液、渗透压调整剂等用于制备分子探针的成分，或注射器等用于投与分子探针的器具等。
[本发明的成像用试剂]
作为其它方式，本发明还涉及含有本发明的成像用分子探针的成像用试剂。本发明的成像用试剂含有作为有效成分的本发明的成像用分子探针，而且例如还可以含有例如载体等医药品添加物。载体如上所述。
[本发明的成像用分子探针的制备方法]
本发明的成像用分子探针能够通过使用具有上述式(I)所示的含有芳香环的基团的标记化合物将含有下述式(13)～(24)中任一个所示的多肽的分子探针前体进行标记化，之后进行保护基的去保护来制备。通过进行标记化，没有结合保护基的赖氨酸的侧链的氨基，或没有结合保护基和修饰基的N末端的α-氨基可以被标记化。
*-DLSKQMEEEAVRLFIEWLK*NGGPSSGAPPPS-NH2(13)(序列编号13)
*-LSKQMEEEAVRLFIEWLK*NGGPSSGAPPPS-NH2(14)(序列编号14)
*-SKQMEEEAVRLFIEWLK*NGGPSSGAPPPS-NH2(15)(序列编号15)
*-KQMEEEAVRLFIEWLK*NGGPSSGAPPPS-NH2(16)(序列编号16)
*-DLSK*QMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-NH2(17)(序列编号17)
*-LSK*QMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-NH2(18)(序列编号18)
*-SK*QMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-NH2(19)(序列编号19)
*-K*QMEEEAVRLFIEWLKGGPSSGAPPPS-NH2(20)(序列编号20)
DLSK*QMEEEAVRLFIEWLK*NGGPSSGAPPPS-NH2(21)(序列编号21)
LSK*QMEEEAVRLFIEWLK*NGGPSSGAPPPS-NH2(22)(序列编号22)
SK*QMEEEAVRLFIEWLK*NGGPSSGAPPPS-NH2(23)(序列编号23)
K*QMEEEAVRLFIEWLK*NGGPSSGAPPPS-NH2(24)(序列编号24)
在上述式(13)～(20)中，“*-”表示N末端的α-氨基被保护基所保护或被不带电荷的修饰基所修饰，在上述式(13)～(24)中，“K*”表示赖氨酸的侧链的氨基被保护基所保护，“-NH2”表示C末端的羧基被酰胺化。
上述分子探针前体的合成，例如可以通过按照Fmoc法等常规方法的肽合成来进行，其肽合成方法没有特别限制。
[保护基]
保护基，是在标记化本发明的成像用分子探针的特定的氨基时，保护分子探针前体的其他氨基的基团，能够使用实现这样的功能的公知的保护基。作为保护基，没有特别限制，例如，可以列举9-芴甲氧羰基(Fmoc)、叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、2，2，2-三氯乙氧基羰基(Troc)、烯丙氧基羰基(Alloc)、4-甲氧基三苯甲基(Mmt)、氨基、3～20个碳原子的烷基、9-芴乙酰基、1-芴羧酸基、9-芴羧酸基、9-芴酮-1-羧酸基、苄氧基羰基、黄嘌呤基(Xan)、三苯甲基(Trt)、4-甲基三苯甲基(Mtt)、4-甲氧基-2，3，6-三甲基-苯磺酰基(Mtr)、均三甲苯-2-磺酰基(Mts)、4，4-二甲氧基苯并联甲苯(Mbn)、甲苯磺酰基(Tos)、2，2，5，7，8-五甲基苯并二氢吡喃-6-磺酰基(Pmc)、4-甲基苄基(MeBzl)、4-甲氧基苄基(MeOBzl)、苄氧基(BzlO)、苄基(Bzl)、苯甲酰基(Bz)、3-硝基-2-吡啶亚磺酰基(Npys)、1-(4，4-二甲基-2，6-二氧环亚己基)乙基(Dde)、2，6-二氯苄基(2，6-DiCl-Bzl)、2-氯苄氧基羰基(2-Cl-Z)、2-溴苄氧基羰基(2-Br-Z)、苄氧基甲基(Bom)、环己基氧基(cHxO)、叔丁氧基甲基(Bum)、叔丁氧基(tBuO)、叔丁基(tBu)、乙酰基(Ac)以及三氟乙酰基(TFA)等，从操作性方面出发，优选Fmoc和Boc。这些保护基的去保护方法分别是公知的，只要是本领域技术人员就能够适当地进行去保护。
标记化可以使用具有上述式(I)所示的含有芳香环的基团的标记化合物进行。用于标记化的标记化合物优选上述式(I)所示的基团通过酯键与琥珀酰亚胺结合得到的琥珀酰亚胺酯化合物，更优选为下述式(II)所示的琥珀酰亚胺酯化合物，更加优选为下述式(IV)所示的琥珀酰亚胺酯化合物。在下述式(III)中，A、R1、R2以及R3与上述式(I)相同。在下述式(IV)中，R1与上述式(I)相同。
在标记化中使用的标记化合物，其中，优选在上述式(IV)中R1为[123I]碘原子、[124I]碘原子或[131I]碘原子的[123I]N-琥珀酰亚胺-3-碘苯甲酸酯([123I]N-succinimidyl 3-iodobenzoate)、[124I]N-琥珀酰亚胺-3-碘苯甲酸酯([124I]N-succinimidyl 3-iodobenzoate)、[131I]N-琥珀酰亚胺-3-碘苯甲酸酯([131I]N-succinimidyl 3-iodobenzoate)。
作为其他方式，本发明涉及本发明的成像用分子探针的制造方法，包括标记化和去保护上述成像用分子探针前体的步骤。在本发明的成像用分子探针的制造方法中，上述成像用分子探针前体优选包括上述式(13)～(24)中任一个所示的多肽；由上述式(13)～(24)的多肽中缺失、添加或取代1～数个氨基酸而得到的、标记化和去保护后能够与胰岛结合的多肽；或与上述式(13)～(24)的多肽的氨基酸序列具有80％以上的同源性的、标记化和去保护后能够与胰岛结合的多肽。
在本发明的成像用分子探针的制造方法中，成像用分子探针前体的标记化优选包括通过具有下述式(I)所示的含有芳香环的基团的标记化合物进行标记化的步骤。
在上述式(I)中，A、R1、R2以及R3如上所述。具有上述式(I)所示的含有芳香环的基团的标记化合物优选为上述式(I)所示的基团通过酯键与琥珀酰亚胺结合而得到的琥珀酰亚胺酯化合物，更优选为上述式(III)所示的琥珀酰亚胺酯化合物，更加优选为上述式(IV)所示的琥珀酰亚胺酯化合物。
在本发明的成像用分子探针的制造方法中，上述式(I)所示的含有芳香环的基团的标记化合物的合成可以使用自动合成装置进行，另外，也可以利用1台自动合成装置进行上述式(I)所示的含有芳香环的基团的标记化合物的合成以及使用该标记化合物的成像用分子探针前体的标记化和去保护。
上述分子探针前体包括由上述式(13)～(24)的多肽中缺失、添加或取代1～数个氨基酸而得到的、标记化和去保护后能够与胰岛结合的多肽，或与上述式(13)～(24)的多肽的氨基酸序列具有80％以上的同源性的、标记化和去保护后能够与胰岛结合的多肽组成的可以成为本发明的成像用分子探针的前体的成像用分子探针前体。
因此，作为其他方式，本发明可以提供胰岛成像用分子探针前体，其包括上述式(13)～(24)的多肽；由上述式(13)～(24)的多肽中缺失、添加或取代1～数个氨基酸而得到的、标记化和去保护后能够与胰岛结合的多肽；或与上述式(13)～(24)的多肽的氨基酸序列具有80％以上的同源性的、标记化和去保护后能够与胰岛结合的多肽。根据含有上述式(13)～(24)的多肽的本发明的成像用分子探针前体，则达到可以容易地提供上述本发明的成像用分子探针的效果。
[本发明的试剂盒的其他方式]
作为其他的方式，本发明还涉及含有上述成像用分子探针前体的试剂盒。作为含有本发明的成像用分子探针前体的试剂盒的实施方式，可以列举用于制备本发明的成像用分子探针试剂盒、用于进行本发明的成像方法试剂盒、用于进行本发明的胰岛量测定方法试剂盒、本发明的糖尿病预防、治疗或诊断试剂盒等。这些各实施方式中，含有本发明的成像用分子探针前体的试剂盒优选含有分别对应于各种方式的使用说明书。
含有成像用分子探针前体的试剂盒，例如也可以含有在成像用分子探针前体的标记化中使用的化合物，其具有上述式(I)所示的含有芳香环的基团的标记化合物。上述式(I)所示的含有芳香环的基团的标记化合物优选为上述式(I)所示的基团通过酯键与琥珀酰亚胺结合而得到的琥珀酰亚胺酯化合物，更优选为上述式(III)所示的琥珀酰亚胺酯化合物，更加优选为上述式(IV)所示的琥珀酰亚胺酯化合物。该实施方式的试剂盒，其中，作为标记化合物更优选含有[123I]N-琥珀酰亚胺-3-碘苯甲酸酯([123I]N-succinimidyl 3-iodobenzoate)、[124I]N-琥珀酰亚胺-3-碘苯甲酸酯([124I]N-succinimidyl 3-iodobenzoate)、[131I]N-琥珀酰亚胺-3-碘苯甲酸酯([131I]N-succinimidyl3-iodobenzoate)等。该实施方式的试剂盒，例如还可以含有记载了使用上述标记化合物的本发明的成像用分子探针前体的标记化方法的使用说明书。
含有成像用分子探针前体的试剂盒优选还含有上述标记化合物的起始原料。作为起始原料，可以列举例如2，5-二氧代吡咯烷-1-基-3-(三丁基甲锡烷基)苯甲酸-酯(2，5-dioxopyrrolidin-1-yl 3-(tributylstannyl)benzoate)等。
含有成像用分子探针前体的试剂盒还可以含有例如在成像用分子探针前体的去保护中使用的试剂和/或在标记化中使用的试剂。
含有本发明的成像用分子探针前体的试剂盒还可以包含例如标记化合物的自动合成装置以及记载着使用该标记化合物的自动合成装置得到的具有上述式(I)所示的含有芳香环的基团的标记化合物的合成方法的使用说明书。该自动合成装置除标记化合物的合成以外，例如，也可以是能够将使用了合成的标记化合物的成像用分子探针前体标记化以及去保护的自动合成装置。该试剂盒还可以包括含有在标记化合物的合成中使用的放射性碘的试剂。作为含有放射性碘的试剂，可以列举例如含有123I、124I、125I或131I这样的放射性同位素的试剂。
作为其他方式，本发明还涉及包括用于合成成像用分子探针前体的自动肽合成装置，以及由上述式(I)所示的含有芳香环的基团的标记化合物和/或标记化合物的自动合成装置的试剂盒。该自动合成装置除了标记化合物的合成以外，例如还可以是能够进行使用了合成的标记化合物的成像用分子探针前体的标记化和去保护的自动合成装置。该试剂盒也可以包括记载了成像用分子探针前体的合成方法的使用说明书。该使用说明书中还可以记载例如，由上述式(I)所示的含有芳香环的基团的标记化合物的合成方法、使用了这些标记化合物的标记化方法以及去保护方法等。该试剂盒还可以进一步包括含有用于标记化合物的合成的放射性碘的试剂。
作为其他方式，本发明还涉及包括进行成像用分子探针前体的合成、上述标记化合物的合成、使用了上述标记化合物的成像用分子探针前体的标记化以及去保护的自动合成装置，以及记载了使用该自动合成装置的本发明的成像用分子探针的制造方法的使用说明书的试剂盒。在使用说明书中，优选例如记载着成像用分子探针前体的合成方法、上述标记化合物的合成方法，使用了上述标记化合物的成像用分子探针前体的标记化和去保护方法等。该试剂盒还可以进一步包括含有用于标记化合物的合成的放射性碘的试剂。
[本发明的肽的标记方法]
作为其他方式，本发明还涉及肽的标记方法。本发明的肽的标记方法是将含有多个在侧链上具有能够进行放射性标记的官能团的氨基酸的肽进行放射性标记的方法，包括：使用N末端的α-氨基以及侧链的官能团被保护基所保护的保护氨基酸进行肽的合成的步骤；将合成得到的肽的能够进行放射性标记的氨基酸的侧链的官能团中不进行放射性标记的官能团的保护基去保护的步骤；将去保护的氨基酸的侧链的官能团利用与去保护前的保护基不同的保护基进行再次保护的步骤；将上述进行了再次保护的氨基酸的侧链的官能团以外的官能团的保护基去保护而得到进行放射性标记的肽的步骤；使用标记化合物对所得到的肽进行放射性标记的步骤；以及将放射性标记的肽的保护基去保护的步骤。
作为其他方式，本发明的肽的标记方法涉及包括肽的合成工序、保护基的取代工序、保护基的去保护工序、放射性标记工序的肽的标记方法。
肽的合成工序包括使用保护氨基酸进行肽的合成的步骤，保护氨基酸选自N末端的α-氨基被保护基X所保护的保护氨基酸、N末端的α-氨基被保护基X所保护且侧链的官能团a被保护基Y1所保护的保护氨基酸、N末端的α-氨基被保护基X所保护且侧链的官能团b被保护基Y2所保护的保护氨基酸、以及N末端的α-氨基被保护基X所保护且侧链的官能团c被保护基Y3所保护的保护氨基酸。官能团a为放射性标记的氨基酸的侧链的官能团，官能团b为能够进行放射性标记但未进行放射性标记的氨基酸的侧链的官能团，官能团c为官能团a和官能团b以外的氨基酸侧链的官能团。
保护基的取代工序包括将官能团b的保护基Y2去保护后，用与保护基Y2不同的保护基Z保护官能团b的步骤，优选包括不进行官能团a和官能团c的去保护而将官能团b的保护基Y2去保护之后，用与保护基Y2不同的保护基Z保护官能团b的步骤。
保护基的去保护工序包括将官能团a的保护基Y1以及官能团c的保护基Y3去保护的步骤，优选包括不进行官能团b的去保护而将官能团a的保护基Y1和官能团c的保护基Y3去保护的步骤。
放射性标记工序包括使用放射性标记化合物对去保护工序后的肽的官能团a进行放射性标记的步骤，以及将官能团b的保护基Z和N末端的α-氨基的保护基X去保护的步骤。
本发明的标记方法是在放射性标记的官能团(官能团a)以外的能够进行放射性标记的氨基酸的侧链的官能团(官能团b)被保护基(保护基Z)所保护的状态下，通过标记化合物进行肽的放射性标记。更具体而言，本发明的标记方法，是在官能团b在保护基Y2去保护后再次被保护基Z所保护，且放射性标记的官能团a去保护的状态下，通过标记化合物进行肽的放射性标记。故而根据本发明的标记方法，例如能够仅对所需的官能团(官能团a)进行选择性标记。因此，如果根据本发明的标记方法，例如就能够提高标记效率，且能够提高被放射性标记的所需的肽的收率。
[肽的合成]
肽的合成使用利用了N末端的α-氨基和/或侧链的官能团(官能团a、b和c)被保护基所保护的保护氨基酸的肽合成法进行。
肽的合成，例如可以使用公知的有机化合物的肽合成法进行，例如，可以基于社团法人日本生化学会编辑《生化学实验讲座》，第1卷，“蛋白质IV”，第207～495页(1977年，东京化学同人出版)，以及社团法人日本生化学会编辑《新生化学实验讲座》，第1卷，“蛋白质VI”，第3～74页(1992年，东京化学同人出版)等的记载进行。
作为有机化学的肽合成法，可以列举例如肽固相合成法以及肽液相合成法等，优选肽固相合成法。在本说明书中，“肽固相合成法”是指在固相载体上通过接头(linker)固定氨基酸或肽的C末端，在N末端侧依次延长氨基酸的方法。作为肽固相合成法，可以列举例如Fmoc法以及Boc法等，优选Fmoc法。在本说明书中，“Fmoc法”是指使用N末端的α-氨基被Fmoc(9-芴甲氧基羰基)所保护的氨基酸，通过使其缩合而合成肽的方法。更具体而言，使相当于合成的各个肽的C末端的氨基酸或含有相当于C末端的氨基酸的肽结合在树脂等的固相载体上，重复进行N末端的α-氨基的保护基Fmoc基的去保护和清洗，以及保护氨基酸的缩合和清洗，由此延长肽链，最后进行最终的去保护反应，由此能够合成目的肽。在本说明书中，“Boc法”是指使用N末端的α-氨基被Boc(叔丁氧基羰基)所保护的氨基酸，通过使其缩合而合成肽的方法。肽合成例如可以使用肽自动合成装置进行。作为肽自动合成装置，可以列举例如A443A型(Applied biosystems公司制造)、PSSM8(岛津制作所制造)等。
作为保护氨基酸，可以列举例如选自N末端的α-氨基被保护基X所保护的保护氨基酸、N末端的α-氨基被保护基X所保护且侧链的官能团a被保护基Y1所保护的保护氨基酸、N末端的α-氨基被保护基X所保护且侧链的官能团b被保护基Y2所保护的保护氨基酸、以及N末端的α-氨基被保护基X所保护且侧链的官能团c被保护基Y3所保护的保护氨基酸。
官能团a是进行放射性标记的氨基酸的侧链的官能团。作为官能团a，例如，可以列举氨基或具有氨基的基团。
官能团b是能够进行放射性标记的官能团中不进行放射性标记的官能团。官能团b是例如与官能团a相同种类的官能团，优选是具有与官能团a的氨基酸相同氨基酸的侧链的官能团。
官能团c是官能团a和官能团b以外的氨基酸侧链的官能团。
保护基X是在肽合成中使用的氨基酸的N末端的α-氨基的保护基。作为保护基X，可以列举例如上述的保护基，可以根据肽合成法适当确定。当肽合成法为Fmoc法时，保护基X通常为Fmoc，当肽合成法为Boc法时，保护基X通常为Boc。
保护基Y1～Y3是在肽合成中使用的氨基酸的侧链的官能团的保护基，官能团Y1是官能团a的保护基，官能团Y2是官能团b的保护基，官能团Y3是官能团c的保护基。作为保护基Y1～Y3，可以列举上述的保护基，并可以根据官能团的种类以及肽合成法适当确定，优选使用与N末端的α-氨基的保护基(保护基X)不同的保护基。
从选择性去保护，即不对官能团a去保护而仅对官能团b的保护基Y2去保护的观点出发，保护基Y2优选与官能团a的保护基Y1不同；从不对官能团a和官能团c去保护而仅对官能团b的保护基Y2进行去保护的观点出发，保护基Y2更优选与官能团a的保护基Y1以及官能团c的保护基Y3不同。当官能团a和官能团b为氨基时，从选择性去保护的观点出发，官能团b的保护基Y2优选为三苯甲基型的保护基。更优选官能团b的保护基Y2为三苯甲基型的保护基，官能团a的保护基Y1为氨基甲酸酯类的保护基。作为三苯甲基型的保护基，可以列举例如Mmt、Trt、Mtt、Mtr等，从更加选择性去保护的观点出发，优选Mmt和Mtt。作为氨基甲酸酯类的保护基，可以列举例如Fmoc、Boc、Cbz、Alloc、Troc等，其中优选Boc。
[保护基的取代]
保护基的取代是取代官能团b的保护基，包括将官能团b的保护基Y2去保护后，用与保护基Y2不同的保护基Z保护官能团b的步骤。
保护基Y2的去保护可以根据保护基Y2的种类适当决定。保护基Y2的去保护，从选择性标记的观点出发，优选不进行官能团a和官能团c的去保护而将官能团b的保护基Y2去保护。保护基Z是将官能团b的保护基Y2去保护后，保护官能团b且与保护基Y2不同的保护基。保护基Z可以从上述保护基中适当选择，优选与肽合成中N末端的α-氨基的保护基(保护基X)相同。在肽合成使用Fmoc法进行时，作为保护基Z优选为Fmoc。
[保护基的去保护]
保护基的去保护工序，包括将进行了再次保护的氨基酸的侧链的官能团b以外的官能团的保护基去保护，得到进行放射性标记的肽的步骤，具体而言，包括将官能团a的保护基Y1和官能团c保护基Y3去保护的步骤。由此可以得到进行放射性标记的肽。该肽中官能团b被保护基Z所保护。
官能团a的保护基Y1和官能团c的保护基Y3的去保护，优选在不对官能团b去保护下进行。官能团a的保护基Y1和官能团c的保护基Y3的去保护可以根据保护基的种类适当进行。另外，官能团a的保护基Y1和官能团c的保护基Y3的去保护也可以在将肽从固相载体切出的同时进行。
保护基去保护后，也可以包括对所得到的肽进行清洗和/或分离纯化的工序。分离纯化，例如可以使用用于纯化肽或蛋白质的公知的分离操作进行。作为分离操作，可以列举例如离子交换色谱、疏水性色谱、反相色谱、高效液相色谱(HPLC)等，也可以根据需要将这些方法组合。另外，根据最终形态，例如也可以将纯化的肽进行浓缩和/或冷冻干燥并进行分离。
[肽的标记]
标记使用官能团b被保护基Z所保护且官能团a的保护基Y1被去保护的肽进行。进行标记的肽，从选择性标记的观点出发，优选官能团b被保护基Z所保护且官能团a的保护基Y1以及官能团c的保护基Y3被去保护的肽，更优选官能团b被保护基Z所保护，N末端的α-氨基被保护基X所保护且官能团a的保护基Y1以及官能团c的保护基Y3被去保护的肽。由此，能够进行选择性的标记。作为标记化合物，可以使用用于放射性标记的公知的化合物，例如可以列举上述的物质。
作为合成的肽，可以列举例如具有2个以上在侧链具有氨基的氨基酸的肽。作为在侧链上具有氨基的氨基酸，可以列举例如赖氨酸等。合成的肽的长度没有特别限制，但例如为5个氨基酸残基以上，优选为10～150个氨基酸残基，更优选为20～80个氨基酸残基。合成的肽例如含有1个在侧链上具有官能团a的氨基酸即可，也可以含有例如2个、3个以上。合成的肽例如为GLP-1R的成像用分子探针，优选从得到本发明的分子探针的观点出发，优选为下述式(25)～(28)中任一个所示的多肽。
DLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS (25)(序列编号25)
LSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS (26)(序列编号26)
SKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS (27)(序列编号27)
KQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS (28)(序列编号28)
另外，作为其他方式，本发明的标记方法还涉及标记的官能团为N末端的α-氨基的肽的放射性标记方法。本方式的放射性标记方法，在肽的合成工序中，作为位于N末端的氨基酸，使用选自下述的氨基酸进行，即，N末端的α-氨基被保护基Y4所保护的保护氨基酸、N末端的α-氨基被保护基Y4所保护且侧链的官能团b被保护基Y2所保护的保护氨基酸、或N末端的α-氨基被保护基Y4所保护且侧链的官能团c被保护基Y3所保护的保护氨基酸进行，其他的氨基酸使用选自N末端的α-氨基被保护基X所保护的保护氨基酸、N末端的α-氨基被保护基X所保护且侧链的官能团b被保护基Y2所保护的保护氨基酸以及N末端的α-氨基被保护基X所保护且侧链的官能团c被保护基Y3所保护的保护氨基酸进行的步骤；保护基的去保护工序包括将N末端的α-氨基的保护基Y4以及官能团c的保护基Y3去保护的步骤；放射性标记工序包括使用放射性标记化合物将N末端的α-氨基进行放射性标记，并将官能团b的保护基Z去保护的步骤，除此以外，其余与上述相同进行。保护基Y4是位于肽的N末端的氨基酸的α-氨基的保护基，优选与保护基X以及保护基Y2不同。保护基的去保护工序优选不进行官能团b的去保护而将N末端的α-氨基的保护基Y4以及官能团c的保护基Y3去保护的步骤。
[本发明的肽制造方法]
作为其他方式，本发明还涉及制造放射性标记的肽的方法，上述肽含有多个在侧链上具有能够进行放射性标记的官能团的氨基酸，该制造方法包括：使用N末端的α-氨基以及侧链的官能团被保护基所保护的保护氨基酸合成放射性标记的肽的步骤；将合成得到的肽的能够进行放射性标记的氨基酸的侧链的官能团中不进行放射性标记的官能团的保护基去保护的步骤；将去保护的氨基酸的侧链的官能团利用与去保护前的保护基不同的保护基进行再次保护的步骤；将上述进行了再次保护的氨基酸的侧链的官能团以外的官能团的保护基去保护而得到进行放射性标记的肽的步骤；使用标记化合物对所得到的肽进行放射性标记的步骤；以及将放射性标记的肽的保护基去保护的步骤。
若根据本发明的肽的制造方法，则例如能够选择性地仅标记所需的官能团，所以能够以较高的收率制造被放射性标记的所需的肽。而且，若根据本发明的肽的制造方法，例如能够高效地制造本发明的成像用分子探针，优选能够制造纯度高的本发明的成像用分子探针。
本发明的肽的制造方法中，官能团以及保护基与本发明的标记方法相同，肽的合成、去保护、放射性标记等，可以与上述的本发明的标记方法相同地进行。
关于本发明的标记方法以及本发明的肽的制造方法，将标记的肽为上述式(25)的多肽，使用肽固相合成法进行肽合成的情况作为例子进行说明。在该肽中，官能团a和b为氨基，在侧链上具备进行标记的官能团(官能团a)的氨基酸是第4位的赖氨酸，在侧链上具备不标记的官能团(官能团b)的氨基酸是第19为的赖氨酸，具备官能团c的氨基酸是天冬氨酸、丝氨酸、甘氨酸、谷氨酸、精氨酸、天冬酰胺以及色氨酸。胆识，以下的说明仅为一个例子，不言而喻，本发明并不局限于此。
(1)首先，使用N末端的α-氨基以及侧链的官能团被保护基所保护的保护氨基酸进行肽的合成。
肽合成例如可以使用Fmoc法进行。具体而言，可以将C末端的氨基丝氨酸的羧基通过接头(linker)固定在树脂上，通过从C末端侧到N末端侧一个一个使氨基酸结合上去进行合成。
作为在肽合成中使用的保护氨基酸，可以使用在通常的Fmoc-肽合成法中所使用的Fmoc-氨基酸衍生物。具体而言，对于侧链上具有官能团的氨基酸(Asp、Ser、Lys、Gln、Glu、Arg、Asn、Trp)而言，可以使用根据官能团的种类将官能团利用保护基保护，且N末端的α-氨基被Fmoc所保护的氨基酸，对于其他的氨基酸而言，可以使用N末端的α-氨基被Fmoc所保护的氨基酸。作为官能团a的保护基(保护基Y1)以及官能团c的保护基(保护Y3)，优选选择通过相同条件能够去保护的保护基。
作为不进行放射性标记的第19位的赖氨酸，从选择性去保护的观点出发，优选使用通过与作为放射性标记部位的第4位的赖氨酸侧链的氨基(官能团a)的保护基Y1不同的Y2将侧链的氨基(官能团b)保护的赖氨酸。例如，作为第4位的赖氨酸使用侧链的氨基酸被Fmoc以外的氨基甲酸酯类的保护基保护的赖氨酸，作为第19位的赖氨酸可以使用侧链的氨基酸被三苯甲基型的保护基所保护的赖氨酸。
(2)然后，在合成的肽中进行第19位的赖氨酸的侧链的氨基(官能团b)的保护基Y2的去保护以及利用保护基Z的保护。
去保护优选不将第4位的赖氨酸的侧链氨基(官能团a)以及官能团c去保护而将第19位的赖氨酸的侧链的氨基(官能团b)的保护基Y2去保护。去保护可以根据官能团b的保护基Y2的种类适当进行。保护基为三苯甲基类的保护基时，例如可以通过设为在弱酸性的条件下去保护。作为设为弱酸性的条件下的试剂，可以列举例如含有三氟乙酸的试剂等。
保护基Z为去保护的第19位的赖氨酸的侧链氨基(官能团b)的保护基，且与去保护前的保护基(保护基Y2)不同。作为保护基Z，只要是与去保护前的保护基(保护基Y2)不同的保护基就没有特别限制，但优选N末端的α-氨基的保护基(保护基X)Fmoc。Fmoc例如可以通过在胺存在下与N-(芴甲氧基羰氧基)琥珀酸酰亚胺(FmocOSu)反应而导入到官能团b中。
(3)接着，进行N末端的α-氨基以及第19位的赖氨酸的侧链的氨基(官能团b)以外的去保护，更具体而言，进行第4位的赖氨酸的侧链的氨基(官能团a)以及官能团c的去保护。由此，可以得到N末端的α-氨基以及第19位的赖氨酸的侧链的氨基(官能团b)被保护基所保护，且第4位的赖氨酸的侧链氨基(官能团a)被去保护的状态的肽。该肽为对应上述本发明的分子探针前体的肽。
去保护可以根据进行去保护的保护基的种类基于公知的方法进行。另外，该去保护在从固相载体中切出肽的同时进行，例如，可以在进行从固相载体中切出的条件下，进行上述保护基的去保护。
(4)将所得到的肽使用标记化合物进行放射性标记。
该肽的进行放射性标记的第4位的赖氨酸的侧链氨基(官能团a)被去保护，且不进行放射性标记的第19位的赖氨酸的侧链的氨基(官能团b)被保护基Z所保护，从减少放射性标记后的去保护操作的观点出发，优选官能团c的保护基Y3以及官能团a的保护基Y1被去保护，且官能团b被保护基Z所保护。通过使用这样的肽，能够选择性地仅将目的部位(第4位的赖氨酸的侧链的氨基)放射性标记。
放射性标记可以根据作为目的的被放射性标记的肽，按照公知的方法进行。作为标记化合物没有特别限制，但可以列举例如具有上述式(I)所示的基团的标记化合物或能够与金属放射性同位素(金属核素)结合的螯合物等。作为金属核素，可以列举例如64Cu、67Ga、68Ga、82Rb、99mTc、111In、186Re。作为螯合物，可以列举例如二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)、6-肼吡啶-3-羧酸(HYNIC)、四氮杂环十二烷四乙酸(DOTA)、二硫基缩氨基脲(DTS)(dithisosemicarbazone)、双胺二硫酚(diaminedithiol)(DADT)、巯基乙酰三甘氨酸(mercaptoacetylglycylglycylglycine)(MAG3)、单酰胺单胺基二硫酚(monoamidemonoaminedithiol)(MAMA)、二酰胺二硫酚(diamidedithiol)(DADS)、丙二胺肟(propylene diamine dioxime)(PnAO)等。从制备本发明的成像用分子探针的观点出发，优选具有上述式(I)所示的基团的标记化合物，更优选上述式(III)所示的琥珀酰亚胺酯化合物，更加优选上述式(IV)所示的琥珀酰亚胺酯化合物。
(5)然后，将放射性标记的肽的剩余的保护基去保护。由此，就能够制造所需的官能团a(第4位的赖氨酸的侧链氨基)被放射性标记的肽。
在该工序中，对与肽结合的剩余的保护基，即，N末端的α-氨基的保护基以及未进行放射性标记的第19位的赖氨酸的侧链氨基(官能团b)进行去保护。去保护可以根据保护基的种类按照公知的方法进行。当保护基为Fmoc时，例如可以通过设定在哌啶条件下进行去保护。由此，能够制造本发明的分子探针。
从制造纯度高的被放射性标记的肽的观点出发，还可以进一步含有纯化工序等。纯化工序，例如可以在上述(3)的去保护和上述(4)的放射性标记之间进行。
另外，还可以包括利用不带电荷的修饰基修饰N末端的氨基的工序，或将C末端的羧基酰胺化的工序。
下面，使用实施例和比较例进一步说明本发明。但本发明并不局限于下面的实施例进行解释。
另外，在本说明书的记载中，使用下面的简称。
OBu：丁酯基
Boc：丁氧基羰基
Trt：三苯甲基
Pdf：2，2，4，6，7-五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰基
Mmt：4-甲氧基三苯甲基
Fmoc：9-芴甲氧基羰基
实施例
[结合实验(BindingAssay)]
使用第4位的赖氨酸残基的侧链的氨基被[127I]3-碘苯甲酰基([127I]3-iodobenzoyl)所标记的下述式(29)的分子探针(序列编号29)，以及N末端的α-氨基被[127I]3-碘苯甲酰基([127I]3-iodobenzoyl)标记的下述式(30)的分子探针(序列编号30)进行Binding assay分析。
上述式(29)的分子探针以及上述式(30)的分子探针，除了替代[125I]N-琥珀酰亚胺基-3-碘苯甲酸酯([125I]N-succinimidyl3-iodobenzoate)而使用[127I]N-琥珀酰亚胺基-3-碘苯甲酸酯([127I]N-succinimidyl 3-iodobenzoate)以外，使用与后述的实施例1和2相同的方法制得。
将从小鼠中分离的胰岛回收至50ml试管中，离心(2000rpm，2分钟)后，用冷PBS 20mL清洗1次。加入胰蛋白酶-EDTA(在胰蛋白酶-EDTA(0.05％/0.53mM)3mL中加入含有PBS的0.53mM EDTA(pH7.4(NaOH))12mL所制备的溶液)15mL，在37℃边振荡边保温1分钟后，立即放置于冰上。然后，用带有滴管的10mL移液枪以不使其起泡的方式充分来回吸放混合20次之后，加入冷PBS使其最终量为30mL。离心(3000rpm，2分钟)之后，用冷PBS 30mL清洗2次。除去上清，得到胰岛细胞样品。将所得到的胰岛细胞样品保存在-80℃。
将胰岛细胞样品悬浮在缓冲液(Buffer)(20mM HEPES(pH7.4)，1mM MgCl2，1mg/ml杆菌肽(bacitracin)，1mg/ml BSA)中使其达到100μL/管。然后添加缓冲液(Buffer)880μL，含有上述式(29)的分子探针或上述式(30)的分子探针的溶液(分子探针的终浓度：0.1×10-6～0.1×10-12M)10μL；含有[125I]Bolton-Hunter标记Exendin(9-39)的溶液(在[125I]Bolton-Hunter标记Exendin(9-39)(产品编码：NEX335，1.85MBq/mL＝50μCi/mL，22.73pmol/mL＝76.57ng/mL，PerkinElmer公司制造)10μL中添加Buffer 90μL而得到的溶液)10μL，在室温保温60分钟。另外，将[125I]标记的Bolton-Hunter Exendin(9-39)的终浓度设为0.05μCi/管。然后使用设置有预先湿润的玻璃纤维丝(Whatman GF/C filter)的抽滤装置，通过抽滤进行B/F分离后，用冰冷的PBS 5ml清洗过滤器3次。将过滤器装入试管中，通过γ计数器进行放射性的测定。
第4位的赖氨酸残基的侧链的氨基被[127I]3-碘苯甲酰基([127I]3-iodobenzoyl)所标记的上述式(29)的分子探针，以及N末端的α-氨基被[127I]3-碘苯甲酰基([127I]3-iodobenzoyl)所标记的上述式(30)的分子均浓度依赖性地抑制GLP-1受体与[125I]Bolton-Hunter标记Exendin(9-39)的结合。上述式(29)的分子探针的IC50为1.6×10-9M，上述式(30)的分子探针的IC50为1.4×10-9M。上述式(29)的分子探针和上述式(30)的分子探针均对胰岛的GLP-1受体显示出高亲和性。另外，上述式(29)的分子探针的IC50和上述式(30)的分子探针的IC50均为与Exendin(9-39)(IC50：1.4×10-9M)近似的值。因此，上述式(29)的分子探针和上述式(30)的分子探针可以说对于胰岛的GLP-1受体具有与作为GLP-1受体拮抗剂的Exendin(9-39)相同程度的亲和性。因此，确认了第4位的赖氨酸残基的侧链的氨基被[127I]3-碘苯甲酰基([127I]3-iodobenzoyl)所标记的上述式(29)的分子探针，以及N末端的α-氨基被[127I]3-碘苯甲酰基([127I]3-iodobenzoyl)标记的上述式(30)的分子探针，对于GLP-1受体，特别是胰岛的GLP-1受体具有充分的结合能。
(实施例1)
使用序列编号1的第4位的赖氨酸残基的侧链的氨基被[125I]3-碘苯甲酰基([125I]3-iodobenzoyl)所标记(下面，也称为“[125I]IB标记”)，且C末端的羧基被酰胺化的下述式(31)的分子探针(序列编号31)进行小鼠体内分布的测定。首先，下述式(31)的分子探针如下制备。
[分子探针的制备]
多肽的合成，使用Applied Biosystems公司制造的肽自动合成仪(433A型)，按照附属的软件进行。在侧链上具有官能团的氨基酸分别使用Asp(OBu)、Ser(OBu)、Lys(Boc)、Gin(Trt)、Glu(OBu)、Arg(Pbf)、Asn(Trt)、Trp(Boc)。作为第19位的赖氨酸使用Lys(Mmt)。将Rink Amide MBHA(0.125mmol，0.34mmol/g)作为起始树脂，按照序列依次延长氨基酸，得到具有下述式(32)的序列的多肽。另外，在下述式(32)中，除Lys(Mmt)以外省略侧链的保护基的表示记号。Fmoc-DLSKQMEEEAVRLFIEWLK(Mmt)NGGPSSGAPPPS-保护肽树脂(32)(序列编号32)
通过使用了1.5％TFA-5％TIS-93.55％CH2Cl2的常规方法处理，从上述式(32)的多肽中，首先除去第19位的赖氨酸残基的侧链的保护基(Mmt基)，并将游离的第19位的赖氨酸残基的侧链的氨基酸Fmoc化。然后，通过使用了92.5％TFA-2.5％TIS-2.5％H2O-2.5％乙二硫醇的标准方法进行第19位的赖氨酸的Fmoc基以外的全部保护基的除去和从树脂切除肽。反应结束后，通过过滤除去载体树脂，加入无水醚使粗产物沉淀，并过滤。所得到的粗产物使用岛津制作所的LC8A分离装置(ODS柱3cm×25cm)，在含有0.1％TFA的CH3CN-H2O的线性梯度的体系中进行纯化，使用组分收集器收集目的组分后，作为冻结干燥白色粉末得到下述式(33)的分子探针前体。Fmoc-DLSKQMEEEAVRLFIEWLK(Fmoc)NGGPSSGAPPPS-NH2(33)
(序列编号33)
将所得到的上述式(33)的分子探针前体(950μg)溶解于硼酸缓冲液(Borate Buffer，pH7.8)中，在其中加入[125I]N-琥珀酰亚胺基-3-碘苯甲酸酯([125I]N-succinimidyl 3-iodobenzoate，SIB)将反应液调整至pH8.5～9.0进行标记化。之后，通过加入哌啶(Piperidine)进行去保护反应，得到作为目的产物的上述式(31)的分子探针(序列编号1的第4位的赖氨酸残基被标记化的分子探针)。另外，在上述式(31)的分子探针中，N末端的α-氨基是非修饰的。
[体内分布]
将制备得到的上述式(31)的分子探针(0.57μCi)通过静脉注射(尾静脉)投与到无麻醉下的6周龄ddY小鼠(雄性，体重30g)中。投与5分钟后、15分钟后、30分钟后、60分钟后、120分钟后分别摘出各脏器(n＝5)。测定各脏器的重量和放射性，根据每单位重量的放射性算出集聚量(％剂量/g)。在下述表1、图1A以及B中表示该结果的一个例子。图1A是表示向各脏器的分子探针集聚随时间变化的图，图1B是将图1A放大的图。
[表1]
各点为5只小鼠的平均值(SD)。
如上述表1、图1A以及B所示，上述式(31)的分子探针的向胰腺的集聚，在投与5分钟后17.5％剂量/g，投与后15分钟为25.4％剂量/g，投与后30分钟为45.4％剂量/g。另外，上述式(31)的分子探针在投与后15分钟～120分钟的时间带里，除了肺以外，在胰腺中集聚最多，向胰腺的集聚维持在超过20％剂量/g的水平。另外，在投与后15分钟～60分钟的时间带里，相对于向胃的集聚量，向胰腺的集聚量在4.5倍以上，相对于向肠的集聚量，向胰腺的集聚量在9倍以上，向肝脏的集聚量在2.5倍以上。特别是在投与后30～120分钟的时间带里，相对于向肝脏的集聚量，向胰腺的集聚量在6.5倍以上。即，可以说上述式(31)的分子探针在胰腺处特异地集聚。另外，由于向甲状腺的集聚没有观察到较大的变化，所以提示在机体内上述式(31)的分子探针没有受到脱碘代谢。由此，可以认为上述式(31)的分子探针适于胰腺β细胞的成像，尤其是胰腺β细胞的非侵入性成像。
(比较例)
作为比较例，使用序列编号1的第4位的赖氨酸残基的侧链的氨基被[125I]3-(3-碘-4-羟基苯基)丙酰基([125I]3-(3-iodo-4-hydroxyphenyl)propanoyl)所标记(下面，也称为“[125I]BH标记”)，且C末端的羧基被酰胺化的下述式(34)的分子探针(序列编号34)进行小鼠的体内分布的测定。下述式(34)的分子探针的制备，除了使用Bolton-Hunter试剂(Perkin Elmer公司制造)进行标记化以外，其余与实施例1同样进行。另外，体内分布测定与实施例1同样进行。下述表2、图2A以及B表示了其结果的一个例子。
另外，Perkin Elmer公司制造的[125I]Bolton-Hunter标记Exendin(9-39)，已知与上述式(34)的分子探针相同，第12位的赖氨酸残基(序列编号1的氨基酸序列中的第4位的赖氨酸的侧链的氨基)被标记(Suleiman Al-Sabah et al.，The positive charge at Lys-288 of theglucagon-like peptide-1(GLP-1)receptor is important for binding theN-terminus of peptide agonists，FEBS Letters 553(2003)342-346)。
[表2]
各点为5只小鼠的平均值(SD)。
如上述表2、图1A和B，以及图2A和B所示，由[125I]3-碘苯甲酰基([125I]3-iodobenzoyl)所标记的实施例1的上述式(31)的分子探针，与由[125I]3-(3-碘-4-羟基苯基)丙酰基([125I]3-(3-iodo-4-hydroxyphenyl)propanoyl)所标记的比较例的上述式(34)的分子探针相比，在全部的时间带里，向胰腺的集聚都较多。特别是在投与后30分钟时，上述式(31)的分子探针向胰腺的集聚量为比较例的上述式(34)的分子探针向胰腺的集聚量的约2倍。
另外，如上述表2、图2A和B所示，比较例的上述式(34)的分子探针随着时间的经过而向甲状腺的集聚增加，对于在机体内观察到脱碘代谢，上述式(31)的分子探针，如上述表1、图1A和B所示，没有观察到向甲状腺的集聚的增加，即没有观察到在机体内的脱碘代谢。由以上可知，由[125I]3-碘苯甲酰基([125I]3-iodobenzoyl)所标记的上述式(31)的分子探针，与由[125I]3-(3-碘-4-羟基苯基)丙酰基([125I]3-(3-iodo-4-hydroxyphenyl)propanoyl)所标记的比较例的上述式(34)的分子探针相比，更为适于胰腺β细胞的成像，特别适于胰腺β细胞的非侵入性成像。
根据由实施例1的分子探针以及比较例的分子探针的体内分布试验得到的集聚量，关于各探针的胰腺/肝脏比(胰腺的集聚量/肝脏的集聚量)表示在下述表3中，胰腺/肾脏比(胰腺的集聚量/肾脏的集聚量)表示在下述表4中。
[表3]
(表3)胰腺/肝脏比
[表4]
(表4)胰腺/肾脏比
如上述表3和4所示，与比较例的分子探针相比，实施例1的分子探针(上述式(31)的分子探针)的胰腺/肝脏比以及胰腺/肾脏比随着时间变化而增高。特别是在投与后30分钟～60分钟的时间带里，实施例1的分子探针(上述式(31)的分子探针)相比于比较例的分子探针显示出超过6倍的胰腺/肝脏比。提示如果采用这样的向胰腺的集聚量相对于胰腺的周边脏器的比例高，而且向胰腺的周边脏器的集聚少的本实施例1的分子探针，在成像时就可以得到清晰的胰腺的图像。
[封闭(blocking)试验]
使用在实施例1中制备的分子探针(上述式(31)的分子探针)进行封闭(blocking)试验。小鼠使用了6周龄ddY小鼠(雄性，体重约30g)。
首先，在无麻醉下的小鼠中，通过静脉注射前投与没有标记的Exendin(9-39)(cold probe：冷探针，序列编号37)(0.5mg/mL，0.1mL)。从前投与开始30分钟后，将制备的上述式(31)的分子探针(5μCi)通过静脉注射投与。从分子探针的投与经过30分钟后摘出各脏器(n＝5)。测定各脏器的重量和放射性，根据每单位重量的放射性算出集聚量(％剂量/g)。图3中表示了其结果的一个例子。
H2N-DLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-NH2(37)
(序列编号37)
作为对照，不进行冷探针的前投与，而将制备的上述式(31)的分子探针(5μCi)通过静脉注射投与无麻醉下的小鼠。从分子探针的投与经过30分钟后摘出各脏器(n＝5)。测定各脏器的重量和放射性，根据每单位重量的放射性算出集聚量(％剂量/g)。图3中表示了其结果的一个例子。
图3为表示具有前投与的集聚量(％剂量/g)以及对照(没有前投与)的集聚量(％剂量/g)的图。如图3所示，可以观察到通过前投与冷探针而抑制向GLP-1受体的结合，上述式(31)的分子探针向胰腺的摄取约有92.2％被抑制。因此，上述式(31)的分子探针可以说与GLP-1受体，特别是胰岛的GLP-1受体特异地结合。
[二维成像分析]
使用具有C57BL/6小鼠的遗传背景，且在MIP(mouse insulin I genepromoter：小鼠胰岛素I基因启动子)的控制下表达GFP(greenfluorescent protein：绿色荧光蛋白)的转基因小鼠(下面称为“MIP-GFP小鼠”)，进行二维成像分析。首先，将制备的上述式(31)的分子探针(1μCi)通过静脉注射投与到无麻醉的MIP-GFP小鼠(雄性，体重20g)中，在投与30分钟后以及60分钟后摘出胰腺(n＝2)。从摘出的胰腺切出切片，将切片放置在载玻片上，在上面盖上盖玻片。切片的荧光以及放射性(放射自显影)使用图像分析装置(商品名：Typhoon9410，GE Healthcare公司制造)进行测定(曝光时间：14小时)。图4中表示了其结果的一个例子。
作为对照1-1，将未标记化的exendin(9-39)(冷探针)通过静脉注射前投与到无麻醉下的MIP-GFP小鼠(雄性，体重20g)中(0.5mg/mL，0.1mL)。从前投与经过30分钟后将上述式(31)的分子探针(1μCi)通过静脉注射投与，从上述式(31)的分子探针的投与经过30分钟后摘出胰腺(n＝2)。从摘出的胰腺切出切片，对所得到的切片与上述相同进行荧光以及放射性的测定。
另外，作为对照1-2，将DPP(二肽基肽酶)IV抑制剂通过静脉注射投与到无麻醉的MIP-GFP小鼠(雄性，体重20g)中(6mg/mL，0.1mL)。从DPP-IV抑制剂的投与经过30分钟后投与GLP-1(0.5mg/mL，0.1mL)，之后立即通过静脉注射投与上述式(31)的分子(1μCi)。从上述式(31)的分子的投与经过30分钟后摘出胰腺(n＝2)。从摘出的胰腺切出切片，对所得到的切片与上述相同进行荧光以及放射性的测定。将对照试验1-1以及1-2的结果的一个例子与上述实施例1的结果一起表示在图4中。
图4为表示投与了上述式(31)的分子探针的MIP-GFP小鼠的胰岛切片的成像分析结果的一个例子，是表示关于上述式(31)的分子探针投与后30分钟的切片、上述式(31)的分子探针投与后60分钟的切片、对照1-1的切片以及对照1-2的切片的荧光信号(a)以及放射性信号(b)的图像。
如图4(a)所示，在任何MIP-GFP小鼠的胰腺切片中，都可以通过图像分析装置观察到荧光GFP信号。如图4(b)所示，从投与上述式(31)的分子探针前投与了冷探针的对照1-1的切片以及投与了GLP-1的对照1-2的切片中几乎没有检测到放射性信号。由此，通过投与冷探针或GLP-1而抑制向受体的结合，就可以观察到上述式(31)的分子探针的摄取被抑制了。另外，如图4(a)和(b)所示，从被标记化的上述式(31)的分子探针中检测出的放射性信号的定位性与GFP信号一致。由此，能够确认上述式(31)的分子探针在胰腺β细胞中特异性集聚。
这里，125I、123I和131I均为放射γ射线的核素。而且125I和123I的核自旋数也相同。由此可以推测，即使将上述式(31)的分子探针的标记化中使用的放射性碘原子(125I)设为123I和131I的情况下，也会显示与上述式(31)的分子探针几乎相同的性能。另外，即使在设为124I的情况下，也可以推测显示与上述式(31)的分子探针几乎相同的性能。因此，提示通过使用将上述式(31)的分子探针的125I设为123I、124I或131I的分子探针，能够例如用SPECT或PET等进行胰岛β细胞的非侵入性三维成像，优选能够进行胰岛β细胞的定量。
(实施例2)
使用序列编号5的N末端的α-氨基被[125I]3-碘苯甲酰基([125I]3-iodobenzoyl)所标记，且C末端的羧基被酰胺化的下述式(35)的分子探针(序列编号35)进行小鼠的体内分布的测定。下述式(35)的分子探针除了将标记化的氨基设为N末端的α-氨基以外，与实施例1同样制备。
[体内分布]
将制备得到的上述式(35)的分子探针(0.58μCi)通过静脉注射(尾静脉)投与到无麻醉下的6周龄ddY小鼠(雄性，体重30g)中。投与5分钟后、15分钟后、30分钟后、60分钟后、120分钟后分别摘出各脏器(n＝5)。测定各脏器的重量和放射性，根据每单位重量的放射性算出集聚量(％剂量/g)。在下述表5、图5A以及B中表示该结果的一个例子。图5A是表示分子探针向各脏器集聚的经时变化的图，图5B是将图5A放大的图。
[表5]
各点为5只小鼠的平均值(SD)。
如上述表5、图5A以及B所示，上述式(35)的分子探针向胰腺的集聚在投与后5分钟为14.3％剂量/g，投与后15分钟为22.0％剂量/g，投与后30分钟为27.9％剂量/g，投与后60分钟为27.5％剂量/g，投与后120分钟为29％剂量/g。上述式(35)的分子探针在投与后15分钟～120分钟的时间带里，除了肺以外，在胰腺中集聚最多，向胰腺的集聚被维持在了超过20％剂量/g的水平。另外，在任意时间带里，相对于向胃的集聚量，向胰腺的集聚量在3倍以上，相对于向肠的集聚量，向胰腺的集聚量在11倍以上。此外，在投与后60～120分钟的时间带里，相对于向肝脏的集聚量，向胰腺的集聚量在2倍以上。即，上述式(35)的分子探针可以说特异性地集聚在胰腺中。另外，根据向甲状腺的集聚没有观察到较大的变化，提示在机体内上述式(35)的分子探针没有受到脱碘代谢。由此，可以认为上述式(35)的分子探针适于胰腺β细胞的成像，尤其是胰腺β细胞的非侵入性成像。
如上述表3和4所示，实施例2的分子探针(上述式(35)的分子探针)相比于比较例的分子探针，胰腺/肝脏比以及胰腺/肾脏比随着时间经过而显著增高。提示通过使用这样的向胰腺的集聚量相对于胰腺的周边脏器的比例高，而且向胰腺的周边脏器的集聚少的本实施例2的分子探针，在成像时可以得到清晰的胰腺的图像。
[二维成像分析]
将制备得到的上述式(35)的分子探针(0.8μCi)通过静脉注射投与到无麻醉的MIP-GFP小鼠(雄性，体重20g)中，在投与30分钟后以及60分钟后摘出胰腺(n＝2)。从摘出的胰腺中切出切片，将切片放置在载玻片上，在上面盖上盖玻片。切片的荧光以及放射性(放射自显影)使用图像分析装置(商品名：Typhoon 9410，GE Healthcare公司制造)进行测定(曝光时间：18小时)。图6中表示了其结果的一个例子。
作为对照2，将未标记化的exendin(9-39)(冷探针)通过静脉注射前投与到无麻醉的MIP-GFP小鼠(雄性，体重20g)中(0.5mg/mL，0.1mL)。从前投与经过30分钟后将上述式(35)的分子探针(0.8μCi)通过静脉注射投与，从上述式(35)的分子探针的投与经过30分钟后摘出胰腺(n＝2)。从摘出的胰腺切出切片，对所得到的切片与上述相同进行荧光以及放射性的测定。将其结果的一个例子与上述实施例2的结果一起表示在图6中。
图6表示投与了上述式(35)的分子探针的MIP-GFP小鼠的胰岛切片的成像分析的结果的一个例子，为关于上述式(35)的分子探针投与后30分钟的切片、上述式(35)的分子探针投与后60分钟的切片、对照2的切片的荧光信号(a)以及放射性信号(b)的图像。
如图6(a)所示，在任何MIP-GFP小鼠的胰腺切片中，都可以通过图像分析装置观察到荧光GFP信号。如图6(b)所示，从投与上述式(35)的分子探针前投与了冷探针的对照2的切片中几乎没有检测到放射性信号。由此可以观察到通过前投与冷探针而抑制向GLP-1受体的结合，上述式(35)的分子探针的摄取被抑制了。另外，如图6(a)和(b)所示，从被标记化的上述式(35)的分子探针中检测出的放射性信号的定位性与GFP信号一致。由此可以确认上述式(35)的分子探针特异性地集聚在胰腺β细胞中。
这里，125I、123I和131I均为放射γ射线的核素。而且125I和123I的核自旋数也相同。由此可以推测，即使将上述式(35)的分子探针的标记化中使用的放射性碘原子(125I)设为123I和131I的情况下，也会显示与上述式(35)的分子探针几乎相同的性能。另外，即使在设为124I的情况下，也可以推测显示与上述式(35)的分子探针几乎相同的性能。因此，提示通过使用将上述式(35)的分子探针的125I设为123I、124I或131I的分子探针，能够例如用SPECT或PET等进行胰岛β细胞的非侵入性三维成像，优选能够进行胰岛β细胞的定量。
通过这些结果提示，只要是本发明的成像用分子探针，就能够在人体中进行非侵入性的胰腺的三维成像，特别是能够进行非侵入性的胰腺β细胞的三维成像。
(实施例3)
使用序列编号1的第4位的赖氨酸的侧链氨基被[123I]3-碘苯甲酰基([123I]3-iodobenzoyl)所标记(下面，也称为“[123I]IB标记”)，且C末端的羧基被酰胺化的下述式(36)的分子探针(序列编号36)进行小鼠的体内分布的测定。首先，下述式(36)的分子探针，除了代替[125I]SIB而使用[123I]SIB以外，使用上述式(33)的分子探针前体，以与上述式(31)的分子探针相同的方法制备。
[三维成像]
使用制备得到的上述式(36)的分子探针进行小鼠的SPECT摄像。将制备得到的上述式(36)的分子探针(498μCi)通过静脉注射投与到麻醉下的5周龄ddy小鼠(雄性，体重约25g)中，进行SPECT摄像。SPECT摄像使用伽马照相机(产品名：SPECT2000H-40，HitachiMedical Corporation制造)，按照下述的摄像条件，从投与分子探针后30分钟开始进行21分钟。将所得到的图像按照下述的重建条件进行重建处理。
摄像条件
准直器：LEPH针孔(pinhole)准直器
检测器的收集角度：在11.25°/40秒360°
收集时间：40秒×32帧，21分钟
重建条件
前处理滤波器：Butterworth滤波器(级数(order)：10，截止(cutoff)频率：0.12)
图7中表示了其结果的一个例子。图像为分子探针投与30分钟后的图像(积累计算时间：20分钟)。图7A为横截面图像(transverse view)，图7B为冠状截面图像(coronal view)，图7C为矢状截面图像(sagittalview)。图7A～C中胰腺的位置以箭头表示。另外，图7A～C的对比度相同。
如图7所示，通过使用上述式(36)的分子探针，能够非侵入性地确认小鼠中胰腺的位置。即，能够通过本发明的分子探针非侵入性地进行胰岛的三维成像。
这样，在比人的胰腺的尺寸小且脏器密集的小鼠中能够非侵入性地确认胰腺的位置，因此提示，如果是比小鼠胰腺的尺寸大且脏器不密集的人，则能够更加明确地判别例如胰岛的位置、胰腺的尺寸，而且还能够测定胰腺中探针的表现量。因此提示，只要是本发明的成像用分子探针，就能够进行人体中非侵入性胰腺的三维成像，特别是非侵入性胰腺β细胞的三维成像。
产业上的可利用性
如以上的说明，本发明在例如医疗领域、分子成像领域、糖尿病相关领域等中有用。
序列表自由文本
序列编号1～12：本发明的成像用分子探针的氨基酸序列
序列编号13～24：本发明的成像用分子探针前体的氨基酸序列
序列编号25～28：本发明的标记方法中使用的肽的氨基酸序列
序列编号29～30：结合分析(Binding Assay)中使用的分子探针的氨基酸序列
序列编号31：实施例1的成像用分子探针的氨基酸序列
序列编号32：实施例1的成像用分子探针的制造中使用的多肽的氨基酸序列
序列编号33：实施例1的成像用分子探针的制造中使用的分子探针前体的氨基酸序列
序列编号34：比较例的分子探针的氨基酸序列
序列编号35：实施例2的成像用分子探针的氨基酸序列
序列编号36：实施例3的成像用分子探针的氨基酸序列
序列编号37：Exendin-(9-39)的氨基酸序列
Claims (13)
1.一种胰岛成像用分子探针，其特征在于，包括：
下述式(1)～(12)中任一个所示的多肽；
由下述式(1)～(12)的多肽中缺失、添加或取代1个～数个氨基酸而得到的、能够与胰岛结合的多肽；或者
与下述式(1)～(12)的多肽的氨基酸序列具有80％以上的同源性的、能够与胰岛结合的多肽，
Z-DLSXQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-NH2(1)(序列编号1)
Z-LSXQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-NH2(2)(序列编号2)
Z-SXQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-NH2(3)(序列编号3)
Z-XQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-NH2(4)(序列编号4)
Z-DLSKQMEEEAVRLFIEWLXNGGPSSGAPPPS-NH2(5)(序列编号5)
Z-LSKQMEEEAVRLFIEWLXNGGPSSGAPPPS-NH2(6)(序列编号6)
Z-SKQMEEEAVRLFIEWLXNGGPSSGAPPPS-NH2(7)(序列编号7)
Z-KQMEEEAVRLFIEWLXNGGPSSGAPPPS-NH2(8)(序列编号8)
B-DLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-NH2(9)(序列编号9)
B-LSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-NH2(10)(序列编号10)
B-SKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-NH2(11)(序列编号11)
B-KQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-NH2(12)(序列编号12)
在上述式(1)～(8)中，“Z-”表示N末端的α-氨基为非修饰的，或被不带电荷的修饰基所修饰，“X”表示赖氨酸残基，其侧链的氨基被下述式(I)所示的含有芳香环的基团所标记，
在上述式(9)～(12)中，“B-”表示N末端的α-氨基被由下述式(I)所示的含有芳香环的基团所标记，
在上述式(1)～(12)中，“-NH2”表示C末端的羧基被酰胺化，
在上述式(I)中，A表示芳香族烃基或芳香族杂环基中的任一种，R1表示含有123I、124I、125I以及131I中的任一个的取代基，R2表示氢原子或与R1不同的1个或多个取代基，R3表示结合键、亚甲基以及氧基亚甲基中的任一种。
2.如权利要求1所述的胰岛成像用探针，其特征在于：
所述含有芳香环的基团是下述式(II)所示的基团，
在上述式(II)中，R1表示含有123I、124I、125I以及131I中的任一个的取代基。
3.一种试剂盒，用于进行胰岛成像，其特征在于：
包含权利要求1或2所述的胰岛成像用分子探针。
4.如权利要求3所述的试剂盒，其特征在于：
以注射液的形态含有所述胰岛成像用分子探针。
5.一种胰岛成像用试剂，用于进行胰岛的成像，其特征在于：
包含权利要求1或2所述的胰岛成像用分子探针。
6.一种胰岛成像方法，其特征在于：
包括从投与了权利要求1或2所述的胰岛成像用分子探针的被检测体中检测出所述胰岛成像用分子探针的信号的步骤。
7.如权利要求6所述的胰岛成像方法，其特征在于：
还包括根据使用了所述胰岛成像用分子探针的胰岛成像的结果判定胰岛状态的步骤。
8.一种胰岛量的测定方法，其特征在于，包括：
从投与权利要求1或2所述的胰岛成像用分子探针的被检测体中检测出所述胰岛成像用分子探针的信号的步骤，以及
根据检测出的胰岛成像用分子探针的信号算出胰岛量的步骤。
9.如权利要求8所述的胰岛量的测定方法，其特征在于：
还包括提示计算出的胰岛量的步骤。
10.一种胰岛成像用分子探针的制造方法，用于制造权利要求1或2所述的胰岛成像用分子探针，其特征在于：
包括标记化和去保护胰岛成像用分子探针前体的步骤，
所述胰岛成像用分子探针前体包括下述式(13)～(24)中任一个所示的多肽；
由下述式(13)～(24)的多肽中缺失、添加或取代1个～数个氨基酸而得到的、在标记化和去保护后能够与胰岛结合的多肽；或者
与下述式(13)～(24)的多肽的氨基酸序列具有80％以上的同源性的、在标记化和去保护后能够与胰岛结合的多肽，
*-DLSKQMEEEAVRLFIEWLK*NGGPSSGAPPPS-NH2(13)(序列编号13)
*-LSKQMEEEAVRLFIEWLK*NGGPSSGAPPPS-NH2(14)(序列编号14)
*-SKQMEEEAVRLFIEWLK*NGGPSSGAPPPS-NH2(15)(序列编号15)
*-KQMEEEAVRLFIEWLK*NGGPSSGAPPPS-NH2(16)(序列编号16)
*-DLSK*QMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-NH2(17)(序列编号17)
*-LSK*QMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-NH2(18)(序列编号18)
*-SK*QMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-NH2(19)(序列编号19)
*-K*QMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-NH2(20)(序列编号20)
DLSK*QMEEEAVRLFIEWLK*NGGPSSGAPPPS-NH2(21)(序列编号21)
LSK*QMEEEAVRLFIEWLK*NGGPSSGAPPPS-NH2(22)(序列编号22)
SK*QMEEEAVRLFIEWLK*NGGPSSGAPPPS-NH2(23)(序列编号23)
K*QMEEEAVRLFIEWLK*NGGPSSGAPPPS-NH2(24)(序列编号24)
在上述式(13)～(20)中，“*-”表示N末端的α-氨基被保护基所保护或被不带电荷的修饰基所修饰，
在上述式(13)～(24)中，“K*”表示赖氨酸的侧链的氨基被保护基所保护，“-NH2”表示C末端的羧基被酰胺化。
11.如权利要求10所述的胰岛成像用分子探针的制造方法，其特征在于：
所述胰岛成像用分子探针前体的标记化包括通过具有下述式(I)所示的含有芳香环的基团的标记化合物进行标记化的步骤，
在上述式(I)中，A表示芳香族烃基以及芳香族杂环基中的任一种，R1表示含有123I、124I、125I以及131I中的任一个的取代基，R2表示氢原子或与R1不同的1个或多个取代基，R3表示结合键、亚甲基以及氧基亚甲基中的任一种。
12.一种标记方法，用于对肽进行放射性标记，所述肽含有多个在侧链上具有能够进行放射性标记的官能团的氨基酸，该标记方法的特征在于，包括：
使用N末端的α-氨基以及侧链的官能团被保护基所保护的保护氨基酸进行肽的合成的步骤；
将合成得到的肽的能够进行放射性标记的氨基酸的侧链的官能团中不进行放射性标记的官能团的保护基去保护的步骤；
将去保护的氨基酸的侧链的官能团利用与去保护前的保护基不同的保护基进行再次保护的步骤；
将所述进行了再次保护的氨基酸的侧链的官能团以外的官能团的保护基去保护而得到进行放射性标记的肽的步骤；
使用标记化合物对所得到的肽进行放射性标记的步骤；以及
将放射性标记的肽的保护基去保护的步骤。
13.一种制造方法，用于制造放射性标记的肽，所述肽含有多个在侧链上具有能够进行放射性标记的官能团的氨基酸，该制造方法的特征在于，包括：
使用N末端的α-氨基以及侧链的官能团被保护基所保护的保护氨基酸合成放射性标记的肽的步骤；
将合成得到的肽的能够进行放射性标记的氨基酸的侧链的官能团中不进行放射性标记的官能团的保护基去保护的步骤；
将去保护的氨基酸的侧链的官能团利用与去保护前的保护基不同的保护基进行再次保护的步骤；
将所述进行了再次保护的氨基酸的侧链的官能团以外的官能团的保护基去保护而得到进行放射性标记的肽的步骤；
使用标记化合物对所得到的肽进行放射性标记的步骤；以及
将放射性标记的肽的保护基去保护的步骤。
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