CN102697780A - 一种复方辛伐他汀烟酸缓释胶囊及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种复方辛伐他汀烟酸缓释胶囊的制备方法，属药物制剂领域。本发明的辛伐他汀烟酸缓释胶囊，既能使各组分在体内发挥协同作用，全面调节血脂成分，从而最大限度发挥药效，又可降低药物的毒副作用，减少血药浓度在体内的波动，减少病人服药次数；并且，微丸的设计极大地提高了药物与消化道的接触面积，使得药物的生物利用度提高。该方法专属性强、重现性好、精密度高、操作方便，能够很好地适用于治疗高胆固醇血症和混合血脂异常，真正确保了临床用药的安全、有效、可控。
Description
技术领域
本发明涉及一种复方辛伐他汀烟酸缓释胶囊的制备方法，属于药物制剂领域。
背景技术
心血管疾病是目前威胁人类健康的杀手，其发病率和死亡率已经超过肿瘤而跃居第一位。一项关于我国人口死亡原因的调查结果显示，心血管疾病占40％。而心血管疾病的发病的最主要原因为动脉粥样硬化(atherosclerosis)，动脉粥样硬化是血管硬化疾病中常见而最重要的一种。病变主要发生在主动脉冠状动脉和脑动脉，肾动脉和肠系膜动脉亦有发生。其病理变化累及动脉血管内膜，内膜下层及中层。病变部位有脂质聚集，并侵入细胞内或内膜下细胞间隙，导致平滑肌细胞和结缔组织增生，出血，血栓形成和钙质沉着。由于细胞内外脂质聚集明显，在动脉内膜动脉内膜积聚的脂质细胞外观橙黄色粥样，因此成为动脉粥样硬化。发生动脉粥样硬化的血管壁增厚变硬，弹性减弱，官腔缩小，所支配器官可以发生缺血性病变。
动脉粥样硬化的发病机制上未明确，但已证实粥样斑块中的脂质主要来自于血液。因而，一般认为本病的发生与脂质代谢紊乱和高脂血症的关系甚为密切。血脂包括胆固醇，甘油三酯，和磷脂等非水溶性物质，这些物质与载脂蛋白形成复合物-脂蛋白。脂蛋白溶解于血浆，并随血液循环运到全身各处。
根据现有研究结果显示，辛伐他汀和烟酸两者合用，既能有效地降低低密度脂蛋白(LDL)和甘油三酯(TG)水平，又可以增加高密度脂蛋白(HDL)水平。烟酸和辛伐他汀合并用药不同于任何其他单一的降血脂药，可以总体改善血脂状况。辛伐他汀可降低LDL和总胆固醇，可用于原发性高胆固醇血症及动脉粥样硬化症。辛伐他汀对降低LDL具有显著效果，但对增加HDL作用较弱。烟酸的作用正相反，有很强的增加HDL作用，但降低LDL作用较弱。烟酸能有效增加HDL水平、降低甘油三酯与脂蛋白a的水平。辛伐他汀和烟酸两者合用，既能有效地降低低密度脂蛋白(LDL)和甘油三酯(TG)水平，又可以增加高密度脂蛋白(HDL)水平。同时烟酸制成缓释制剂后，降低了该药的峰谷波动，减少了烟酸不良反应的发生率，在安全性和使用方便性方面均优于现有降脂药。国外联合使用烟酸和辛伐他汀的III期临床研究显示，两药作用相加。治疗一年后，联合用药的降脂效果优于两种组成药物的任何一种，而副作用并未增加。本品与普通制剂和单方相比，可最大限度的减少由烟酸引起的头痛、面部潮红等副作用，在增强降脂效果的同时，血液的各项生化指标无明显变化。服用缓释烟酸制剂的患者肝毒性和疾病发生率较低。
近几年治疗高血脂和高血压的复方药物开发是个发展趋势。哈药集团技术中心于2005年申报复方烟酸辛伐他汀缓释片，按照1.5类新复方申报，经过6年的苦心研究，现已获得临床批文，并对外公开转让。美国FDA于2008年2月15日批准了ABBOTT公司新的复方制剂“辛伐他汀烟酸缓释片”，商品名“SIMCOR”。其有三个规格，分别为500mg缓释烟酸/20mg辛伐他汀，750mg缓释烟酸/20mg辛伐他汀和1000mg缓释烟酸/20mg辛伐他汀。该制剂是继“复方烟酸洛伐他汀缓释片”之后上市的新型的烟酸和他汀类复方制剂，也是治疗混合型脂质失调和降低总胆固醇的药物。
烟酸与辛伐他汀体内代谢过程具有明显的差异，本发明将烟酸部分作为缓释部分，辛伐他汀作为速释部分，制成复合制剂，既使各组分在体内发挥协同作用，最大限度地发挥药效，又可降低药物的毒副作用，减少血药浓度在体内的波动，减少病人服药次数。
发明内容
本发明的目的是为了提供一种复方辛伐他汀烟酸缓释胶囊。
本发明的另一目的是为了提供一种复方辛伐他汀烟酸缓释胶囊的制备方法。
本发明复方制剂中，每粒胶囊中含烟酸250～375mg，辛伐他汀5～10mg。
本发明所述的辛伐他汀烟酸复方胶囊的制备方法包括以下步骤：
a.烟酸素丸的制备：
将烟酸、微晶纤维素(MCC)和低取代羟丙基纤维素(L-HPC)粉碎，过100目筛，混匀，加入适量的HPMC(E5)10％水溶液作为粘合剂，制备软材。将制得的软材加入离心式制丸机(WL350型，温州制药设备厂)的挤出机料斗，经1.0mm孔径筛挤出(挤出频率30Hz)后，将条状挤出物置于滚圆机内，初始保持滚圆频率35Hz持续约2分钟后，增加滚圆频率至60Hz，约20分钟条状物成丸后，出锅，选用14目及22目筛网进行筛分，选用中间目数微丸留用，其余微丸投入挤出机料斗，重复进行制丸操作。将中间目数留用微丸置于50±10C烘箱中至微丸干燥，筛取16～24目微丸待用。
b.烟酸缓释微丸制备工艺
(1)称取乙基纤维素(EC)(10cp型)及聚维酮(PVP K30)，包衣增重2-3％，为乙基纤维素占烟酸素丸增重，乙基纤维素与聚维酮比例为3∶1，配制浓度为6％(乙基纤维素浓度)的95％乙醇溶液作为包衣液。
(2)称取处方量烟酸素丸置流化床制粒包衣机(FLB-3型，辽宁祥安制药机械有限公司)中，开启设备，控制鼓风流量保持素丸处于良好的流化状态后进行包衣，包衣温度约40℃。待包衣液喷完，保持微丸流化状态干燥5～10分钟后出锅。选用14目及24目筛网对微丸进行 筛分，留用中间目数微丸，送检。
c.辛伐他汀微丸制备工艺：
(1)辛伐他汀、微晶纤维素(MCC)、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、交联羧甲基纤维素钠(CCNa)、十二烷基硫酸钠(SDS)和丁基羟基茴香醚(BHA)均粉碎，过100目筛。
(2)配制浓度为5％的羟丙甲基纤维素(HPMC)(E5型)水溶液作为粘合剂待用。
(3)称取处方量辛伐他汀、MCC、SDS、BHA、CMS-Na和CCNa混合均匀。加入适量的HPMC(E5)5％水溶液作为粘合剂，制备软材。将制得的软材加入离心式制丸机(WL350型，温州制药设备厂)的挤出机料斗，经0.8mm孔径筛挤出(挤出频率30Hz)后，将条状挤出物置于滚圆机内，保持滚圆频率50Hz持续约30分钟条状物成丸后，出锅，选用16目及30目筛网进行筛分，选用中间目数微丸留用，其余微丸投入挤出机料斗，重复进行制丸操作。将中间目数留用微丸置于50±10℃烘箱中至微丸干燥，筛取18～32目微丸待用，送检。
d.胶囊充填及规格的确定
(1)胶囊充填
本品为复方制剂，每粒胶囊内分别含有二种微丸，即辛伐他汀微丸及烟酸缓释微丸。为保证充填剂量准确，本工艺选用明胶胶囊，使用分次充填设备，对两种微丸分别进行充填。胶囊充填后送检。
(2)规格的确定
参考国外上市产品，确定本品根据充填剂量的不同，共分三个规格：
规格一：烟酸250mg/辛伐他汀5mg，即按含量折算，烟酸缓释微丸含药量与辛伐他汀微丸含药量的装量比例为250∶5。
规格二：烟酸250mg/辛伐他汀10mg，即按含量折算，烟酸缓释微丸含药量与辛伐他汀微丸含药量的装量比例为250∶10。
规格三：烟酸375mg/辛伐他汀10mg，即按含量折算，烟酸缓释微丸含药量与辛伐他汀微丸含药量的装量比例为375∶10。
本发明与现有技术相比具有以下优点：本发明制备方法简单，易于工业化生产，将烟酸制成缓释制剂后，可以降低烟酸的峰谷波动，减少了烟酸不良反应的发生率，在安全性和使用方便性方面均优于现有降脂药。辛伐他汀片溶出速度快，在微丸速崩后，药物随即以分子态释出，既提高了可吸收药量，又避免了缓慢吸收引起的药物代谢失活，总的结果是最大限度地提高了辛伐他汀的口服生物利用度。并且，本发明中工艺为烟酸和辛伐他汀分别制丸，两次填装胶囊，既可保证辛伐他汀的稳定性，又避免了两种微丸，特别是剂量差别较大的混匀问题。
此外，本发明所述的辛伐他汀烟酸复方胶囊的制备方法还可以包括以下步骤：
a.烟酸缓释微丸制备
将烟酸粉碎并过100目筛；取空白小丸适量置包衣造粒机中，保持转速为100rpm，向小丸喷30％乙醇溶液，同时将烟酸均匀撒入，撒入结束后继续滚动10分钟，取出小丸，置60℃烘干，筛选18-24目小丸，将素丸置包衣造粒机中，保持转速为100rpm，吹入热风使小丸温度保持在50℃，喷入5-15％乙基纤维素包衣液(或苏丽丝水溶液)使小丸增重5-25％，筛选18-24目小丸，测定含量和释放度，即得烟酸缓释小丸。
b.辛伐他汀烟酸复方制剂的制备
称取HPMC适量加水配制成7％浓度(质量体积比)的溶液。量取7％HPMC水溶液辛伐他汀原料药和稳定剂置于研磨杯中，搅匀，开启研磨机，在40Hz转速下研磨30min。称取适量烟酸缓释小丸转移至流化床，开启设备，控制鼓风流量保持素丸处于良好的流化状态，将上述辛伐他汀研磨混悬液喷洒至烟酸缓释小丸表面进行包衣，包衣温度约40℃，即得辛伐他汀烟酸缓释小丸。
具体实施方式
实施例1：规格：烟酸250mg/辛伐他汀5mg
辛伐他汀微丸处方
烟酸缓释微丸处方
烟酸缓释微丸包衣处方
a.烟酸素丸的制备：
将烟酸、微晶纤维素(MCC)和低取代羟丙基纤维素(L-HPC)粉碎，过100目筛，混匀，加入处方量的HPMC(E5)10％水溶液作为粘合剂，制备软材。将制得的软材加入离心式制丸机(WL350型，温州制药设备厂)的挤出机料斗，经1.0mm孔径筛挤出(挤出频率30Hz)后，将条状挤出物置于滚圆机内，初始保持滚圆频率35Hz持续约2分钟后，增加滚圆频率至60Hz，约20分钟条状物成丸后，出锅，选用14目及22目筛网进行筛分，选用中间目数微丸留用，其余微丸投入挤出机料斗，重复进行制丸操作。将中间目数留用微丸置于50±10℃烘箱中至微丸干燥，筛取16～24目微丸待用。
b.烟酸缓释微丸制备工艺
(1)称取乙基纤维素(EC)(10cp型)及聚维酮(PVP K30)，配制浓度为6％(乙基纤维素浓度)的95％乙醇溶液作为包衣液，包衣增重2-3％。
(2)称取处方量烟酸素丸置流化床制粒包衣机(FLB-3型，辽宁祥安制药机械有限公司)中，开启设备，控制鼓风流量保持素丸处于良好的流化状态后进行包衣，包衣温度约40℃。待包衣液喷完，保持微丸流化状态干燥5～10分钟后出锅。选用14目及24目筛网对微丸进行筛分，留用中间目数微丸，送检。
c.辛伐他汀微丸制备工艺：
(1)辛伐他汀、微晶纤维素(MCC)、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、交联羧甲基纤维素钠(CCNa)、十二烷基硫酸钠(SDS)和丁基羟基茴香醚(BHA)均粉碎，过100目筛。
(2)配制浓度为5％的羟丙甲基纤维素(HPMC)(E5型)水溶液作为粘合剂待用。
(3)称取处方量辛伐他汀、MCC、SDS、BHA、CMS-Na和CCNa混合均匀。加入适量的HPMC(E5)5％水溶液作为粘合剂，制备软材。将制得的软材加入离心式制丸机(WL350型，温州制药设备厂)的挤出机料斗，经0.8mm孔径筛挤出(挤出频率30Hz)后，将条状挤出物 置于滚圆机内，保持滚圆频率50Hz持续约30分钟条状物成丸后，出锅，选用16目及30目筛网进行筛分，选用中间目数微丸留用，其余微丸投入挤出机料斗，重复进行制丸操作。将中间目数留用微丸置于50±10℃烘箱中至微丸干燥，筛取18～32目微丸待用，送检。
d.胶囊充填
本品为复方制剂，每粒胶囊内分别含有二种微丸，即辛伐他汀微丸及烟酸缓释微丸。为保证充填剂量准确，本工艺选用明胶胶囊，使用分次充填设备，对两种微丸分别进行充填。胶囊充填后送检。
所得复方胶囊含烟酸250mg，辛伐他汀5mg。
实施例2：规格：烟酸250mg/辛伐他汀10mg
辛伐他汀微丸处方
烟酸缓释微丸处方
烟酸缓释微丸包衣处方
a.烟酸素丸的制备：
将烟酸、微晶纤维素(MCC)和低取代羟丙基纤维素(L-HPC)粉碎，过100目筛，混匀，加入处方量的HPMC(E5)10％水溶液作为粘合剂，制备软材。将制得的软材加入离心式制丸机(WL350型，温州制药设备厂)的挤出机料斗，经1.0mm孔径筛挤出(挤出频率30Hz)后，将条状挤出物置于滚圆机内，初始保持滚圆频率35Hz持续约2分钟后，增加滚圆频率至60Hz，约20分钟条状物成丸后，出锅，选用14目及22目筛网进行筛分，选用中间目数微丸留用，其余微丸投入挤出机料斗，重复进行制丸操作。将中间目数留用微丸置于50±10℃烘箱中至微丸干燥，筛取16～24目微丸待用。
b.烟酸缓释微丸制备工艺
(1)称取乙基纤维素(EC)(10cp型)及聚维酮(PVP K30)，配制浓度为6％(乙基纤维素浓度)的95％乙醇溶液作为包衣液，包衣增重2-3％。
(2)称取处方量烟酸素丸置流化床制粒包衣机(FLB-3型，辽宁祥安制药机械有限公司)中，开启设备，控制鼓风流量保持素丸处于良好的流化状态后进行包衣，包衣温度约40℃。待包衣液喷完，保持微丸流化状态干燥5～10分钟后出锅。选用14目及24目筛网对微丸进行筛分，留用中间目数微丸，送检。
c.辛伐他汀微丸制备工艺：
(1)辛伐他汀、微晶纤维素(MCC)、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、交联羧甲基纤维素钠(CCNa)、十二烷基硫酸钠(SDS)和丁基羟基茴香醚(BHA)均粉碎，过100目筛。
(2)配制浓度为5％的羟丙甲基纤维素(HPMC)(E5型)水溶液作为粘合剂待用。
(3)称取处方量辛伐他汀、MCC、SDS、BHA、CMS-Na和CCNa混合均匀。加入适量的HPMC(E5)5％水溶液作为粘合剂，制备软材。将制得的软材加入离心式制丸机(WL350型，温州制药设备厂)的挤出机料斗，经0.8mm孔径筛挤出(挤出频率30Hz)后，将条状挤出物置于滚圆机内，保持滚圆频率50Hz持续约30分钟条状物成丸后，出锅，选用16目及30目筛网进行筛分，选用中间目数微丸留用，其余微丸投入挤出机料斗，重复进行制丸操作。将中间目数留用微丸置于50±10℃烘箱中至微丸干燥，筛取18～32目微丸待用，送检。
d.胶囊充填
本品为复方制剂，每粒胶囊内分别含有二种微丸，即辛伐他汀微丸及烟酸缓释微丸。为保证充填剂量准确，本工艺选用明胶胶囊，使用分次充填设备，对两种微丸分别进行充填。 胶囊充填后送检。
所得复方胶囊含烟酸250mg，辛伐他汀10mg。
实施例3：规格：烟酸375mg，辛伐他汀10mg
辛伐他汀微丸处方
烟酸缓释微丸处方
烟酸缓释微丸包衣处方
a.烟酸素丸的制备：
将烟酸、微晶纤维素(MCC)和低取代羟丙基纤维素(L-HPC)粉碎，过100目筛，混匀，加入处方量的HPMC(E5)10％水溶液作为粘合剂，制备软材。将制得的软材加入离心式制丸 机(WL350型，温州制药设备厂)的挤出机料斗，经1.0mm孔径筛挤出(挤出频率30Hz)后，将条状挤出物置于滚圆机内，初始保持滚圆频率35Hz持续约2分钟后，增加滚圆频率至60Hz，约20分钟条状物成丸后，出锅，选用14目及22目筛网进行筛分，选用中间目数微丸留用，其余微丸投入挤出机料斗，重复进行制丸操作。将中间目数留用微丸置于50±10℃烘箱中至微丸干燥，筛取16～24目微丸待用。
b.烟酸缓释微丸制备工艺
(1)称取乙基纤维素(EC)(10cp型)及聚维酮(PVPK30)，包衣增重2-3％，为乙基纤维素占烟酸素丸增重，乙基纤维素与聚维酮比例为3∶1，配制浓度为6％(乙基纤维素浓度)的95％乙醇溶液作为包衣液。
(2)称取处方量烟酸素丸置流化床制粒包衣机(FLB-3型，辽宁祥安制药机械有限公司)中，开启设备，控制鼓风流量保持素丸处于良好的流化状态后进行包衣，包衣温度约40℃。待包衣液喷完，保持微丸流化状态干燥5～10分钟后出锅。选用14目及24目筛网对微丸进行筛分，留用中间目数微丸，送检。
c.辛伐他汀微丸制备工艺：
(1)辛伐他汀、微晶纤维素(MCC)、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、交联羧甲基纤维素钠(CCNa)、十二烷基硫酸钠(SDS)和丁基羟基茴香醚(BHA)均粉碎，过100目筛。
(2)配制浓度为5％的羟丙甲基纤维素(HPMC)(E5型)水溶液作为粘合剂待用。
(3)称取处方量辛伐他汀、MCC、SDS、BHA、CMS-Na和CCNa混合均匀。加入适量的HPMC(E5)5％水溶液作为粘合剂，制备软材。将制得的软材加入离心式制丸机(WL350型，温州制药设备厂)的挤出机料斗，经0.8mm孔径筛挤出(挤出频率30Hz)后，将条状挤出物置于滚圆机内，保持滚圆频率50Hz持续约30分钟条状物成丸后，出锅，选用16目及30目筛网进行筛分，选用中间目数微丸留用，其余微丸投入挤出机料斗，重复进行制丸操作。将中间目数留用微丸置于50±10℃烘箱中至微丸干燥，筛取18～32目微丸待用，送检。
d.胶囊充填
本品为复方制剂，每粒胶囊内分别含有二种微丸，即辛伐他汀微丸及烟酸缓释微丸。为保证充填剂量准确，本工艺选用明胶胶囊，使用分次充填设备，对两种微丸分别进行充填。胶囊充填后送检。
所得复方胶囊含烟酸375mg，辛伐他汀10mg。
实施例4.规格：烟酸250mg/辛伐他汀5mg
辛伐他汀微丸处方
烟酸缓释微丸处方
烟酸缓释微丸包衣处方
a.烟酸素丸的制备：
将烟酸粉碎并过100目筛；取空白小丸置包衣造粒机中，保持转速为100rpm，向小丸喷30％乙醇溶液，同时将烟酸均匀撒入，撒入结束后继续滚动10分钟，取出小丸，置60℃烘干，筛选18-24目小丸，将素丸置包衣造粒机中，保持转速为100rpm，吹入热风使小丸温度保持在50℃，喷入5-15％乙基纤维素包衣液(或苏丽丝水溶液)使小丸增重5-25％，筛选18-24目小丸，测定含量和释放度，即得烟酸缓释小丸。
b.辛伐他汀微丸制备工艺：
(1)辛伐他汀、微晶纤维素(MCC)、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、交联羧甲基纤维素钠(CCNa)、十二烷基硫酸钠(SDS)和丁基羟基茴香醚(BHA)均粉碎，过100目筛。
(2)配制浓度为5％的羟丙甲基纤维素(HPMC)(E5型)水溶液作为粘合剂待用。
(3)称取处方量辛伐他汀、MCC、SDS、BHA、CMS-Na和CCNa混合均匀。加入适量的HPMC(E5)5％水溶液作为粘合剂，制备软材。将制得的软材加入离心式制丸机(WL350型， 温州制药设备厂)的挤出机料斗，经0.8mm孔径筛挤出(挤出频率30Hz)后，将条状挤出物置于滚圆机内，保持滚圆频率50Hz持续约30分钟条状物成丸后，出锅，选用16目及30目筛网进行筛分，选用中间目数微丸留用，其余微丸投入挤出机料斗，重复进行制丸操作。将中间目数留用微丸置于50±10℃烘箱中至微丸干燥，筛取18～32目微丸待用，送检。
c.胶囊充填
本品为复方制剂，每粒胶囊内分别含有二种微丸，即辛伐他汀微丸及烟酸缓释微丸。为保证充填剂量准确，本工艺选用明胶胶囊，使用分次充填设备，对两种微丸分别进行充填。胶囊充填后送检。
所得复方胶囊含烟酸250mg，辛伐他汀5mg。
实施例5.规格：烟酸250mg/辛伐他汀10mg
辛伐他汀微丸处方
烟酸缓释微丸处方
烟酸缓释微丸包衣处方
a.烟酸素丸的制备：
将烟酸粉碎并过100目筛；取空白小丸置包衣造粒机中，保持转速为100rpm，向小丸喷30％乙醇溶液，同时将烟酸均匀撒入，撒入结束后继续滚动10分钟，取出小丸，置60℃烘干，筛选18-24目小丸，将素丸置包衣造粒机中，保持转速为100rpm，吹入热风使小丸温度保持在50℃，喷入5-15％乙基纤维素包衣液(或苏丽丝水溶液)使小丸增重5-25％，筛选18-24目小丸，测定含量和释放度，即得烟酸缓释小丸。
b.辛伐他汀微丸制备工艺：
(1)辛伐他汀、微晶纤维素(MCC)、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、交联羧甲基纤维素钠(CCNa)、十二烷基硫酸钠(SDS)和丁基羟基茴香醚(BHA)均粉碎，过100目筛。
(2)配制浓度为5％的羟丙甲基纤维素(HPMC)(E5型)水溶液作为粘合剂待用。
(3)称取处方量辛伐他汀、MCC、SDS、BHA、CMS-Na和CCNa混合均匀。加入适量的HPMC(E5)5％水溶液作为粘合剂，制备软材。将制得的软材加入离心式制丸机(WL350型，温州制药设备厂)的挤出机料斗，经0.8mm孔径筛挤出(挤出频率30Hz)后，将条状挤出物置于滚圆机内，保持滚圆频率50Hz持续约30分钟条状物成丸后，出锅，选用16目及30目筛网进行筛分，选用中间目数微丸留用，其余微丸投入挤出机料斗，重复进行制丸操作。将中间目数留用微丸置于50±10℃烘箱中至微丸干燥，筛取18～32目微丸待用，送检。
c.胶囊充填
本品为复方制剂，每粒胶囊内分别含有二种微丸，即辛伐他汀微丸及烟酸缓释微丸。为保证充填剂量准确，本工艺选用明胶胶囊，使用分次充填设备，对两种微丸分别进行充填。胶囊充填后送检。
所得复方胶囊含烟酸250mg，辛伐他汀10mg。
实施例6.规格：烟酸375mg/辛伐他汀10mg
辛伐他汀微丸处方
烟酸缓释微丸处方
烟酸缓释微丸包衣处方
a.烟酸素丸的制备：
将烟酸粉碎并过100目筛；取空白小丸置包衣造粒机中，保持转速为100rpm，向小丸喷30％乙醇溶液，同时将烟酸均匀撒入，撒入结束后继续滚动10分钟，取出小丸，置60℃烘干，筛选18-24目小丸，将素丸置包衣造粒机中，保持转速为100rpm，吹入热风使小丸温度保持在50℃，喷入5-15％乙基纤维素包衣液(或苏丽丝水溶液)使小丸增重5-25％，筛选18-24目小丸，测定含量和释放度，即得烟酸缓释小丸。
b.辛伐他汀微丸制备工艺：
(1)辛伐他汀、微晶纤维素(MCC)、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、交联羧甲基纤维素钠(CCNa)、十二烷基硫酸钠(SDS)和丁基羟基茴香醚(BHA)均粉碎，过100目筛。
(2)配制浓度为5％的羟丙甲基纤维素(HPMC)(E5型)水溶液作为粘合剂待用。
(3)称取处方量辛伐他汀、MCC、SDS、BHA、CMS-Na和CCNa混合均匀。加入适量的HPMC(E5)5％水溶液作为粘合剂，制备软材。将制得的软材加入离心式制丸机(WL350型，温州制药设备厂)的挤出机料斗，经0.8mm孔径筛挤出(挤出频率30Hz)后，将条状挤出物置于滚圆机内，保持滚圆频率50Hz持续约30分钟条状物成丸后，出锅，选用16目及30目筛网进行筛分，选用中间目数微丸留用，其余微丸投入挤出机料斗，重复进行制丸操作。将中间目数留用微丸置于50±10℃烘箱中至微丸干燥，筛取18～32目微丸待用，送检。
c.胶囊充填
本品为复方制剂，每粒胶囊内分别含有二种微丸，即辛伐他汀微丸及烟酸缓释微丸。为保证充填剂量准确，本工艺选用明胶胶囊，使用分次充填设备，对两种微丸分别进行充填。 胶囊充填后送检。
所得复方胶囊含烟酸375mg，辛伐他汀10mg。
实施例7：
烟酸缓释微丸处方
烟酸缓释微丸包衣处方
辛伐他汀研磨混悬液处方
a.烟酸素丸的制备：
将烟酸、微晶纤维素(MCC)和低取代羟丙基纤维素(L-HPC)(1∶0.207∶0.012)粉碎，过100目筛，混匀，加入处方量的HPMC(E5)10％水溶液作为粘合剂，制备软材。将制得的软材加入离心式制丸机(WL350型，温州制药设备厂)的挤出机料斗，经1.0mm孔径筛挤出(挤出频率30Hz)后，将条状挤出物置于滚圆机内，初始保持滚圆频率35Hz持续约2分钟后，增加滚圆频率至60Hz，约20分钟条状物成丸后，出锅，选用14目及22目筛网进行筛分，选用中间目数微丸留用，其余微丸投入挤出机料斗，重复进行制丸操作。将中间目数留用微丸置于50±10℃烘箱中至微丸干燥，筛取16～24目微丸待用。
b.烟酸缓释微丸制备工艺
(1)称取乙基纤维素(EC)(10cp型)及聚维酮(PVP K30)，包衣增重2-3％，为乙基纤维素占烟酸素丸增重，乙基纤维素与聚维酮比例为3∶1，配制浓度为6％(乙基纤维素浓度)的95％乙醇溶液作为包衣液。
(2)称取处方量烟酸素丸置流化床制粒包衣机(FLB-3型，辽宁祥安制药机械有限公司)中，开启设备，控制鼓风流量保持素丸处于良好的流化状态后进行包衣，包衣温度约40℃。待包衣液喷完，保持微丸流化状态干燥5～10分钟后出锅。选用14目及24目筛网对微丸进行筛分，留用中间目数微丸，送检。
c.辛伐他汀烟酸复方制剂制备工艺：
称取HPMC适量加水配制成7％浓度(质量体积比)的溶液。量取7％HPMC水溶液1428.6ml置于研磨杯中，同时加入100g辛伐他汀原料药和33.3g氧化镁(1/3辛伐他汀量)搅匀，开启研磨机，在40Hz转速下研磨30min。取上述研磨混悬液适量(辛伐他汀量为10g)，称取适量烟酸缓释微丸(含500g烟酸)转移至流化床(FLB-3型，辽宁祥安制药机械有限公司)中，开启设备，控制鼓风流量保持素丸处于良好的流化状态后进行包衣，包衣温度约40℃。成品经检验后，灌装胶囊。
所得复方胶囊含烟酸250mg，辛伐他汀5mg。
实施例8：规格：烟酸250mg，/辛伐他汀10mg
处方同实施例7。
a.烟酸素丸的制备：
将烟酸、微晶纤维素(MCC)和低取代羟丙基纤维素(L-HPC)粉碎，过100目筛，混匀，加入处方量的HPMC(E5)10％水溶液作为粘合剂，制备软材。将制得的软材加入离心式制丸机(WL350型，温州制药设备厂)的挤出机料斗，经1.0mm孔径筛挤出(挤出频率30Hz)后，将条状挤出物置于滚圆机内，初始保持滚圆频率35Hz持续约2分钟后，增加滚圆频率至60Hz，约20分钟条状物成丸后，出锅，选用14目及22目筛网进行筛分，选用中间目数微丸留用，其余微丸投入挤出机料斗，重复进行制丸操作。将中间目数留用微丸置于50±10℃烘箱中至微丸干燥，筛取16～24目微丸待用。
b.烟酸缓释微丸制备工艺
(1)称取乙基纤维素(EC)(10cp型)及聚维酮(PVP K30)，包衣增重2-3％，为乙基纤维素占烟酸素丸增重，乙基纤维素与聚维酮比例为3∶1，配制浓度为6％(乙基纤维素浓度)的95％乙醇溶液作为包衣液。
(2)称取处方量烟酸素丸置流化床制粒包衣机(FLB-3型，辽宁祥安制药机械有限公司)中，开启设备，控制鼓风流量保持素丸处于良好的流化状态后进行包衣，包衣温度约40℃。 待包衣液喷完，保持微丸流化状态干燥5～10分钟后出锅。选用14目及24目筛网对微丸进行筛分，留用中间目数微丸，送检。
c.辛伐他汀速释制剂制备工艺：
称取HPMC适量加水配制成7％浓度(质量体积比)的溶液。量取7％HPMC水溶液置于研磨杯中，同时加入辛伐他汀原料药和氧化镁(1/3辛伐他汀量)搅匀，开启研磨机，在40Hz转速下研磨30min。取上述研磨混悬液适量(辛伐他汀量为20g)，称取烟酸缓释微丸(含烟酸量500g)转移至流化床(FLB-3型，辽宁祥安制药机械有限公司)中，开启设备，控制鼓风流量保持素丸处于良好的流化状态后进行包衣，包衣温度约40℃。成品经检验后，灌装胶囊。
所得复方胶囊含烟酸250mg，辛伐他汀10mg。
实施例9：规格：烟酸375mg，辛伐他汀10mg。
处方同实施例7。
a.烟酸素丸的制备：
将烟酸、微晶纤维素(MCC)和低取代羟丙基纤维素(L-HPC)粉碎，过100目筛，混匀，加入处方量的HPMC(E5)10％水溶液作为粘合剂，制备软材。将制得的软材加入离心式制丸机(WL350型，温州制药设备厂)的挤出机料斗，经1.0mm孔径筛挤出(挤出频率30Hz)后，将条状挤出物置于滚圆机内，初始保持滚圆频率35Hz持续约2分钟后，增加滚圆频率至60Hz，约20分钟条状物成丸后，出锅，选用14目及22目筛网进行筛分，选用中间目数微丸留用，其余微丸投入挤出机料斗，重复进行制丸操作。将中间目数留用微丸置于50±10℃烘箱中至微丸干燥，筛取16～24目微丸待用。
b.烟酸缓释微丸制备工艺
(1)称取乙基纤维素(EC)(10cp型)及聚维酮(PVP K30)，包衣增重2-3％，为乙基纤维素占烟酸素丸增重，乙基纤维素与聚维酮比例为3∶1，配制浓度为6％(乙基纤维素浓度)的95％乙醇溶液作为包衣液。
(2)称取处方量烟酸素丸置流化床制粒包衣机(FLB-3型，辽宁祥安制药机械有限公司)中，开启设备，控制鼓风流量保持素丸处于良好的流化状态后进行包衣，包衣温度约40℃。待包衣液喷完，保持微丸流化状态干燥5～10分钟后出锅。选用14目及24目筛网对微丸进行筛分，留用中间目数微丸，送检。
c.辛伐他汀速释制剂制备工艺：
称取HPMC适量加水配制成7％浓度(质量体积比)的溶液。量取7％HPMC水溶液置于研磨杯中，同时加入辛伐他汀原料药和氧化镁(1/3辛伐他汀量)搅匀，开启研磨机，在40Hz 转速下研磨30min。取上述研磨混悬液适量(辛伐他汀量为20g)，称取烟酸缓释微丸(含烟酸700g)转移至流化床(FLB-3型，辽宁祥安制药机械有限公司)中，开启设备，控制鼓风流量保持素丸处于良好的流化状态后进行包衣，包衣温度约40℃。成品经检验后，灌装胶囊。
所得复方胶囊含烟酸375mg，辛伐他汀10mg。
实践证明，本发明的辛伐他汀烟酸缓释胶囊，其中烟酸有良好的缓释效果；辛伐他汀有良好的速释效果。
为了进一步考察烟酸的缓释效果，根据中国药典2010年版二部附录XD释放度测定法第一法进行如下研究：
取本品，以稀盐酸(pH 1.2)(取7ml浓盐酸，加水稀释至1000ml，摇匀，即得)溶液900ml为溶剂，转速为100rpm/min，依法操作，分别于1，2，4，6，8，10和12h取溶液5ml，滤过，并即时在操作容器中补充介质5ml，取续滤液用稀盐酸(pH 1.2)稀释至适宜浓度(1-10μg/ml)作为供试品溶液，照紫外-可见分光光度法(中国药典2010年版二部附录IV A)，在262nm波长处测定吸收度。另精密称取烟酸对照品适量加稀盐酸(pH 1.2)溶解，并定量稀释制成每1ml中约含10μg的溶液作为对照溶液。同法测定，分别计算出每粒在不同时间的释放量。实施例样品中的烟酸释放度结果如表1所示：
表1实施例样品的烟酸释放度结果(％)
由表1可见，烟酸在12小时内缓慢、均匀、持续释放，有良好的缓释效果。
为了进一步考察本发明的辛伐他汀速释效果，根据中国药典2010年版二部附录XD释放度测定法第一法进行如下研究：
取本品，以磷酸二氢钠溶液(pH 7.0)(称取1.38g磷酸二氢钠，5g十二烷基硫酸钠，加水至1000ml，用1mol/LNaOH调节pH值至7.0，摇匀，即得)900ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，于15、30、45和60分钟时取溶液5ml，滤过，取续滤液作为供试 品溶液，并即时在操作容器中补充介质5ml。另精密称取辛伐他汀对照品适量加少量溶剂使其溶解，再加磷酸二氢钠溶液(pH7.0)稀释制成每1ml中约含10μg的溶液作为对照品溶液。按质量标准操作。实施例样品中的辛伐他汀溶出度结果如表2所示：
表2实施例样品的辛伐他汀溶出度结果(％)
由表2可见，复方制剂中辛伐他汀有良好的速释效果。
为了进一步考察辛伐他汀烟酸缓释胶囊的生物利用度，本发明以美国雅培研制的上市产品SIMCOR为参比制剂(规格500mg/20mg)，本品规格二(实例2)(250mg/10mg)两粒为受试制剂，进行beagle犬体内药代动力学研究，实验结果详见说明书附图1、2(1、各时间点烟酸血药浓度的平均值与时间的关系；2、各时间点辛伐他汀血药浓度的平均值与时间的关系)。
采用双制剂双周期交叉实验设计，分别给予参比制剂(SIMCOR)一片(每片含烟酸500mg，辛伐他汀20mg)和受试制剂(Test)烟酸辛伐他汀胶囊两粒(每粒含烟酸250mg，辛伐他汀10mg)后，自制制剂和SIMCOR血浆中烟酸T1/2分别为5.64±3.83和8.24±6.48h，Tmax分别为1.67±0.82和1.25±0.88h，Cmax分别为940.95±726.56和794.48±301.77μg/L，AUC0-t分别为3489.077±1815.981和4120.97±2365.90(μg/L)·h，以AUC0-t计算，烟酸血浆中的相对生物利用度平均为84.7％；自制制剂和SIMCOR血浆中辛伐他汀T1/2分别为5.64±3.83和8.24±6.48h，Tmax分别为1.831±0.41和2.25±1.94h，Cmax分别为108.92±53.48和105.27±47.09μg/L，AUC0-t分别为271.63±116.89和275.22±157.78(μg/L)·h，以AUC0-t计算，辛伐他汀血浆中的相对生物利用度平均为98.7％。根据双单侧t检验和90％置信区间分析表明SIM两种制剂间生物等效，NA两种制剂间生物不等效。
实验结果表明，本发明的辛伐他汀烟酸缓释胶囊，既能使各组分在体内发挥协同作用，全面调节血脂成分，从而最大限度发挥药效，又可降低药物的毒副作用，减少血药浓度在体内的波动，减少病人服药次数；并且，微丸的设计极大地提高了药物与消化道的接触面积，使得药物的生物利用度提高；适用于治疗高胆固醇血症和混合血脂异常。
附图说明：图1各时间点烟酸血药浓度的平均值与时间的关系
图2各时间点辛伐他汀血药浓度的平均值与时间的关系
Claims (9)
1.一种复方辛伐他汀烟酸缓释胶囊，其特征在于：该缓释胶囊内容物由烟酸缓释部分与辛伐他汀速释部分组成。
2.根据权利要求1所述的复方辛伐他汀烟酸缓释胶囊，其特征在于，所述复方辛伐他汀烟酸胶囊中，每粒胶囊含烟酸250～375mg，辛伐他汀5～10mg。
3.根据权利要求1所述的缓释胶囊，其特征在于：烟酸缓释微丸部分的各成分按重量份计为：烟酸40～85份、辅料10～50份、缓释包衣材料1～10份。
4.根据权利要求3所述的缓释胶囊，其特征在于：所述的辅料为微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、乳糖、淀粉中的一种或几种。所述缓释包衣材料为乙基纤维素、丙烯酸树脂中的一种或几种。所述缓释包衣材料中还包括致孔剂，致孔剂选自乳糖、聚维酮K30、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的复方辛伐他汀烟酸缓释胶囊，其特征在于：辛伐他汀速释微丸部分的各成分按重量份计为：辛伐他汀5～30份、稀释剂20～50份、抗氧剂1～5份、稳定剂1～5份、表面活性剂1～5份、崩解剂2～10份、其他辅料1～10份。
6.根据权利要求5所述的辛伐他汀速释微丸，其特征在于：所述稀释剂为微晶纤维素、乳糖、淀粉中的一种或几种。所述抗氧剂为丁羟基茴香醚、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠中的一种或几种。所述稳定剂为氧化镁。所述表面活性剂为十二烷基硫酸钠、聚山梨酯、聚乙二醇中的一种或几种。所述崩解剂为低取代羟丙基纤维素，羧甲基淀粉钠，交联羧甲基纤维素纳、交联聚维酮中的一种或几种。所述其他辅料为聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、尿素、琥珀酸、甘露醇、木糖醇、半乳糖中的一种或几种。
7.制备如权利要求1所述的复方辛伐他汀烟酸缓释胶囊的制备工艺，其特征在于：
包括以下步骤：
烟酸素丸的制备
(1)烟酸、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)及MCC粉碎，过100目筛。
(2)配制浓度为10％的HPMC(E5型)水溶液作为粘合剂待用。
(3)称取处方量烟酸、L-HPC及MCC混合均匀，加入处方量的HPMC(E5)10％水溶液作为粘合剂，制备软材。将制得的软材加入离心式制丸机的挤出机料斗，经1.0mm孔径筛挤出(挤出频率30Hz)后，将条状挤出物置于滚圆机内，初始保持滚圆频率35Hz持续约2分钟后，增加滚圆频率至60Hz，约20分钟条状物成丸后，出锅，选用14目及22目筛网进行筛分，选用中间目数微丸留用，其余微丸投入挤出机料斗，重复进行制丸操作。将中间目数留用微丸置于50±10℃烘箱中至微丸干燥，筛取16～24目微丸待用。
b.烟酸缓释微丸制备
(1)称取乙基纤维素(EC)(10cp型)及聚维酮(PVPK30)，包衣增重2-3％，为乙基纤维素占烟酸素丸增重，乙基纤维素与聚维酮比例为3∶1，配制浓度为6％(乙基纤维素浓度)的95％乙醇溶液作为包衣液。
(2)称取处方量烟酸素丸置流化床制粒包衣机中，开启设备，控制鼓风流量保持素丸处于良好的流化状态后进行包衣，包衣温度约40℃。待包衣液喷完，保持微丸流化状态干燥5～10分钟后出锅。选用14目及24目筛网对微丸进行筛分，留用中间目数微丸，送检。
c.辛伐他汀微丸制备
(1)辛伐他汀、微晶纤维素(MCC)、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、交联羧甲基纤维素钠(CCNa)、十二烷基硫酸钠(SDS)和丁基羟基茴香醚(BHA)均粉碎，过100目筛。
(2)配制浓度为5％的羟丙甲基纤维素(HPMC)(E5型)水溶液作为粘合剂待用。
(3)称取处方量辛伐他汀、MCC、SDS、BHA、CMS-Na和CCNa混合均匀。加入适量的HPMC(E5)5％水溶液作为粘合剂，制备软材。将制得的软材加入离心式制丸机的挤出机料斗，经0.8mm孔径筛挤出(挤出频率30Hz)后，将条状挤出物置于滚圆机内，保持滚圆频率50Hz持续约30分钟条状物成丸后，出锅，选用16目及30目筛网进行筛分，选用中间目数微丸留用，其余微丸投入挤出机料斗，重复进行制丸操作。将中间目数留用微丸置于50±10℃烘箱中至微丸干燥，筛取18～32目微丸待用，送检。
d.胶囊充填
根据测定小丸中烟酸和辛伐他汀含量，为保证充填剂量准确，使用分次充填设备，将烟酸和辛伐他汀小丸分别填装与明胶胶囊壳中。
8.根据权利要求7所述的复方辛伐他汀烟酸缓释胶囊的制备工艺，其特征在于：烟酸缓释微丸的制备工艺为将烟酸粉碎并过100目筛；取空白小丸适量置包衣造粒机中，保持转速为100rpm，向小丸喷30％乙醇溶液，同时将烟酸均匀撒入，撒入结束后继续滚动10分钟，取出小丸，置60℃烘干，筛选18-24目小丸，将素丸置包衣造粒机中，保持转速为100rpm，吹入热风使小丸温度保持在50℃，喷入5-15％乙基纤维素包衣液(或苏丽丝水溶液)使小丸增重5-25％，筛选18-24目小丸，测定含量和释放度，即得烟酸缓释小丸。
9.根据权利要求7所述的复方辛伐他汀烟酸缓释胶囊的制备工艺，其特征在于：辛伐他汀烟酸复方制剂的制备工艺为称取HPMC适量加水配制成7％浓度(质量体积比)的溶液。量取7％HPMC水溶液辛伐他汀原料药和稳定剂置于研磨杯中，搅匀，开启研磨机，在40Hz转速下研磨30min。称取适量烟酸缓释小丸转移至流化床，开启设备，控制鼓风流量保持素丸处于良好的流化状态，将上述辛伐他汀研磨混悬液喷洒至烟酸缓释小丸表面进行包衣，包衣温度约40℃，即得辛伐他汀烟酸缓释小丸。
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