CN102697705B - 脂质体凝胶制剂及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种用于治疗增生性瘢痕的脂质体凝胶制剂,所述脂质体凝胶制剂包括脂质体、凝胶材料和甘油,所述脂质体包封有丹皮酚并且在表面通过聚乙二醇结合有血管内皮生长因子(VEGF)抗体。本发明同时提供该凝胶制剂的制备方法和用途。该凝胶制剂应用人体生理相容性好的磷脂等材料包封药物,有效改善丹皮酚水溶性差、稳定性差的问题。将VEGF抗体修饰脂质体表面,利用脂质体载体的促进渗透作用,将脂质微粒透过表皮进入真皮层,定向结合病变皮肤部位VEGF受体,同时释放包封药物,实现药物在瘢痕增生部位的定位滞留。与报道的其他抗瘢痕增生药物制剂或治疗方案相比,复发率低,降低毒副作用发生率,并可应用于身体任何瘢痕增生的部位。
Description
技术领域
本发明主要涉及一种脂质体凝胶制剂,特别是丹皮酚免疫脂质体凝胶制剂。本发明还涉及该凝胶制剂的制备方法和用途。
背景技术
增生性瘢痕(Hypertrophic scars, HS)是一种渐进性、病理性并难以逆转的皮肤疾病,常发生在深度创伤(如手术、烧烫伤)修复过程中,由大量微细血管生成、成纤维细胞增殖、胶原过度沉积导致真皮过度纤维化引起。医学研究结果已表明,瘢痕增生的程度与创伤皮肤部位的微血管密度呈正相关,其中血管内皮生长因子(vascular
endothelial growth factor, VEGF)在生理及病理血管再生中起关键性作用。发生组织创伤后,炎症、过敏反应、缺氧、内分泌紊乱等因素,导致胶原合成与降解之间的平衡被打破,角质形成细胞、成纤维细胞大量分泌VEGF等细胞因子,这些过量的细胞因子,与相应的受体结合后,产生免疫调控作用,形成无序的组织愈合反应,最终导致病理性结局。尤其是VEGF与相应受体结合后,促进内皮细胞分化增殖和迁移,刺激血浆纤维蛋白外渗并沉积在细胞外基质中,诱导大量的血管生成,这些新生血管输送氧气和营养物质、转运代谢产物,促进成纤维细胞合成过量的胶原纤维,是导致表皮生成异化的主导因素。
在增生性瘢痕的治疗方案中,目前临床常用手术切除和药物治疗手段。手术治疗通常需要进行植皮和放射线或激光照射辅助治疗,且平均复发率达50%以上。治疗药物主要有类固醇类激素(局部注射或涂抹)、抗代谢药物(局部注射或口服)和硅制剂(涂抹或喷雾),其中激素类药物显效快,但长期应用会出现局部副作用和全身反应,如皮肤萎缩、局部毛细血管扩张及色素沉着等;抗代谢药物一般为抗癌制剂,毒副作用突出,影响正常皮肤组织细胞的代谢和活性;硅制剂无副作用且病人顺从性好,但只对保持压力的部位(如四肢)有效。
有鉴于此,有必要提供一种治疗增生性瘢痕的制剂,其既能够抑制血管过度增生及胶原纤维过快沉积,又不影响正常皮肤组织和细胞的代谢和活性;避免使用抗瘢痕增生药物引起的并发症等副作用,从而既能抑制新生血管、组织纤维过度增殖又降低甚至消除全身毒副反应。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种用于治疗增生性瘢痕的脂质体凝胶制剂,所述脂质体凝胶制剂包括脂质体、凝胶材料和甘油,所述脂质体包封有丹皮酚并且在表面通过聚乙二醇结合有血管内皮生长因子抗体。
在优选的实施方式中,所述血管内皮生长因子抗体为贝伐单抗,其连接在聚乙二醇长链的自由端。
在优选的实施方式中,所述贝伐单抗是通过贝伐单抗-聚乙二醇-二油酰磷脂酰乙醇胺而结合到脂质体表面的。
在优选的实施方式中,所述脂质体是由选自蛋黄卵磷脂、脑磷脂、肌醇磷脂、丝氨酸磷脂、核苷酸磷脂、大豆卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰磷脂酰甘油、氢化大豆卵磷脂、十六烷基磷脂酰胆碱中的一种或多种磷脂组成的。优选地,所述脂质体是由蛋黄卵磷脂和氢化大豆卵磷脂中的一种或两者的混合物组成的。通过实验发现,各种磷脂材料的相变温度不同,制备温度需高于相变温度。实验优选使用蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂中的一种或两者的混合物。
在优选的实施方式中,所述凝胶材料选自泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、卡波姆934和卡波姆980中的一种或多种。
在优选的实施方式中,所述脂质体的微粒的粒径为50至220
nm。
本发明另一方面提供一种用于治疗增生性瘢痕的脂质体凝胶制剂的制备方法,本发明人从有机溶剂注入法、冻融法、薄膜蒸发法、主动载药法等方法中进行筛选脂质体制备方法,发现其中有机溶剂注入法最为适宜工业化生产,且制成的脂质体溶液粒径适宜(50~220nm),包封率较高(>70%)。
本发明提供的方法包括以下步骤:(a)将丹皮酚用乙醇或乙醚溶解,加入磷脂材料、胆固醇、Avastin-PEG-DOPE,搅拌使各成分溶解,得到澄清透明溶液;(b) 通过具有细孔径的针头或管道以液流方式将步骤(a)得到的澄清透明溶液注入到pH调节剂水溶液中,同时搅拌;(c) 通入N2以去除大部分有机溶剂;(d) 将步骤(c)所得溶液超声波粉碎或高压均质,得到脂质体溶液;和(e) 将高分子凝胶材料加入所述脂质体溶液中,溶胀完全后,加入甘油,研磨均匀即得。
在优选的实施方式中,在上述方法中,丹皮酚:磷脂材料:胆固醇:Avastin-PEG-DOPE:凝胶材料:甘油的质量比为20~60:300~700:100~400:10~30:1000~5000:100~500,优选质量为比30~50:400~600:200~300:15~25:2000~4000:200~400,最优选为40:500:250:20:3000:300。
通过实验发现,胆固醇可以提高脂质双层膜的稳定性,但在某些有机溶剂(如乙醇)中溶解度不佳,含量过高导致形成不了澄明溶液。Avastin-PEG-DOPE可明显增加药物的皮肤靶向性能,量少达不到靶向性能,量多导致脂质体粒径过大。凝胶材料可以提高药物的透皮效率,但是浓度过高,会导致粘度增大,无法形成流动性较好的凝胶制剂。
所述血管内皮生长因子抗体起皮肤主动靶向作用。丹皮酚为难溶性药物,稳定性较差,加上瘢痕增生部位结缔组织加厚,透皮速率相对较低,制成脂质体制剂可以改善溶解性、稳定性及透过率等问题。但是,普通脂质体透过角质层进入真皮组织后,药物分布较广泛,且较难避免全身作用,因而选用免疫脂质体。
在优选的实施方式中,所述pH调节剂的水溶液的温度为50至60℃。所述pH调节剂是磷酸盐缓冲系统,缓冲系统的pH值与真皮层(7.35-7.45)相近。
在优选的实施方式中,步骤(b)中所述的注入的速度为2至10%体积/分钟,优选4-8%体积/分钟,最优选5%体积/分钟。
在优选的实施方式中,步骤(b)中所述搅拌的速度为100至500转/分钟(rpm),优选200至400 rpm,最优选300rpm。
在优选的实施方式中,步骤(d)中所述超声波粉碎或高压均质的次数为1-6次,优选2-4次,最优选3次。
本发明再一方面提供本发明的脂质体凝胶制剂在制备治疗增生性瘢痕的药物中的用途。
本发明的脂质体凝胶制剂临床应用时直接贴敷在瘢痕增生部位,尤其是手术、烧烫伤后、没有或兼有炎症的深度创伤部位。由于该丹皮酚透皮凝胶制剂应用人体生理相容性好的磷脂等材料包封药物,有效改善丹皮酚水溶性差、稳定性差的问题。将VEGF抗体修饰脂质体表面,利用脂质体载体的促进渗透作用,将脂质微粒透过表皮进入真皮层,定向结合病变皮肤部位VEGF受体,同时释放包封药物,实现药物在瘢痕增生部位的定位滞留。与报道的其他抗瘢痕增生药物制剂或治疗方案相比,复发率低,降低毒副作用发生率,并可应用于身体任何瘢痕增生的部位。
此外,本发明提供的用于治疗增生性瘢痕的脂质体凝胶制剂的制备方法具有以下优点:1)制剂无有毒溶剂残留,不含可能引起皮肤刺激性或其他不良反应的辅料;2)与市场上现售的抗瘢痕增生药物相比,毒副作用小,病人顺应性好,透皮速率理想,有效调节皮肤免疫细胞因子;3)制备技术可工业化实施,制成的脂质体凝胶粘度适宜,稳定性好,符合药典要求。
附图说明
图1是本发明的一个实施方式中脂质体凝胶制剂形成过程中脂质体微粒的透射电镜图,从图中可看出微粒大小均一,外缘呈圆形,形态规整。
图2是本发明的一个实施方式中脂质体凝胶制剂形成过程中脂质体粒径分布图,可见平均粒径为约120
nm,符合正态分布。
图3是本发明的一个实施方式中丹皮酚脂质体凝胶制剂与常规丹皮酚凝胶的体外释药曲线,其中D代表本发明的脂质体凝胶制剂;·代表常规凝胶,可见本发明的脂质体凝胶制剂的释药曲线明显优于常规的丹皮酚凝胶。
图4是本发明的一个实施方式中丹皮酚脂质体凝胶制剂抑制人体血管内皮细胞(HVEC)的抑制情况示意图,可见本发明的凝胶制剂对HVEC有明显的抑制效果,并且在5至8 mg/mL的浓度时显示出较好的效果。
具体实施方式
以下结合具体实施例以及测试例详细描述本发明,应当理解的是,这些实施例仅是对本发明的原理的示例性阐释,不应作为对本发明的限制。
现代医学已证实,丹皮酚能抑制细胞内O2自由基产生,将皮肤中沉积色素还原褪色,具有良好的改善创面愈合作用。体外的实验还表明,丹皮酚能降低人体血管内皮细胞中的VEGF水平,抑制微血管增殖。同时,伴随瘢痕增生早期发生的炎症同样不可忽视,炎症细胞释放组织胺等成分,常引发皮肤红肿、疼痛及表皮修复异常,甚至导致手术切除治疗的失败。丹皮酚能显著抑制毛细血管通透性的提高,减少炎症组织中PGE2的含量。因此,将丹皮酚应用于增生性瘢痕的药物治疗方案可同时发挥抑制VEGF水平及改善炎症的作用。
本发明提供的脂质体凝胶制剂包括脂质体、凝胶材料和甘油等,该脂质体包封有丹皮酚并且在表面通过聚乙二醇结合有血管内皮生长因子抗体。在本发明的具体实施方式中,所述血管内皮生长因子抗体可为与血管内皮生长因子特异性结合的贝伐单抗(Avastin)。本领域技术人员可以预期到,可以选择与血管内皮生长因子特异性结合的其他物质来结合到脂质体表面,以实现靶定作用。
在优选的实施方式中,本发明提供Avastin-PEG-DOPE作为制备本发明脂质体凝胶制剂的原料。当然,本领域技术人员可以预期,也可使用Avastin-PEG-DSPE作为制备本发明脂质体凝胶制剂的原料,它们的原理大致相同。
在制备本发明的脂质体凝胶制剂之前,需要合成Avastin-PEG-DOPE,其示例性合成工艺如下所示。
将32μmol DOPE溶于氯仿中,配置成50mg/ml溶液,加入80μL三乙胺,加入PEG-(pNP)2氯仿液(1g→5ml),氩气保护下室温搅拌孵育过夜。减压蒸发氯仿,在NaCl溶液(0.15mol/L,盐酸调节pH值至2.0)中水浴超声得到pNP-PEG-DOPE胶束,用Sephadex柱分离纯化,冷冻干燥,氯仿萃取pNP-PEG-DOPE,-80℃保存。合成pNP-PEG-DOPE反应如下所示。
取适量pNP-PEG-DOPE溶解于pH值5.0~5.5缓冲液介质中,将Avastin加入,升高pH至8.0~8.5,室温孵育反应物2h,使抗体充分与磷脂连接,同时水解未反应的pNP基团。含氨基的抗体Avastin 与磷脂连接如下所示。
实施例
1
:丹皮酚透皮凝胶制剂
配方:丹皮酚40mg,蛋黄卵磷脂400mg,乙醇8mL,胆固醇200mg,Avastin-PEG-DOPE 20mg,磷酸盐缓冲液(pH 7.4)10mL,卡波姆934
3g,甘油 0.3g。
制备方法:将丹皮酚用乙醇溶解,加入蛋黄卵磷脂、胆固醇及Avastin-PEG-DOPE,50-60℃水浴加热并搅拌使溶解,成澄明溶液。通过具有细孔径的注射器针头以液流方式缓慢注入到磷酸盐缓冲液(pH
7.4)中,磁力搅拌,搅拌速度控制在300rpm,注入过程中通入N2去除大部分乙醇。所得液超声波粉碎3次,每次1分钟,频率300Hz。将卡波姆934加入上述脂质体溶液中,待溶胀完全后,加入甘油,研磨均匀,分装,涂于裱褙材料上,灭菌,即得。
实施例
2
:丹皮酚透皮凝胶制剂
配方:丹皮酚42mg,氢化大豆卵磷脂400mg,乙醚5mL,胆固醇200mg,Avastin-PEG-DOPE 20mg,磷酸盐缓冲液(pH 7.4)10mL,卡波姆980
2.5g,甘油 0.3g。
制备方法:将丹皮酚用乙醚溶解,加入氢化大豆卵磷脂、胆固醇及Avastin-PEG-DOPE,使溶解,成澄明溶液。通过具有细孔径的注射器针头以液流方式缓慢注入到磷酸盐缓冲液(pH 6.5)中,300rpm速度下磁力搅拌,形成乳白色液体后超声波粉碎3次,每次1分钟,频率300Hz。将卡波姆980加入上述脂质体溶液中,待溶胀完全后,加入甘油,研磨均匀,分装,涂于裱褙材料上,灭菌,即得。
实施例
3
:丹皮酚透皮凝胶制剂
配方:丹皮酚4g,氢化大豆卵磷脂40g,乙醇800mL,胆固醇20g,Avastin-PEG-DOPE 2g,磷酸盐缓冲液(pH 7.4)1 L,泊洛沙姆188
2Kg,甘油 300g。
制备方法:将丹皮酚用乙醇溶解,加入氢化大豆卵磷脂、胆固醇及Avastin-PEG-DOPE,50-60℃水浴加热并搅拌使溶解,成澄明溶液。通过具有细孔径的微细管道以液流方式缓慢注入到磷酸盐缓冲液(pH
7.4)中,磁力搅拌,搅拌速度控制在250rpm,注入过程中通入N2去除大部分乙醇。所得液在10bar条件下高压乳匀3次,得脂质体溶液。将泊洛沙姆188加入上述脂质体溶液中,待溶胀完全后,加入甘油,研磨均匀,分装,涂于裱褙材料上,灭菌,即得。
实施例
4
:丹皮酚透皮凝胶制剂
配方:丹皮酚4.1g,大豆卵磷脂20g,蛋黄卵磷脂25g,乙醇800mL,胆固醇20g,Avastin-PEG-DOPE
2g,磷酸盐缓冲液(pH 7.4)1L,泊洛沙姆304
1.8Kg,甘油 300g。
制备方法:将丹皮酚用乙醇溶解,加入氢化大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、胆固醇及Avastin-PEG-DOPE,50-60℃水浴加热并搅拌,使溶解成澄明溶液。通过具有细孔径的微细管道以液流方式缓慢注入到磷酸盐缓冲液(pH
7.4)中,机械搅拌,搅拌速度控制在200rpm,同时通入N2去除大部分乙醇。所得液在9bar条件下高压乳匀4次,得脂质体溶液。将泊洛沙姆304加入上述脂质体溶液中,待溶胀完全后,加入甘油,研磨均匀,分装,涂于裱褙材料上,灭菌,即得。
测试例
1
:离体皮肤渗透动力学
1.1 离体皮肤制备 配置脱毛剂(5%Na2S溶液),将昆明种小鼠(18~22g)断颈处死后,将背部皮肤脱毛,生理盐水洗涤后剥离皮肤,除去皮下脂肪及不相干组织,洗净后,浸泡于生理盐水中冷冻储藏,一周内用完。
体外透皮试验 将离体皮肤平铺在改良Franz扩散装置的接收池上,固定,接收池保持(37±1)℃恒温水浴。通过取样管在接收室中注入接收介质6.5mL(含30%乙醇的pH 6.5PBS溶液)为接收液,磁力搅拌速度为400 r·min-1,使液面与皮肤内层接触,将皮肤面积同样大小的丹皮酚脂质体凝胶涂布于皮肤表面,自然干燥,于1、2、4、6、8、12、16、20、24h分别取样0.5mL,以0.8μm微孔滤膜滤过,即时补加相同体积的接收介质,排除接收室中的气泡,注入液相色谱仪,测定峰面积,求出相应的药物浓度,按以下公式计算累积渗透量Q(μg·cm-2):
其中,ρn为第n个取样点测的药物浓度(μg·mL-1);V为取样体积(mL);A为渗透面积(cm2)。将本发明的丹皮酚脂质体凝胶与常规丹皮酚凝胶进行累积渗透量的比较。
体外渗透曲线 以药物透过量Q(μg·cm-2)为纵坐标,时间t(h)为横坐标作图,绘制丹皮酚的累积透过量-时间曲线,见图3。在图3中,D代表本发明的脂质体凝胶制剂;·代表常规凝胶,可见本发明的脂质体凝胶制剂的释药曲线明显优于常规的丹皮酚凝胶。
测试例
2
:人体血管内皮细胞抑制试验
2.1血管内皮细胞(HVEC)的分离培养
采集经瘢痕手术切除的皮肤组织,剪碎后加入5g/LⅠ型胶原酶和2g/L胰蛋白酶,置内消化6h,过滤洗涤,加入含微血管生长液、体积分数10%胎牛血清的M131培养液,放入5% CO2培养箱,(37±0.5) ℃条件下培养,每2天换液1次,约1周细胞长满培养液。以1.25g/L胰蛋白酶消化,再用CD105免疫磁珠纯化血管内皮细胞,离心洗涤后再次加入上述M131培养液培养,收集上清液。培养液中细胞以磷酸盐缓冲液冲洗2次,1.25g/L胰蛋白酶消化,离心后重新悬浮,常规按1:3比例进行传代,实验所用的是第3~5代细胞。
2.2HVEC生长抑制考察
取生长状态良好并处于对数生长期的HVEC,用0.25g/L胰蛋白酶消化,并反复吹打制备成单细胞悬液。将细胞悬液的浓度调整为2×105/mL接种于96孔板,每孔体积100μL,设若干浓度(mg/mL)。然后将培养板移入CO2培养箱中,在(37±0.5) ℃, 5% CO2及饱和湿度条件下培养24 h待细胞贴壁后加入丹皮酚脂质体凝胶稀释液,常规培养24,48,72h后,于测试前4h每孔加入MTT溶液20μL,继续孵育4h之后,移出培养基,每孔加入150μL的二甲基亚砜(DMSO),显色半小时后在酶联免疫吸附仪上测492
nm波长OD值。使用以下公式计算各孔的HVEC活性:
其中,OD含药孔表示含药孔的OD值,OD对照孔表示对照孔的OD值,结果如图4所示。在图4中,可见本发明的凝胶制剂对HVEC有明显的抑制效果,并且在5至8 mg/mL的浓度时显示出较好的效果。
本发明提供的脂质体凝胶制剂向皮肤部位给予血管内皮生长因子抗体,使其与瘢痕增生部位的VEGF受体特异性结合,阻止VEGF在瘢痕增生部位的表达,从而抑制微血管增殖。利用VEGF抗体修饰脂质体表面,利用脂质体载体的促进渗透作用,将脂质微粒透过表皮进入真皮层,定向结合VEGF受体,同时释放包封药物,实现药物在瘢痕增生部位的定位滞留。通过透皮给药,抗VEGF脂质体载体可将药物丹皮酚定向输送至瘢痕增生部位,增加透皮效率,VEGF抗体修饰脂质体可同时发挥着定位定向传输药物及抑制血管增殖和炎症反应的双重作用。
应当理解的是,以上具体实施方式仅是对本发明原理的解释性的阐述,本领域技术人员在阅读之后能够对本发明提供的装置和方法进行适当的修改,应当认为这些修改也在本发明的范围之内。
Claims (8)
1.一种用于治疗增生性瘢痕的脂质体凝胶制剂,所述脂质体凝胶制剂包括脂质体、凝胶材料和甘油,所述脂质体包封有丹皮酚并且在表面通过聚乙二醇结合有血管内皮生长因子抗体,其中所述血管内皮生长因子抗体为贝伐单抗,所述贝伐单抗是通过贝伐单抗-聚乙二醇-二油酰磷脂酰乙醇胺而结合到脂质体表面的。
2.如权利要求1所述的脂质体凝胶制剂,其中所述脂质体是由选自蛋黄卵磷脂、脑磷脂、肌醇磷脂、丝氨酸磷脂、核苷酸磷脂、大豆卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰磷脂酰甘油、氢化大豆卵磷脂、十六烷基磷脂酰胆碱中的一种或多种磷脂组成的。
3.如权利要求1所述的脂质体凝胶制剂,其中所述凝胶材料选自泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、卡波姆934和卡波姆980中的一种或多种。
4.如权利要求1所述的脂质体凝胶制剂,其中所述脂质体的微粒粒径为50至220 nm。
5.一种用于治疗增生性瘢痕的脂质体凝胶制剂的制备方法,所述方法包括:
(a)将丹皮酚用乙醇或乙醚溶解,加入磷脂材料、胆固醇、Avastin-PEG-DOPE,搅拌使各成分溶解,得到澄清透明溶液;
(b) 通过具有细孔径的针头或管道以液流方式将步骤(a)得到的澄清透明溶液注入到pH调节剂水溶液中,同时搅拌;
(c) 通入N2以去除大部分有机溶剂;
(d) 将步骤(c)所得溶液超声波粉碎或高压均质,得到脂质体溶液;和
(e) 将高分子凝胶材料加入所述脂质体溶液中,溶胀完全后,加入甘油,研磨均匀即得。
6.如权利要求5所述的用于治疗增生性瘢痕的脂质体凝胶制剂的制备方法,其中所述pH调节剂的水溶液的温度为50至60℃。
7.如权利要求5所述的用于治疗增生性瘢痕的脂质体凝胶制剂的制备方法,其中步骤(b)中所述的注入的速度为2至10%体积/分钟。
8.权利要求1所述的脂质体凝胶制剂在制备治疗增生性瘢痕的药物中的用途。
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5-氟尿嘧啶脂质体凝胶剂在兔耳增生性瘢痕中的透皮吸收研究;刘霞 等;《公共卫生与预防医学》;20091231;第20卷(第3期);6-8 * |
VEGF抗体靶向血管治疗增生性瘢痕的研究;岳毅刚等;《中国实用美容整形外科杂志》;20060228;第17卷(第1期);68-71 * |
丹皮酚脂质体的制备及质量控制方法研究;闫军 等;《中国药房》;20101231;第21卷(第35期);3299-3301 * |
丹皮酚脂质体的研制及其体外释放研究;贾献慧等;《中成药》;20110228;第33卷(第2期);255-258 * |
刘霞 等.5-氟尿嘧啶脂质体凝胶剂在兔耳增生性瘢痕中的透皮吸收研究.《公共卫生与预防医学》.2009,第20卷(第3期),6-8. |
岳毅刚等.VEGF抗体靶向血管治疗增生性瘢痕的研究.《中国实用美容整形外科杂志》.2006,第17卷(第1期),68-71. |
张振 等.纳米级5-FU变形脂质体的体外透瘢痕试验.《上海交通大学学报》.2011,第45卷(第6期),929-934. |
纳米级5-FU变形脂质体的体外透瘢痕试验;张振 等;《上海交通大学学报》;20110630;第45卷(第6期);929-934 * |
贾献慧等.丹皮酚脂质体的研制及其体外释放研究.《中成药》.2011,第33卷(第2期),255-258. |
闫军 等.丹皮酚脂质体的制备及质量控制方法研究.《中国药房》.2010,第21卷(第35期),3299-3301. |
Also Published As
Publication number | Publication date |
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CN102697705A (zh) | 2012-10-03 |
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