CN102670505B - 制备用于治疗呼吸道疾病的定量喷雾吸入剂的工艺方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及制备定量喷雾吸入剂的处方组成及制程，其处方组成主成分可为乙二型协同剂、皮质类固醇或是两种的组合。其处方制备成为均匀悬浮剂型，以氢氟烷(HFA)为推进剂及少量酒精、聚乙二醇(PEG)作为助悬剂及粒径调节剂。
Description
【发明所属的技术领域】
本发明提供含药的加压定量喷雾吸入剂组合及其制备方法，该加压定量喷雾吸入剂是用于治疗呼吸道相关疾病如气喘或慢性肺阻塞的医药品。
【背景技术】
加压定量吸入剂(pressurized Metered Dose Inhaler；pMDI)可让吸入的药物局部快速呈现药物活性，且相对于口服药物，具有较低的全身不良反应，已与干粉吸入剂(DryPowder Inhaler；DPI)共成为最广泛的治疗哮喘(Asthma)或慢性肺阻塞病(ChronicObstructive Pulmonary Disease，COPD)的投药模式，被用来给予包括皮质固醇类药物、乙二型交感神经接受体兴奋剂(beta-2 agonists)、抗乙酰胆碱药物(抗胆碱能药)，或是上述成份并用的组合物。
自1955年3M开发出以氟氯碳(chlorofluorocarbons，CFC)为推进剂的定量加压吸入剂产品以来，已成为最广泛的治疗哮喘(Asthma)或慢性肺阻塞病(Chronic ObstructivePulmonary Disease，COPD)的投药模式。加压定量喷雾吸入剂比口服药物更能快速呈现活性，并可提供药物较低的系统性不良反应。常规治疗此类病症的成分包括皮质固醇类、乙二型交感神经接受体兴奋剂(beta-2 agonists)、抗乙酰胆碱药物(抗胆碱能药)，或是上述药物组成吸入性剂型的药物组合物。
氟氯碳推动剂在1970年代被发现为有破坏臭氧层的环保问题，面临被全球禁用的处境。1980s年代末期替代产品干粉吸入剂开发，但因为药品易受潮及病人使用时需要有足够的吸气流速才能有效给药，故一直未能全面取代以氟氯碳(CFC)为推动剂的加压定量吸入剂(pMDI)。今日3M的Riker公司开发第一个取代CFC推动剂的氢氟烷类(hydrofluoroalkanes，HFA)推进剂：1，1，1，2四氟乙烷(tetrafluoroethane，HFA 134a，HFC134a)或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(heptafluoro-n-propane， HFC 227ea，HFC 227，HFA227)。但因必须克服制剂技术及安全性等问题，HFA MDI专利配方直至1996年才有第一个产品上市，并在2004年蓬勃发展，也促使CFC MDI将于2010后全面禁止生产。
Riker/3M公司在美国专利第5,225,183、5,439,670、5,695,743、5,766,573、5,836,299、6,352,684号等，揭示含有HFA 134a的处方专利。选用包括salbutamol等的肾上腺素乙二型协同剂、倍氯米松二丙酸盐等的皮质类固醇成份、肾上腺素成份、胆碱类及抗组织胺或抗发炎等药物，并使用1～50％乙醇类化合物作为助溶剂。界面活性剂是以油酸、聚乙二醇(PEG)400或Span等衍生物，添加重量比率5％以下。第6,743,413号是应用HFA 134a与微粒化药物主成份，无其他赋形剂。第5,776,432号则揭示以HFA 134a、HFA 227或两者的混合物为推进剂，并使用2％～12％的乙醇做为主成分药物beclomethasone 17，21二丙酸盐的助溶剂，不含任何界面活性剂。
先灵公司(Schering)于第5,474,759号美国专利中揭示包括以HFA227为推进剂，长链的丙二醇双酯(propylene glycol diester)作为界面活性剂。其中主成分包括albuterol、沙丁胺醇硫酸盐、倍氯米松二丙酸盐或糠酸莫米松等。
葛兰素史克(GSK)公司于美国专利第5,653,962、5,658,549、5,744,123号揭示含有HFA的处方专利。选用含有salmeterol、沙丁胺醇、丙醋氟替卡松等主成份，但无共溶剂及使用低于0.0001％的界面活性剂。后续相关专利是针对修正药物输送均一性。第6,315,173、6,510,969号专利是针对喷头的改良设计。第6,479,035号专利则是使用Fluticasone及7～20％酒精为助溶剂，并以0.5～3％甘油或PEG做为界面活性剂。第5,736,124、5,817,293、5,916,540、5,922,306、6,333,023、6,200,549及6,222,339号专利揭示有关主成分formoterol，使用0.01～5％乙醇。第6,303,103及6,238,647号专利揭示salmeterol与抗胆碱药物并用，使用低于0.0001％的赋形剂。第6,013,245号专利关于beclomethasone、沙丁胺醇，使用HFA 227且无接口活性剂。第5,833,950号专利揭示beclomethasone使用HFA及低于0.0001％的赋形剂。
Aeropharm公司揭示含有HFA的处方专利。于美国专利第5,891,419号揭示flunisolide只添加0.5％～2％乙醇。第5,891,420号专利揭示以曲安奈德添加1％～3％乙醇。第6,458,338号专利则针对以氨基酸为稳定剂的定量喷雾剂型配方。第6,447,750、6,540,982、6,540,983、6,548,049及6,645,468号专利揭示主成份药物治疗糖尿病的定量喷雾剂型。而第6,464,959号专利则揭示以治疗糖尿病的主成份药物合并使用氨基酸为稳定剂的定量喷雾剂型。
Baker Norton(今日的TEVA)公司美国专利第6,004,537号揭示以HFA推动剂及助溶剂乙醇10％～40％w/w溶解主成分Budesonide、福莫特罗。
Fisons美国专利第6,123,924号揭示主成分如β2-受体致效剂：非诺特罗氢溴酸盐、丙卡特罗盐酸盐、沙丁胺醇硫酸盐、特布他林硫酸盐等、同化性类固醇或类固醇成份；倍氯米松二丙酸盐、氟替卡松丙酸盐、tipredane等及抗组织胺或抗发炎或acetyl-β-methylcholine bromide胆碱类成分：喷他脒isoethionate、tipredanene、docromilsodium、sodium cromoglycate、氯马斯汀、budesonide等分散于HFA，并使用0.00001～10％w/w的聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone，PVP)为助悬剂及分子量400～3,000的聚乙二醇作为润滑剂。
Chiesi公司于我国200303767字号揭示的福莫特罗的超威细配方技术，其含有0.003-0.192％w/v间的(R，R)-(±)-福莫特罗反丁烯二酸盐，以加压定量吸入器配方组合技术使用10～20％乙醇及盐酸调整pH值，并强调等于或小于1.1微米的颗粒部分大于或等于30％。在美国专利第7,223,381号则是Budesonide、HFA推动剂与共溶剂乙醇13％及0.2～2％甘油所构成的配方。
Nektar公司美国专利第6,638,495号则涉及于使用磷脂为赋形剂形成微结构将具生物活性物质散布于加压定量吸入器的配方组合技术。
AstraZeneca公司美国专利第6,932,962号是含有脂肪酸或其盐基、胆盐、磷脂或烷基醣为界面活性剂的HFA喷雾剂型，其乙醇使用量可达5～20％。
University College Cardiff Consultants Limited美国专利第7,481,995号涉及以氨基酸为助悬赋形剂的HFA MDI配方技术。
在加压定量吸入喷雾剂型处方上整体观察上述的背景技术，除了药物及HFA气体之外，依乙醇的使用状况主要可分为以下技术：
1).无任何添加物：以GSK公司为代表，药物完全以悬液模式呈现，但有给药较不易均一的问题。
2).不使用乙醇，单纯使用赋形剂：如PVP或丙二醇双酯等。
3).大量乙醇：大于10％以上乙醇将药物完全溶解，可加或不加其他赋形剂，优点是给药均一性很好，缺点是药物稳定性可能较差及酒精异味病人接受度差等。
4).低中量乙醇：约1～10％之间乙醇搭配其他赋型剂，此时药物处于部分溶解部分不溶解状态，对于处方的稳定性影响较大，会随着保存时间的经过，造成药物粒径的变化。
5).极低量乙醇：约为0.2～2％乙醇，如Valois公司的配方，优点是药物处于不溶解的悬液状态，药物稳定性优选，然而缺点是给药均一性差，需有其他赋形剂的协助，及在工艺上可能较为困难。
虽然Valois SAS曾发表相关于Budesonide HFA MDI配方研究且使用0.1～5％的PEG 300、0.2～2％的乙醇(Indian Journal of Pharmaceutical Science，Vol.69，No.5，P.722-724，Sep-Oct 2007)，然而其处方为降低容器对于药品的吸附及提高给药均一性，仍需使用特殊表面电镀过的容器(Standard anodized aluminum canister)充填。当应用于放大工艺或一般容器(aluminum canister)时，便会呈现一些质量问题。所以在制药工业上处方实际量产时，即使处方内容相同，但由于成分混合顺序及充填设备方式的不同，仍会造成质量差异。例如主成分总量不足、药物颗粒黏结及均一性不好等，特别是含有两种主成分的产品，由于其主成分间物化性质及含量比例的差异，更容易发生上述情形。所以在处方内容赋形剂结合工艺上的改变，特别是在运用主成分药物与推动剂及其他赋形剂混合的顺序与均质方式，方能创造出质量稳定、更安全及更有效的加压定量喷雾剂型。
【发明内容】
肺部是较为脆弱的组织，经肺投药时，必需考虑到尽量降低对肺部的伤害。虽然肺部的表面细胞具有运动纤维可将吸入的异物排除，毕竟其排除功能是有限度的，所以在设计吸入剂型配方时，应尽可能使用少量或毒性较低的赋形剂。虽然使用大量助溶剂能让产品呈现优选的均一性，但稳定性将相对地降低。因此本发明研发HFA MDI配方的方针，是企图以最少量赋形剂及助溶剂来制备安全有效的悬液剂型，并实现良好的给药均一性及产品长期稳定性，提供足以病人有效进入肺部的剂量(＜5微米)。但由于降低赋形剂及助溶剂的揭示含有HFA的处方专利用量，容易降低产品药物的稳定性及均一性，特别是当产品同时含有两个主成分，例如为乙二型协同剂及皮质类固醇，且两者之间剂量的差异大且物化性质不同时，更容易造成剂型中主成分的均匀度及稳定性变差的现象。又由于悬液剂型工艺中主成分无法与赋形剂之间均匀混合，所以药物颗粒容易再聚集而导致产品有效吸入剂量(Fine Particle Dose)严重降低的现象。
本发明是提供一种定量喷雾吸入剂组合物的制备方法，包括下列步骤：
(a)以0.05％～10.0％w/w％的酒精混合界面活性剂来形成第一混合液；
(b)分散乙二型协同剂于该第一混合液中以形成第二混合液；
(c)添加氢氟烷推进剂(HFA)于该第二混合液中以形成第三混合液；
(d)再分散皮质类固醇于该第三混合液中；以及
(e)执行充填步骤。
根据上述构想本发明涉及将吸入性药物搭配适当工艺所形成安定且均匀的悬液剂型。将乙二型协同剂(丙卡特罗、沙丁胺醇、Formoterol及Salmeterol)、皮质类固醇(Budesondie、氟替卡松、Ciclesonide及Beclomethasone)或两者药物的结合，氢氟烷类(hydrofluoroalkanes，HFA)推进剂，选择采用1，1，1，2四氟乙烷(tetrafluoroethane，HFA134a， HFC 134a)或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(heptafluoro-n-propane，HFC 227ea，HFC227，HFA 227)，必要时也可混合使用。表面活性剂选用聚乙二醇(PEG)赋形剂以安定处方，或润滑容器的计量阀(metering valve)降低阻塞情况，其添加量为0.01％～2.50％w/w％，而以0.05％～1.50％w/w％优选。一般PEG在此浓度下不会影响主成分的溶解度而使其稳定性降低。其PEG以100～6000为宜，除呈现助悬作用外，添加量变更可改变粒径的分布，可视为粒径调节剂。而无水乙醇的添加重量比率为0.05％～10.0％w/w％，而以0.25％～2.0％w/w％优选。在此浓度下，无水乙醇不但可协助PEG溶解，还可降低喷雾剂剂型喷出瞬间喷头挥发HFA，所造成主成分颗粒聚集的现象。另外本发明中表面活性剂是选用聚乙二醇100～6000分子量的市售品，而以乙醇量调整所需的黏性。
根据上述构想，具体而言本发明是所提供一种定量喷雾吸入剂组合物的制备方法，包括下列步骤：
(a)以0.05％～10.0％w/w％酒精作为醇类溶媒混合界面活性剂形成混合液，
(b)分散乙二型协同剂于混合液形成均匀溶液，
(c)添加HFA于均匀溶液，
(d)再将皮质类固醇分散于该均匀溶液：以及
(e)进行冷冻充填或加压充填的步骤。
本发明的喷雾剂剂型工艺部分，为掌控主成分颗粒的均一性，让PEG均匀分散于HFA是工艺上重要步骤。先将少量酒精及PEG混合均匀，由于吸入性药品的颗粒相当微细，在溶液中仍容易聚集。为了使PEG能均匀分散颗粒，这时必须以超音波震荡方式混合以形成浓缩液。酒精及PEG混合溶液的粘度及体积可随着主成分的用量及特性而变动，但不宜超过总处方量的2％w/w％。但如主成分药物含量较高，且外观体积远大于酒精及PEG混合溶液体积量时，不需先与酒精及PEG混合。而上述制备的浓缩液或酒精及PEG混合溶液再与HFA搅拌均质形成均质液，才缓慢将含量高的主成分加入均质液混合。此工艺于赋型剂加入顺序及混合方式有着不可变更的影响，特别是对于放大工艺时，药物颗 粒的均匀分散程度及主成分药物沾粘于混合槽的量，有着相当明显的改善，最后才进行冷冻充填或加压充填的步骤。
【实施方式】
评估给药均一性(Delivery dose uniformity)：
喷雾剂型的药效及安全性受给药均一性影响；包括
1.悬液能否于摇晃瓶身时快速地分布均匀
2.摇晃后维持均匀的悬浮状态达5秒以上时间
3.喷雾剂喷头的公差范围(美国食品药物管理局规定合格范围一批喷头的平均为目标值±10％，个别喷头为目标值±15％)
为取得可信的均一性检测，依据美国USP药典规定的剂量取样装置(DUSA，DoseUnit Sampling Apparatus)搭配1μm玻璃纤维滤膜，于规定的抽气流速(28.3L/min)下进行喷雾取样后，经由高效率层析分析仪分别测量启动器(Actuator，或称口含器mouthpiece)及取样集药装置内的药物量，检测整瓶中开始的三喷、中间四喷及最后标示的三喷的个别进行单一剂量的检测，其规格依据药典规范为单一喷量主成分需在标示剂量的25％内，其全部10喷主成分含量的平均值需在标示剂量的15％内。并经由加速稳定性条件为40℃、相对湿度75％维持6个月储架期，评估其给药均一性。
评估粒径分布分析(Particle size distribution)：
为确认药物颗粒粒径分布情形，喷雾取样依据美国USP药典规定的抽气流速(30.0L/min)，使用Next Generation Cascade Impactor进行药物颗粒喷雾取样粒径分析。并由加速稳定性条件为40℃、相对湿度75％维持6个月储架期，观察其用Next GenerationCascade Impactor分析时每一阶层颗粒分布改变情形，评估药物颗粒悬浮于处方溶液中的稳定性。
依照本发明喷雾剂剂型工艺配方实施例一的喷雾剂，进行给药均一性分析，如第一图所示。一喷标示剂量为180mcg的布地奈德经过6个月加速性稳定性试验(40℃、相对湿度75％)后，每罐喷雾剂中包含前中后共10喷的给药剂量，均合乎药典所规定的单喷不得超过标示剂量的25％及平均值不得超过标示剂量的15％以内。另如第二图显示一喷标示剂量为10mcg的盐酸丙卡特罗(丙卡特罗HCl)经过6个月加速性稳定性试验(40℃、相对湿度75％)后，其每罐喷雾剂包含前中后共10喷的给药剂量，均合乎药典所规定的单喷不得超过标示剂量的25％及平均值不得超过标示剂量的15％以内。
如第三图粒径分布分析显示布地奈德经过6个月加速性稳定性试验(40℃、相对湿度75％)后，其使用Next Generation Cascade Impactor分析的每一阶层，包含启动器(actuator)、L型管(L-throat)、第一阶(Stage1)、第二阶(Stage 2)、第三阶(Stage 3)、第四阶(Stage 4)、第五阶(Stage 5)、第六阶(Stage 6)、第七阶(Stage 7)及微细孔径收集器(micro-orifice collector；MOC)，布地奈德的含量与起始时间点产品间在每一阶层并无显著差异变化(ANOVA test，p＞0.05)。
如第四图粒径分布分析，显示盐酸丙卡特罗经过6个月加速性稳定性试验(40℃、相对湿度75％)后，其使用Next Generation Cascade Impactor分析的每一阶层盐酸丙卡特罗的含量与起始时间点产品间并无显著变化(ANOVA test，p＞0.05)。
配方实施例七喷雾剂的氟替卡松给药均一性分析，如第五图显示1喷标示剂量为250mcg的氟替卡松经过6个月加速性稳定性试验(40℃、相对湿度75％)后，其每罐喷雾剂包含前中后共10喷的给药剂量，均合乎药典所规定的单喷不得超过标示剂量的25％及平均值不得超过标示剂量的15％以内。
配方实施例七喷雾剂的氟替卡松粒径分布分析，如第六图显示氟替卡松经过6个月加速性稳定性试验(40℃、相对湿度75％)后，其使用 Next Generation CascadeImpactor分析的每一阶层氟替卡松的含量与起始时间点产品间并无显著变化(ANOVAtest，p＞0.05)。
配方实施例九喷雾剂的硫酸沙丁胺醇(沙丁胺醇硫酸盐)均一性分析，如第七图显示1喷标示剂量为250mcg的沙丁胺醇经过6个月加速性稳定性试验(40℃、相对湿度75％)后，其每罐喷雾剂包含前中后共10喷的给药剂量，均合乎药典所规定的单喷不得超过标示剂量的25％及平均值不得超过标示剂量的15％以内。
沙丁胺醇粒径分布分析，如第八图显示沙丁胺醇经过6个月加速性稳定性试验(40℃、相对湿度75％)后，其使用Next Generation Cascade Impactor分析的每一阶层沙丁胺醇的含量与起始时间点产品间并无显著变化(ANOVA test，p＞0.05)。
本发明针对加压定量喷雾剂型于放大工艺时，提升产品充填时的含量稳定性、给药均一性及质量稳定性，特别是产品结合两种相对物化性质差异大的主成分时，其处方应用于工艺上深具相当产业价值，援依法提出申请。本案所提出的「制备用于治疗呼吸道疾病的定量喷雾吸入剂的工艺方法」将可由下列实施例的说明而得到充分了解，使得本领域技术人员可据以完成。然而本案的实施例是证实，非受该实施型态所限制，熟习本领域的人士当可依既揭露实施例的精神推演出其他实施例，则这些实施例皆当属于本发明所附权利要求的所保护范畴。
工艺实施例一：
工艺说明
PEG 6000完全溶解于无水酒精形成混合液，再将Procaterol HCl倒入混合液中以超音波震荡方式溶解成均质液。HFA 227与均质液再进行均质混合后，缓慢加入布地奈德，最后才进行冷冻充填或加压充填。
工艺实施例二：
工艺说明
PEG 400完全溶解于无水酒精形成混合液。HFA 134a与混合液再进行均质混合后，缓慢加入丙醋氟替卡松，最后才进行冷冻充填或加压充填。
工艺实施例三：
工艺说明
PEG 100完全溶解于无水酒精形成混合液，再将Albuterol Salfatel倒入混合液中以超音波震荡方式溶解成均质液。HFA 227与均质液再进行均质混合后，缓慢加入丙醋氟替卡松，最后才进行冷冻充填或加压充填。
工艺实施例四：
工艺说明
PEG 2000完全溶解于无水酒精形成混合液，再将Procaterol HCl倒入混合液中以超音波震荡方式溶解成均质液。HFA 227与均质液再进行均质混合，最后才进行冷冻充填或加压充填。
配方实施例一：
配方实施例二：
配方实施例三：
配方实施例四：
配方实施例五：
配方实施例六：
配方实施例七：
配方实施例八：
配方实施例九：
配方实施例十：
配方实施例十一：
实施例
1.一种定量喷雾吸入剂组合物的制备方法，包括下列步骤：
(a)以0.05％～10.0％w/w％的酒精混合界面活性剂来形成第一混合液；
(b)分散乙二型协同剂于该第一混合液中以形成第二混合液；
(c)添加氢氟烷推进剂(HFA)于该第二混合液中以形成第三混合液；
(d)再分散皮质类固醇于该第三混合液中；以及
(e)执行充填步骤。
2.一种定量喷雾吸入剂组合物的制备方法，包括下列步骤：
(a)以0.05％～10.0％w/w％酒精混合界面活性剂形成第一混合液，
(b)分散乙二型协同剂于第一混合液形成第二混合液，
(c)添加HFA于第二混合液形成第三混合液：以及
(d)再分散皮质类固醇于第三混合液。
3.一种定量喷雾吸入剂组合物的制备方法，包括下列步骤：
(a)以0.05％～0.25％w/w％酒精混合界面活性剂形成第一混合液：
(b)分散乙二型协同剂于第一混合液形成第二混合液：以及
(c)添加HFA于第二混合液形成第三混合液。
4.如实施例1所述的制备方法，其中皮质类固醇药物，选自布地奈德、氟替卡松、倍氯米松、环索奈德及其盐基形态药物丙醋氟替卡松、倍氯米松二丙酸盐至少其中之一。
5.如实施例1所述的制备方法，其中乙二型协同剂，选自沙丁胺醇、丙卡特罗、福莫特罗及其盐基药物硫酸沙丁胺醇、盐酸丙卡特罗、富马酸福莫特罗至少其中之一。
6.如实施例1所述的制备方法，其醇类溶媒是无水乙醇。
7.如权利要求第1项所述的制备方法，其中混合，是以震荡方式令混合均匀。
8.如实施例5所述的制备方法，其醇类溶媒最优选添加重量比率为0.25％～2.0％w/w％。
9.如权利要求第1项所述的制备方法，其界面活性剂是选用聚乙二醇(PEG)100到聚乙二醇6000至少其中之一。
10.实施例9所述的制备方法，其界面活性剂优选添加量为0.01％～2.50％w/w％。
11.实施例9所述的制备方法，其界面活性剂优选添加量为0.05％～1.50％w/w％。
12.实施例1所述的制备方法，其中该氢氟烷推进剂(HFA)选用HFA134a或HFA 227。
13.如实施例12所述的制备方法，其中该氢氟烷推进剂可选用HFA134a与HFA 227并用的组合。
14.一种定量喷雾吸入剂组合物，依照权利要求第1项所述的制备方法所制备，该组合物供气喘或慢性肺阻塞病人气喘发作的紧急用药，睡前或睡醒的偏极性控制用药。
虽然本发明已以优选实施例揭露如上，然其并非用以限定本发明的范围，任何本领域技术人员，在不脱离本发明的精神和范围内，当可作各种更动与润饰，因此本发明的保护范围当视后附的权利要求所界定者为准。
【附图说明】
图1、配方实施例一的布地奈德给药均一性分析。
图2、配方实施例一的盐酸丙卡特罗给药均一性分析。
图3、配方实施例一的布地奈德粒径分布分析。
1.启动器(actuator)
2.L型管(L-throat)
3.第一阶+第二阶
4.第三阶
5.第四阶
6.第五阶
7.第六阶+第七阶+微细孔径收集器(micro-orifice collector；MOC)
图4、配方实施例一的盐酸丙卡特罗粒径分布分析。
1.启动器(actuator)
2.L型管(L-throat)
3.第一阶+第二阶
4.第三阶
5.第四阶
6.第五阶
7.第六阶+第七阶+微细孔径收集器(micro-orifice collector；MOC)
图5、配方实施例七的氟替卡松给药均一性分析
图6、配方实施例七的氟替卡松粒径分布分析。
1.启动器(actuator)
2.L型管(L-throat)
3.第一阶
4.第二阶
5.第三阶
6.第四阶
7.第五阶
8.第六阶
9.第七阶
10.微细孔径收集器(micro-orifice collector；MOC)
图7、配方实施例九的硫酸沙丁胺醇均一性分析。
图8、配方实施例九的硫酸沙丁胺醇粒径分布分析。
1.启动器(actuator)
2.L型管(L-throat)
3.第一阶
4.第二阶
5.第三阶
6.第四阶
7.第五阶
8.第六阶
9.第七阶
10.微细孔径收集器(micro-orifice collector；MOC)。
Claims (10)
1.一种定量喷雾吸入剂组合物的制备方法，包括下列步骤：
(a)以0.25％～2.0％w/w％的酒精混合0.01％～1.5％的聚乙二醇来形成第一混合液；
(b)分散β-2协同剂于该第一混合液中以形成第二混合液；
(c)添加氢氟烷推进剂(HFA)于该第二混合液中以形成第三混合液；
(d)再分散皮质类固醇于该第三混合液中。
2.如权利要求第1项所述的制备方法，其中该皮质类固醇选自布地奈德、氟替卡松、倍氯米松、环索奈德及其盐基形态药物丙醋氟替卡松、及倍氯米松二丙酸盐至少其中之一。
3.如权利要求第1或2项所述的制备方法，其中该β-2协同剂选自沙丁胺醇、丙卡特罗、福莫特罗及其盐基药物硫酸沙丁胺醇、盐酸丙卡特罗、及富马酸福莫特罗至少其中之一。
4.如权利要求第1或2项所述的制备方法，其中该聚乙二醇选自聚乙二醇(PEG)100到聚乙二醇6000至少其中之一。
5.如权利要求第3项所述的制备方法，其中该聚乙二醇选自聚乙二醇(PEG)100到聚乙二醇6000至少其中之一。
6.如权利要求第1或2项所述的制备方法，其中该氢氟烷推进剂是HFA 134a、HFA 227或其组合。
7.如权利要求第3项所述的制备方法，其中该氢氟烷推进剂是HFA134a、HFA 227或其组合。
8.如权利要求第4项所述的制备方法，其中该氢氟烷推进剂是HFA134a、HFA 227或其组合。
9.如权利要求第5项所述的制备方法，其中该氢氟烷推进剂是HFA134a、HFA 227或其组合。
10.如权利要求第9项所述的制备方法，还包括下述步骤：
(e)执行充填步骤。
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Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP6739343B2 (ja) * | 2014-09-30 | 2020-08-12 | 株式会社エンビジョンＡｅｓｃエナジーデバイス | リチウムイオン二次電池の製造方法 |
| CN109464429B (zh) * | 2018-12-13 | 2021-04-27 | 上海方予健康医药科技有限公司 | 一种吸入压力定量气雾剂药物组合物及其制备方法 |
| CN110025578B (zh) * | 2019-04-10 | 2021-06-15 | 深圳市新阳唯康科技有限公司 | 一种治疗哮喘类肺部疾病的共无定形粉末及其制备方法 |
| FR3137830A1 (fr) * | 2022-07-13 | 2024-01-19 | Aptar France Sas | Composition pharmaceutique comprenant du salbutamol |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004075896A1 (en) * | 2003-02-27 | 2004-09-10 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Medicament comprising a highly potent long-lasting beta2-agonist in combination with other active ingredients |
| CN1625392A (zh) * | 2002-02-01 | 2005-06-08 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 用于吸入的组合物 |
| CN1711093A (zh) * | 2002-11-15 | 2005-12-21 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 最小化由于粘附于设备表面而损失的方法 |
| CN101384248A (zh) * | 2006-02-09 | 2009-03-11 | 贝林格尔英格海姆法玛两合公司 | 用于具有二种或多种活性剂以及至少一种表面活性剂的气雾剂的药物制剂 |
| CN102416179A (zh) * | 2010-09-28 | 2012-04-18 | 健乔信元医药生技股份有限公司 | 用于哮喘的吸入性复方组合物 |
Family Cites Families (45)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5225183A (en) | 1988-12-06 | 1993-07-06 | Riker Laboratories, Inc. | Medicinal aerosol formulations |
| GB8828477D0 (en) * | 1988-12-06 | 1989-01-05 | Riker Laboratories Inc | Medical aerosol formulations |
| US5776434A (en) | 1988-12-06 | 1998-07-07 | Riker Laboratories, Inc. | Medicinal aerosol formulations |
| US5439670A (en) | 1989-11-28 | 1995-08-08 | Riker Laboratories, Inc. | Medicinal aerosol formulations |
| MX9203481A (es) | 1990-10-18 | 1992-07-01 | Minnesota Mining & Mfg | Formulaciones. |
| ATE246497T1 (de) | 1991-06-10 | 2003-08-15 | Schering Corp | Fluorchlorkohlenwasserstoffreie aerosolformulierungen |
| US6123924A (en) | 1991-09-25 | 2000-09-26 | Fisons Plc | Pressurized aerosol inhalation compositions |
| US5653962A (en) | 1991-12-12 | 1997-08-05 | Glaxo Group Limited | Aerosol formulations containing P134a and particulate medicaments |
| US5744123A (en) | 1991-12-12 | 1998-04-28 | Glaxo Group Limited | Aerosol formulations containing P134a and particulate medicaments |
| US5916540A (en) | 1994-10-24 | 1999-06-29 | Glaxo Group Limited | Aerosol formulations containing P134A and/or P227 and particulate medicament |
| EP0616525B1 (en) | 1991-12-12 | 1995-09-27 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical aerosol formulation |
| US5658549A (en) | 1991-12-12 | 1997-08-19 | Glaxo Group Limited | Aerosol formulations containing propellant 134a and fluticasone propionate |
| CA2125666C (en) | 1991-12-12 | 2002-07-16 | Rachel Ann Akehurst | Medicaments |
| IL104068A (en) | 1991-12-12 | 1998-10-30 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical preparations in a spray without surfactant containing 1, 1, 1, 2 tetrafluoroethane or 1,1,2,3,3 petafluor N propane as propellant |
| US5736124A (en) | 1991-12-12 | 1998-04-07 | Glaxo Group Limited | Aerosol formulations containing P134a and particulate medicament |
| ATE204743T1 (de) | 1991-12-18 | 2001-09-15 | Minnesota Mining & Mfg | Aerosolzusammensetzungen für arzneimittelsuspensionen |
| US5833950A (en) | 1992-07-31 | 1998-11-10 | Glaxo Group Limited | Aerosol formulations containing beclomethasone dipropionate-1, 1, 1, 2-tetrafluoroethane solvate |
| AU680530B2 (en) * | 1993-07-15 | 1997-07-31 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Seals for use in an aerosol delivery device |
| MX9704550A (es) | 1994-12-22 | 1997-10-31 | Astra Ab | Formulaciones de medicamentos en aerosol. |
| US6013245A (en) | 1995-01-26 | 2000-01-11 | Glaxo Group Limited | Aerosol formulation containing beclomethasone dipropionate and 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propane as propellant |
| GB9626960D0 (en) | 1996-12-27 | 1997-02-12 | Glaxo Group Ltd | Valve for aerosol container |
| DK1014943T3 (da) * | 1997-02-05 | 2002-10-14 | Jago Res Ag | Medicinske aerosolformuleringer |
| US5891420A (en) | 1997-04-21 | 1999-04-06 | Aeropharm Technology Limited | Environmentally safe triancinolone acetonide aerosol formulations for oral inhalation |
| US5891419A (en) | 1997-04-21 | 1999-04-06 | Aeropharm Technology Limited | Environmentally safe flunisolide aerosol formulations for oral inhalation |
| US6309623B1 (en) | 1997-09-29 | 2001-10-30 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Stabilized preparations for use in metered dose inhalers |
| GB9807232D0 (en) | 1998-04-03 | 1998-06-03 | Univ Cardiff | Aerosol composition |
| JP3610426B2 (ja) | 1998-06-04 | 2005-01-12 | 東京エレクトロン株式会社 | 基板姿勢制御装置 |
| NZ509328A (en) * | 1998-07-24 | 2002-11-26 | Jago Res A | Medicinal aerosol formulations |
| US6458338B1 (en) | 1998-09-22 | 2002-10-01 | Aeropharm Technology Incorporated | Amino acid stabilized medicinal aerosol formulations |
| DZ2947A1 (fr) | 1998-11-25 | 2004-03-15 | Chiesi Farma Spa | Inhalateur à compteur de dose sous pression. |
| US6004537A (en) | 1998-12-18 | 1999-12-21 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical solution aerosol formulations containing fluoroalkanes, budesonide and formoterol |
| FR2798290B1 (fr) | 1999-09-11 | 2003-09-12 | Glaxo Group Ltd | Formulation pharmaceutique de propionate de fluticasone |
| US20030032632A1 (en) * | 1999-12-24 | 2003-02-13 | Crispps Leslie Alan | Pharmaceutical aerosol formulation of salmeterol and fluticasone propionate |
| US6540982B1 (en) | 2000-01-25 | 2003-04-01 | Aeropharm Technology Incorporated | Medical aerosol formulation |
| US6540983B1 (en) | 2000-01-25 | 2003-04-01 | Aeropharm Technology Incorporated | Medical aerosol formulation |
| US6447750B1 (en) | 2000-05-01 | 2002-09-10 | Aeropharm Technology Incorporated | Medicinal aerosol formulation |
| US6548049B1 (en) | 2000-05-01 | 2003-04-15 | Aeropharm Technology Incorporated | Medicinal aerosol formulation |
| US6464959B1 (en) | 2000-05-01 | 2002-10-15 | Aeropharm Technology Incorporated | Non-aqueous aerosol suspension comprising troglitazone, a fluid propellant, and an amino acid stabilizer |
| US6532684B1 (en) * | 2000-10-12 | 2003-03-18 | General Electric Company | System for cleaning pressurized containers |
| PT3494995T (pt) | 2002-03-01 | 2020-03-30 | Chiesi Farm Spa | Formulação superfina de formoterol |
| GB0323685D0 (en) * | 2003-10-09 | 2003-11-12 | Jagotec Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
| JP2008546634A (ja) * | 2005-03-16 | 2008-12-25 | ハネウェル・インターナショナル・インコーポレーテッド | 医薬送達製剤、デバイス及び方法 |
| US20070286814A1 (en) * | 2006-06-12 | 2007-12-13 | Medispray Laboratories Pvt. Ltd. | Stable aerosol pharmaceutical formulations |
| US8030363B2 (en) * | 2008-01-25 | 2011-10-04 | Momentive Performance Materials Inc. | Polyorganosiloxane demulsifier compositions and methods of making the same |
| TWI495466B (zh) * | 2010-09-23 | 2015-08-11 | Intech Biopharm Ltd | 用於氣喘之吸入性複方組合物 |
-
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| CN1711093A (zh) * | 2002-11-15 | 2005-12-21 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 最小化由于粘附于设备表面而损失的方法 |
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| WO2004075896A1 (en) * | 2003-02-27 | 2004-09-10 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Medicament comprising a highly potent long-lasting beta2-agonist in combination with other active ingredients |
| CN101384248A (zh) * | 2006-02-09 | 2009-03-11 | 贝林格尔英格海姆法玛两合公司 | 用于具有二种或多种活性剂以及至少一种表面活性剂的气雾剂的药物制剂 |
| CN102416179A (zh) * | 2010-09-28 | 2012-04-18 | 健乔信元医药生技股份有限公司 | 用于哮喘的吸入性复方组合物 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Development of a pMDI formulation containing budesonide;E Robins等;《Indian Journal of Pharmceutical Sciences》;20071231;第69卷(第5期);第722-724页 * |
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