CN102665417A - 用于治疗神经学上的功能失调的mglur4变构增效剂、组合物和方法 - Google Patents

用于治疗神经学上的功能失调的mglur4变构增效剂、组合物和方法 Download PDF

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Abstract

有效作为亲代谢性谷氨酸受体4亚类(mGluR4)变构增效剂/阳性别构调节物的吡唑化合物；制造该化合物的合成方法；包括该化合物的药物组合物；和这些化合物的使用方法，例如，在治疗神经病学上的疾病和精神错乱或者其他与谷氨酸功能障碍有关的疾病状态方面的应用。

Description

用于治疗神经学上的功能失调的MGLUR4变构增效剂、组合物和方法
背景技术
氨基酸L-谷氨酸(在这里简称为谷氨酸)是一种存在于哺乳动物中枢神经系统(CNS)中的主要的刺激性神经传递介质。在中枢神经系统(CNS)内部，谷氨酸对突触可塑性(例如，长效增强作用(学习和记忆的基础))、发力控制和感官知觉起到重要作用。现在已经很好的了解到，许多种神经病学上的疾病和精神错乱都与谷氨酸系统的功能失调有关，所述神经病学上的疾病和精神错乱包括但不限于精神分裂症、一般的精神异常和认知能力缺陷。因此，谷氨酸系统的调节是一种重要的治疗目标。谷氨酸通过两种不同的受体发挥作用：离子移变的谷氨酸受体和亲代谢性谷氨酸受体。第一类受体，即离子移变的谷氨酸受体，由多个亚基配位体-集合的离子通道组成，所述离子通道能够调节刺激性的突触后电流。目前已经识别出三种亚类的离子移变的谷氨酸受体，并且，尽管谷氨酸可以作为这三种受体亚类的激动剂，但是还发现了可以活化这些亚类的选择性的配位体。离子移变的谷氨酸受体根据其各自的选择性配位体命名：kainate受体、AMPA受体和NMD A受体。
第二类谷氨酸受体被命名为亲代谢性谷氨酸受体(mGluRs)，这是一种G-蛋白质耦合受体(GPCRs)，根据其位点(突触之前或者突触之后)，这种受体能够调节神经传递介质的释放或者突触传递的力量。所述亲代谢性谷氨酸受体(mGluRs)是C族G-蛋白质耦合受体(GPCR)，其特征是在该受体的氨基末端区域具有一种大型的(大约560个氨基酸)“捕蝇草”激动剂结合区域结构。这种独特的激动剂结合区域结构将C族G-蛋白质耦合受体(GPCR)与A族G-蛋白质耦合受体(GPCR)和B族G-蛋白质耦合受体(GPCR)区别开来，在A族G-蛋白质耦合受体(GPCR)和B族G-蛋白质耦合受体(GPCR)中，激动剂结合区域结构存在于7-链横跨膜跨度(7TM)区域或者存在于将该链与该区域连接在一起的细胞外环中。迄今为止，已经识别、克隆并测序了八种不同的亲代谢性谷氨酸受体(mGluRs)。根据结构相似性，并主要结合细胞内信号途径和药理学，所述亲代谢性谷氨酸受体(mGluRs)被分为三组：组I(亲代谢性谷氨酸受体1(mGluR1)和亲代谢性谷氨酸受体5(mGluR5))、组II(亲代谢性谷氨酸受体2(mGluR2)和亲代谢性谷氨酸受体3(mGluR3))和群III(亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)、亲代谢性谷氨酸受体6(mGluR6)、亲代谢性谷氨酸受体7(mGluR7)和亲代谢性谷氨酸受体8(mGluR8))。组I的亲代谢性谷氨酸受体(mGluRs)于Gaq/11耦合从而增加肌醇磷酸和新陈代谢，并因此增加细胞内的钙。组I的亲代谢性谷氨酸受体(mGluRs)主要是在突触后发现的，并且对离子通道活动性和神经元的兴奋性具有调节作用。组II(亲代谢性谷氨酸受体2(mGluR2)和亲代谢性谷氨酸受体3(mGluR3))和组III(亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)、亲代谢性谷氨酸受体6(mGluR6)、亲代谢性谷氨酸受体7(mGluR7)和亲代谢性谷氨酸受体8(mGluR8))中，亲代谢性谷氨酸受体(mGluRs)主要在突触后被发现，其中，他们能够调节神经传递介质(例如，谷氨酸)的释放。组II的亲代谢性谷氨酸受体(mGluRs)和组III的亲代谢性谷氨酸受体(mGluRs)与Gαi以及他们的关联效应因子(例如，腺苷酸环化酶)相耦合。
亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)属于组III亲代谢性谷氨酸受体(mGluR)亚族，并且显著性的存在于中枢神经系统中突触前的位置(Benitez et al.，2000；Bradley et al，1996；Bradley et al，1999；Mateos et al，1998；Phillips et al，1997)，其中，他可以作为一种自动受体和异源受体，来调节GAB A和谷氨酸的释放。亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)还显示能够在一些突触后的位置低水平表达(Benitez et al.，2000).许多的报告指出，亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)最常见的在脑部区域表达，尤其在已知对基底神经节的功能发挥关键作用的神经元中表达(Bradley etal.，1999；Corti et al.，2002；Kuramoto et al.，2007；Marino et al.，2003a)，在已知对学习和记忆功能发挥关键作用的神经元中表达(Bradley et al.，1996)，在已知对视力发挥关键作用的神经元中表达(Akazawa et al，1994；Koulen et al，1996；Quraishi et al，2007)，在已知对小脑功能发挥重要作用的神经元中表达(Makoffet al.，1996)，在已知对饮食和下丘脑激素的调节发挥重要作用的神经元中表达(Flor et al.，1995)，在已知对睡眠和醒觉发挥重要作用的神经元中表达(Noriega et al，2007)，以及在其他神经元中表达。有很多文章报道描述了亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)在调节帕金森氏症中的作用(Battaglia et al.，2006；Lopez et al.，2007；Marino et al.，2005；Marino et al.，2003b；Ossowska et al.，2007；Valenti et al.，2003)，在调节忧虑症中的作用(Stachowicz et al.，2006；Stachowicz et al.，2004)，在调节饮用酒精之后的发力效果中的作用(Blednov et al.，2004)，在承认神经元死亡和神经元存活中的作用(Saxe et al，2007)，对癫痫症的作用(Chapman et al，2001；Pitsch et al，2007；Snead etal.，2000；Wang et al.，2005)和对癌症，尤其是髓母细胞瘤的作用(Iacovelli et al.，2004)。
另外，有证据说明亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)受体的活化作用(用郎格罕氏岛(islets of Langerhans)表示)会抑制胰高血糖素的分泌(Uehara et al，2004)。因此，亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)的活化作用可能有效地治疗涉及葡萄糖代谢缺损的疾病，例如，低血糖症、2类糖尿病，和肥胖。
同时，有报道说，组III亲代谢性谷氨酸受体(mGluR)的活化作用，尤其是亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)的活化作用，可以有效地治疗神经发炎性疾病，例如，多发性硬化和有关的紊乱(Besong et al，2002)。
亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)受体有两种可以在味觉组织中表达的变体；并且因此，亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)的活化作用可以被用作味觉增强剂、某些味道的阻断剂、或者增味剂、调味剂或者其他的食品添加剂(Kurihara，2009；Chaudhariet al，2009).
尽管关于亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)的研究已经取得了一定进展，但是仍然缺少能够有效强化亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)的化合物，从而更为有效的治疗与谷氨酸的神经传递机能障碍有关的神经病学上的疾病和精神错乱疾病，以及炎症性的中枢神经系统紊乱、成神经管细胞瘤、紊乱的新陈代谢功能和与谷氨酸的机能障碍有关的胃口增大和涉及亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)的疾病。进一步来说，传统的亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)受体调节因子通常不能满足水溶性的要求并且显示出较差的口服生物利用率。本发明可以满足这些需要以及其他需要。
发明内容
根据本发明的目的，如这里所包含的和广泛的描述的，本发明，在一个方面，涉及能够有效用作亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)受体活性异构调节因子的化合物，制造该化合物的方法，包括该化合物的药物组合物，以及使用这些治疗与谷氨酸机能障碍有关的神经病学上的疾病和精神错乱(例如，帕金森氏症)的方法。本发明进一步公开了能够有效用于治疗与亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性有关的疾病的方法和药物组合物。在一个方面，这里公开的化合物会影响亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)对激动剂的敏感性，且不与正构激动剂结合位点结合，或者，本发明化合物不会作为正构激动剂。
这里公开的是用于治疗哺乳动物中神经传递机能障碍或者其他与亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性有关的疾病状态的方法，包括对哺乳动物给药至少一个化合物，给药剂量或者数量能够有效治疗该哺乳动物的机能障碍，该化合物具有的结构可以通过式(I)表示：
Figure BPA00001565380800051
包括，其中，X1选自：羰基、硫代羰基、CH2、CR2R3、NH、NR4、S、SO、SO2；X2选自：羰基、硫代羰基、NH、NR4、CH2或者CR2R3、S、SO、SO2；X3选自：羰基、硫代羰基、S、SO、SO2、CH2、CR2R3；X4选自：羰基、硫代羰基、S、SO、SO2、CH2、CR2R3、CR2R2、COOR4、CR4R4、选择性地被R4取代的芳基、选择性地被R4取代的杂芳基；R选自：选择性的被一种或者一种以上的R4取代的杂芳基、选择性的被一种或者一种以上的R4取代的芳基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；R1选自选择性的被一种或者一种以上的R4取代的杂芳基、选择性的被一种或者一种以上的R4取代的芳基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；R2选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环，R2和R3可以环化形成选择性的用一种或者一种以上R8取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；R3选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环，R2和R3可以环化形成选择性的用一种或者一种以上R8取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；R4选自：H、OH、NR1R2、卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基、CN、CONR1R2、O2NR1R2、OC1-6烷基、CF3、OCF3、OCOCH3、CO、-COO-、醋酸衍生物(具体地说，包括醋酸叔丁酯和醋酸甲酯)和COOH；或者其药学上可接受的盐或者其药学上可接受的衍生物。
本发明还公开了用于在主体中强化亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性的方法，包括以能够有效强化该主体亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性的剂量或者数量对该主体给药至少一种化合物，所述化合物具有如下式(I)所表示的结构：
Figure BPA00001565380800061
包括，其中，X1选自：羰基、硫代羰基、CH2、CR2R3、NH、NR4、S、SO、SO2；X2选自：羰基、硫代羰基、NH、NR4、CH2或者CR2R3、S、SO、SO2；X3选自：羰基、硫代羰基、S、SO、SO2、CH2、CR2R3；X4选自：羰基、硫代羰基、S、SO、SO2、CH2、CR2R3、CR2R2、COOR4、CR4R4、选择性地被R4取代的芳基、选择性地被R4取代的杂芳基；R选自：选择性的被一种或者一种以上的R4取代的杂芳基、选择性的被一种或者一种以上的R4取代的芳基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；R1选自选择性的被一种或者一种以上的R4取代的杂芳基、选择性的被一种或者一种以上的R4取代的芳基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；R2选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环，R2和R3可以环化形成选择性的用一种或者一种以上R8取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；R3选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环，R2和R3可以环化形成选择性的用一种或者一种以上R8取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；R4选自：H、OH、NR1R2、卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基、CN、CONR1R2、O2NR1R2、OC1-6烷基、CF3、OCF3、OCOCH3、CO、-COO-、醋酸衍生物(具体地说，包括醋酸叔丁酯和醋酸甲酯)和COOH；或者其药学上可接受的盐或者其药学上可接受的衍生物。
同样公开的是强化至少一个细胞中亲代谢性谷氨酸受体4亚类(mGluR4)活性的方法，包括将至少一个细胞与至少一个具有如下式(I)所示结构的化合物相接触的步骤：
包括，其中，X1选自：羰基、硫代羰基、CH2、CR2R3、NH、NR4、S、SO、SO2；X2选自：羰基、硫代羰基、NH、NR4、CH2或者CR2R3、S、SO、SO2；X3选自：羰基、硫代羰基、S、SO、SO2、CH2、CR2R3；X4选自：羰基、硫代羰基、S、SO、SO2、CH2、CR2R3、CR2R2、COOR4、CR4R4、选择性地被R4取代的芳基、选择性地被R4取代的杂芳基；R选自：选择性的被一种或者一种以上的R4取代的杂芳基、选择性的被一种或者一种以上的R4取代的芳基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；R1选自选择性的被一种或者一种以上的R4取代的杂芳基、选择性的被一种或者一种以上的R4取代的芳基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；R2选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环，R2和R3可以环化形成选择性的用一种或者一种以上R8取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；R3选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环，R2和R3可以环化形成选择性的用一种或者一种以上R8取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；R4选自：H、OH、NR1R2、卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基、CN、CONR1R2、O2NR1R2、OC1-6烷基、CF3、OCF3、OCOCH3、CO、-COO-、醋酸衍生物(具体地说，包括醋酸叔丁酯和醋酸甲酯)和COOH；或者其药学上可接受的盐或者其药学上可接受的衍生物。所述化合物的量能够有效强化至少一个细胞内亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性。
本发明还公开了具有由下式(I)所代表的结构的化合物：
Figure BPA00001565380800091
包括，其中，X1选自：羰基、硫代羰基、CH2、CR2R3、NH、NR4、S、SO、SO2；X2选自：羰基、硫代羰基、NH、NR4、CH2或者CR2R3、S、SO、SO2；X3选自：羰基、硫代羰基、S、SO、SO2、CH2、CR2R3；X4选自：羰基、硫代羰基、S、SO、SO2、CH2、CR2R3、CR2R2、COOR4、CR4R4、选择性地被R4取代的芳基、选择性地被R4取代的杂芳基；R选自：选择性的被一种或者一种以上的R4取代的杂芳基、选择性的被一种或者一种以上的R4取代的芳基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；R1选自选择性的被一种或者一种以上的R4取代的杂芳基、选择性的被一种或者一种以上的R4取代的芳基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；R2选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环，R2和R3可以环化形成选择性的用一种或者一种以上R8取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；R3选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环，R2和R3可以环化形成选择性的用一种或者一种以上R8取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；R4选自：H、OH、NR1R2、卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基、CN、CONR1R2、O2NR1R2、OC1-6烷基、CF3、OCF3、OCOCH3、CO、-COO-、醋酸衍生物(具体地说，包括醋酸叔丁酯和醋酸甲酯)和COOH；或者其药学上可接受的盐或者其药学上可接受的衍生物。
本发明还公开了一种药物组合物，包括具有式(I)所示结构的化合物：
Figure BPA00001565380800101
包括，其中，X1选自：羰基、硫代羰基、CH2、CR2R3、NH、NR4、S、SO、SO2；X2选自：羰基、硫代羰基、NH、NR4、CH2或者CR2R3、S、SO、SO2；X3选自：羰基、硫代羰基、S、SO、SO2、CH2、CR2R3；X4选自：羰基、硫代羰基、S、SO、SO2、CH2、CR2R3、CR2R2、COOR4、CR4R4、选择性地被R4取代的芳基、选择性地被R4取代的杂芳基；R选自：选择性的被一种或者一种以上的R4取代的杂芳基、选择性的被一种或者一种以上的R4取代的芳基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；R1选自选择性的被一种或者一种以上的R4取代的杂芳基、选择性的被一种或者一种以上的R4取代的芳基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；R2选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环，R2和R3可以环化形成选择性的用一种或者一种以上R8取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；R3选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环，R2和R3可以环化形成选择性的用一种或者一种以上R8取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；R4选自：H、OH、NR1R2、卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基、CN、CONR1R2、O2NR1R2、OC1-6烷基、CF3、OCF3、OCOCH3、CO、-COO-、醋酸衍生物(具体地说，包括醋酸叔丁酯和醋酸甲酯)和COOH；或者其药学上可接受的盐或者其药学上可接受的衍生物。
本发明还公开了用于在至少一个细胞内强化亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性的方法，该方法包括将至少一个细胞与至少一种这里公开的化合物相接触，这里公开的化合物以能够有效强化至少一个细胞中亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)受体活性的量存在。
本发明还公开了用于在主体中强化亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性的方法，包括以能够有效强化该主体亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性的剂量或者数量对该主体给药治疗有效量的至少一种本发明公开的化合物。
本发明还公开了用于治疗哺乳动物中与亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)神经传递机能障碍有关的紊乱或者其他亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)介导的疾病状态的方法，包括对哺乳动物给药至少一个这里公开的化合物，给药剂量或者数量能够有效治疗该哺乳动物的紊乱。
这里还公开了用于制备一种化合物的方法，包括提供具有由下式(I)所表示的结构的胺类化合物：
Figure BPA00001565380800121
如下实施例所示，其中变量如这里的定义。
这里还公开了由这里所公开的制备方法值得的产品。
这里还公开了用于制备一种药物的方法，所述药物能够强化哺乳动物体内亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)的受体活性，该方法包括将具有由下式(I)所代表的结构的化合物与一种药学上可接受的载体相结合：
Figure BPA00001565380800122
包括，其中，X1选自：羰基、硫代羰基、CH2、CR2R3、NH、NR4、S、SO、SO2；X2选自：羰基、硫代羰基、NH、NR4、CH2或者CR2R3、S、SO、SO2；X3选自：羰基、硫代羰基、S、SO、SO2、CH2、CR2R3；X4选自：羰基、硫代羰基、S、SO、SO2、CH2、CR2R3、CR2R2、COOR4、CR4R4、选择性地被R4取代的芳基、选择性地被R4取代的杂芳基；R选自：选择性的被一种或者一种以上的R4取代的杂芳基、选择性的被一种或者一种以上的R4取代的芳基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；R1选自选择性的被一种或者一种以上的R4取代的杂芳基、选择性的被一种或者一种以上的R4取代的芳基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；R2选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环，R2和R3可以环化形成选择性的用一种或者一种以上R8取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；R3选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环，R2和R3可以环化形成选择性的用一种或者一种以上R8取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；R4选自：H、OH、NR1R2、卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基、CN、CONR1R2、O2NR1R2、OC1-6烷基、CF3、OCF3、OCOCH3、CO、-COO-、醋酸衍生物(具体地说，包括醋酸叔丁酯和醋酸甲酯)和COOH；或者其药学上可接受的盐或者其药学上可接受的衍生物。
这里还公开了由这里所公开的药物制造方法制得的产品。
这里还公开了一种化合物在强化哺乳动物体内亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)的受体活性中的应用，其中，所述化合物具有由下式(I)所代表的结构：
Figure BPA00001565380800131
包括，其中，X1选自：羰基、硫代羰基、CH2、CR2R3、NH、NR4、S、SO、SO2；X2选自：羰基、硫代羰基、NH、NR4、CH2或者CR2R3、S、SO、SO2；X3选自：羰基、硫代羰基、S、SO、SO2、CH2、CR2R3；X4选自：羰基、硫代羰基、S、SO、SO2、CH2、CR2R3、CR2R2、COOR4、CR4R4、选择性地被R4取代的芳基、选择性地被R4取代的杂芳基；R选自：选择性的被一种或者一种以上的R4取代的杂芳基、选择性的被一种或者一种以上的R4取代的芳基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；R1选自选择性的被一种或者一种以上的R4取代的杂芳基、选择性的被一种或者一种以上的R4取代的芳基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；R2选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环，R2和R3可以环化形成选择性的用一种或者一种以上R8取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；R3选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环，R2和R3可以环化形成选择性的用一种或者一种以上R8取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；R4选自：H、OH、NR1R2、卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基、CN、CONR1R2、O2NR1R2、OC1-6烷基、CF3、OCF3、OCOCH3、CO、-COO-、醋酸衍生物(具体地说，包括醋酸叔丁酯和醋酸甲酯)和COOH；或者其药学上可接受的盐或者其药学上可接受的衍生物。
这里公开的是用于治疗哺乳动物中神经传递机能障碍及其他与亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性有关的疾病状态的方法，包括对哺乳动物共同给药至少一个化合物和一种对增加亲代谢性谷氨酸受体具有已知副作用的药物，给药化合物的剂量或者数量能够有效治疗该哺乳动物的机能障碍，该化合物具有的结构可以通过下式(I)表示：
Figure BPA00001565380800141
包括，其中，X1选自：羰基、硫代羰基、CH2、CR2R3、NH、NR4、S、SO、SO2；X2选自：羰基、硫代羰基、NH、NR4、CH2或者CR2R3、S、SO、SO2；X3选自：羰基、硫代羰基、S、SO、SO2、CH2、CR2R3；X4选自：羰基、硫代羰基、S、SO、SO2、CH2、CR2R3、CR2R2、COOR4、CR4R4、选择性地被R4取代的芳基、选择性地被R4取代的杂芳基；R选自：选择性的被一种或者一种以上的R4取代的杂芳基、选择性的被一种或者一种以上的R4取代的芳基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；R1选自选择性的被一种或者一种以上的R4取代的杂芳基、选择性的被一种或者一种以上的R4取代的芳基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；R2选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环，R2和R3可以环化形成选择性的用一种或者一种以上R8取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；R3选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环，R2和R3可以环化形成选择性的用一种或者一种以上R8取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；R4选自：H、OH、NR1R2、卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基、CN、CONR1R2、O2NR1R2、OC1-6烷基、CF3、OCF3、OCOCH3、CO、-COO-、醋酸衍生物(具体地说，包括醋酸叔丁酯和醋酸甲酯)和COOH；或者其药学上可接受的盐或者其药学上可接受的衍生物。
这里公开的是用于治疗哺乳动物中神经传递机能障碍及其他与亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性有关的疾病状态的方法，包括对哺乳动物共同给药至少一个化合物和一种已知能够治疗与亲代谢性谷氨酸受体活性有关的疾病的药物，给药所述化合物的剂量或者数量能够有效治疗该哺乳动物的机能障碍，该化合物具有的结构可以通过下式(I)表示：
Figure BPA00001565380800161
包括，其中，X1选自：羰基、硫代羰基、CH2、CR2R3、NH、NR4、S、SO、SO2；X2选自：羰基、硫代羰基、NH、NR4、CH2或者CR2R3、S、SO、SO2；X3选自：羰基、硫代羰基、S、SO、SO2、CH2、CR2R3；X4选自：羰基、硫代羰基、S、SO、SO2、CH2、CR2R3、CR2R2、COOR4、CR4R4、选择性地被R4取代的芳基、选择性地被R4取代的杂芳基；R选自：选择性的被一种或者一种以上的R4取代的杂芳基、选择性的被一种或者一种以上的R4取代的芳基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；R1选自选择性的被一种或者一种以上的R4取代的杂芳基、选择性的被一种或者一种以上的R4取代的芳基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；R2选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环，R2和R3可以环化形成选择性的用一种或者一种以上R8取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；R3选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环，R2和R3可以环化形成选择性的用一种或者一种以上R8取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；R4选自：H、OH、NR1R2、卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基、CN、CONR1R2、O2NR1R2、OC1-6烷基、CF3、OCF3、OCOCH3、CO、-COO-、醋酸衍生物(具体地说，包括醋酸叔丁酯和醋酸甲酯)和COOH；或者其药学上可接受的盐或者其药学上可接受的衍生物。
这里公开的是用于治疗哺乳动物中神经传递机能障碍及其他与亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性有关的疾病状态的方法，包括对哺乳动物共同给药至少一个化合物和一种已知能够治疗神经传递机能障碍及其他疾病的药物，给药所述化合物的剂量或者数量能够有效治疗该哺乳动物的机能障碍，该化合物具有的结构可以通过下式(I)表示：
Figure BPA00001565380800171
包括，其中，X1选自：羰基、硫代羰基、CH2、CR2R3、NH、NR4、S、SO、SO2；X2选自：羰基、硫代羰基、NH、NR4、CH2或者CR2R3、S、SO、SO2；X3选自：羰基、硫代羰基、S、SO、SO2、CH2、CR2R3；X4选自：羰基、硫代羰基、S、SO、SO2、CH2、CR2R3、CR2R2、COOR4、CR4R4、选择性地被R4取代的芳基、选择性地被R4取代的杂芳基；R选自：选择性的被一种或者一种以上的R4取代的杂芳基、选择性的被一种或者一种以上的R4取代的芳基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；R1选自选择性的被一种或者一种以上的R4取代的杂芳基、选择性的被一种或者一种以上的R4取代的芳基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；R2选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环，R2和R3可以环化形成选择性的用一种或者一种以上R8取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；R3选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环，R2和R3可以环化形成选择性的用一种或者一种以上R8取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；R4选自：H、OH、NR1R2、卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基、CN、CONR1R2、O2NR1R2、OC1-6烷基、CF3、OCF3、OCOCH3、CO、-COO-、醋酸衍生物(具体地说，包括醋酸叔丁酯和醋酸甲酯)和COOH；或者其药学上可接受的盐或者其药学上可接受的衍生物。
本发明还公开了一种试剂盒，该试剂盒包括具有由下式(I)所代表的结构的化合物，这里公开的是用于治疗哺乳动物中神经传递机能障碍及其他与亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性有关的疾病状态的方法，包括对哺乳动物共同给药至少一个化合物，给药所述化合物的剂量或者数量能够有效治疗该哺乳动物的机能障碍，还包括具有增加亲代谢性谷氨酸受体活性的已知副作用的药物、已知能够治疗与增加的亲代谢性谷氨酸受体活性有关的紊乱的药物、和/或已知能够治疗神经传递机能障碍的药物中的一种或者一种以上。
Figure BPA00001565380800181
包括，其中，X1选自：羰基、硫代羰基、CH2、CR2R3、NH、NR4、S、SO、SO2；X2选自：羰基、硫代羰基、NH、NR4、CH2或者CR2R3、S、SO、SO2；X3选自：羰基、硫代羰基、S、SO、SO2、CH2、CR2R3；X4选自：羰基、硫代羰基、S、SO、SO2、CH2、CR2R3、CR2R2、COOR4、CR4R4、选择性地被R4取代的芳基、选择性地被R4取代的杂芳基；R选自：选择性的被一种或者一种以上的R4取代的杂芳基、选择性的被一种或者一种以上的R4取代的芳基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；R1选自选择性的被一种或者一种以上的R4取代的杂芳基、选择性的被一种或者一种以上的R4取代的芳基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；R2选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环，R2和R3可以环化形成选择性的用一种或者一种以上R8取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；R3选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环，R2和R3可以环化形成选择性的用一种或者一种以上R8取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；R4选自：H、OH、NR1R2、卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基、CN、CONR1R2、O2NR1R2、OC1-6烷基、CF3、OCF3、OCOCH3、CO、-COO-、醋酸衍生物(具体地说，包括醋酸叔丁酯和醋酸甲酯)和COOH；或者其药学上可接受的盐或者其药学上可接受的衍生物。
下面的具体实施方式部分地阐述了本发明的其他优势，并且，通过以下具体实施方式的表述，本发明的其他优点部分地变得显而易见或者可以从本发明的实践中学习获得。通过所附权利要求书中特别指出的要素和联合，本发明的优势可以被体现并获得。应当被理解的是，前面的一般性说明和随后的详细说明都只是示例性和说明性的，不能作为对要求保护的本发明的限制。
具体实施方式
通过参考如下对本发明的详细说明和其中包括的实施例，本发明更容易被理解。
在本发明的化合物、组合物、物品、系统、装置、和/或方法被公开并描述之前，应当被理解的是，除非另作说明，他们并不局限于具体的合成方法，或者除非另作说明，他们也不被局限于具体的试剂，毫无疑问，他们是可以变化的。还可以被理解的是，这里使用的术语只起到描述的作用，并不作为本发明的限制。虽然与这里描述的方法和材料相似的任何方法和材料都可以被用于实施或者检测本发明，但是现在描述的是示例性的方法和材料。
这里所提到的所有出版物通过引证在此全部并入本文，从而与引用的出版物结合公开并描述方法和/或材料。这里讨论的出版物只因为其公开早于本申请的申请日而被提供，但是根据在前的发明，这并不等于承认本发明应该被视为不先于这些出版物。进一步地，这里提供的公开日期可能不同于实际出版日期，实际出版日期需要独立确认。
A.定义
如本发明说明书和所附权利要求书中所使用的，除非上下文中另有明确指明，单数形式“一种(a)”、“一个(an)”和“该(the)”包括复数形式。因此，例如，“一种功能性基团”、“一种烷基”或者“一种残基”包括两个或更多这种功能性基团、烷基、或者残基，等等的混合物。
在这里，范围被表达为从“大约”一个特定值和/或到″大约″另一个特定值。在表达这种范围的时候，进一步的方面包括从一个特定值和/或到另一个特定值。同样地，当数值以近似值来表达时，通过在数值之前使用“大约”，可以理解，所述特定值形成进一步的方面。应当被进一步理解的是，每个范围的两个终点既是相互关联的，也是相互独立的。还应当被理解的是，这里公开了许多数值，并且这里公开的每个数值都是“大约”的，除了该数值本身外还包括大约值。例如，如果公开的数值是“10”，则也包括“10的大约值”。还可以被理解的是在两个具体单位中的每个单位也被包括在内。例如，如果公开的数值是10和15，则也包括11、12、13和14。
如这里所使用的，术语“任选”或者“任选地”指的是随后可能发生可能不发生的事件，并且包括事件或者环境发生或者不发生的情况。
如这里所使用的，术语“受体阳性异构调节因子”指的是在内源性配位体(例如谷氨酸)存在或者不存在的情况下，对一种动物，尤其是一种哺乳动物，例如人，外部给药后能够直接或者间接增加受体活性的化合物或者试剂。术语“受体阳性异构调节因子”包括“受体异构增效剂”化合物或者“受体异构激动剂”化合物，以及包括具有“受体异构增效剂”和“亲代谢性谷氨酸受体(mGluR)激动剂”混合活性的化合物。
[034]如这里所使用的，术语“受体异构增效剂”指的是任意外源给药的化合物或者试剂，当与一种动物，尤其是一种哺乳动物，例如人的受体变构部位结合之后，这种化合物或者试剂能够直接或者间接地增加内源性配位体(例如谷氨酸)产生的反应。所述受体异构增效剂结合除了正构位点之外的位点(变构部位)，并正向增加受体对激动剂的反应。由于它不会诱导受体降低灵敏度，化合物作为受体异构增效剂的活性与纯的受体异构激动剂相比更有优势。这些优势可以包括，例如，增加的安全限度、较高的可耐受性、减少的滥用效果和降低的毒性。
如这里所使用的，术语“受体异构激动剂”指的是在内源性配位体(例如谷氨酸)不存在的情况下，对一种动物，尤其是一种哺乳动物，例如人，外部给药后能够直接或者间接增加受体活性的化合物或者试剂。所述受体异构激动剂结合受体的变构谷氨酸地点，并直接影响受体的正构地点。
如这里所使用的，术语“主体”指的是给药的目标。这里所公开的方法的主体可以是脊椎动物，例如哺乳动物、鱼、鸟、爬虫或者两栖动物。因此，这里公开的方法的主体可以是人、非人灵长类动物、马、猪、兔、狗、羊、山羊、母牛、猫、荷兰猪或者啮齿动物。这一术语并不表示特定的年龄或者性别。因此，这可以包括成年主体或者新生的主体，以及胎儿，无论雄性或者雌性。病人指的是被疾病或者紊乱所困扰的主体。术语“病人”包括人类主体和动物主体。
在这里所公开的方法的一些方面，在给药步骤之前，所述主体被诊断需要进行一种或者一种以上的神经病学疾病和/或精神错乱和/或任何与谷氨酸机能障碍有关的疾病状态的治疗。在这里所公开的方法的一些方面，在给药步骤之前，主体被诊断需要增强亲代谢性谷氨酸受体活性。在这里所公开的方法的一些方面，在给药步骤之前，主体被诊断需要部分的激动亲代谢性谷氨酸受体活性。在一些方面中，这里所公开的方法进一步包括识别需要治疗这里所公开的紊乱的主体的步骤。
如这里所使用的，术语“治疗”指的是对病人进行医疗管理的方法，目的是治疗、改善、稳定或者预防一种疾病、病理学情况或者紊乱。该术语包括积极治疗，那就是说，治疗直接造成疾病、病理学情况或者紊乱的改善，该术语还包括病因疗法，那就是说，治疗法针对的是除去相关疾病、病理学情况或者紊乱的原因的除去。另外，该术语还包括姑息疗法，那就是说，设计用来减轻症状而不是治愈该疾病、病理学情况或者紊乱的治疗法；预防性治疗，那就是说，最小化或者部分地抑制或者完全抑制相关疾病、病理学情况或者紊乱的发展的治疗法；和支持疗法，那就是说，用来对另一个改善相关疾病、病理学情况或者紊乱的具体疗法进行补充的治疗法。
如这里所使用的，术语“预防”或者“预防性”指的是排除、避免、除去、防止、停止、或者阻碍一些事情不会发生，尤其是通过预先作用。可以理解的是，尽管这里使用的是减少、抑制或者防止，除非另有明确指出，另外两个词也同时被公开。
如这里所使用的，术语“诊断”指的是通过本领域普通技术人员(例如，内科医生)进行身体检查，并发现可以使用在这里公开的化合物、组合物或者方法进行诊断或者治疗的病况。例如，“诊断通过增强亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性可治愈的疾病”指的是通过本领域普通技术人员(例如，内科医生)进行身体检查，并发现可以使用在这里公开的化合物、组合物或者方法进行诊断或者治疗的病况，所述化合物或者组合物可以顺利地加强亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性。作为进一步的实施例，“诊断增强亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性的需要”指的是本领域普通技术人员(例如，内科医生)进行身体检查，并发现患有以异常的亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性为特点的疾病。如上所述，这种诊断可以涉及一种紊乱，例如帕金森氏症，等等。
如这里所使用的，词语“被识别出需要治疗一种紊乱”等等，指的是根据需要治疗的紊乱选择一个主体。例如，根据本领域技术人员的在先诊断识别需要治疗一种紊乱(例如，与亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性相关的疾病)的主体，并随后治疗这种紊乱。可以预见，在一个方面，通过不同于做出诊断的技术人员来识别。可以预见，在进一步的方面，通过随后进行给药的人进行给药。
如这里所使用的，术语“诊断增强亲代谢性谷氨酸受体活性的需要”指的是通过本领域普通技术人员(例如，内科医生)进行身体检查，并发现可以通过增强亲代谢性谷氨酸受体活性进行诊断或者治疗的病况。
如这里所使用的，术语“诊断部分的激动亲代谢性谷氨酸受体活性的需要”指的是通过本领域普通技术人员(例如，内科医生)进行身体检查，并发现可以通过部分的激动亲代谢性谷氨酸受体活性进行诊断或者治疗的病况。
如这里所使用的，“诊断治疗一种或者一种以上神经病学和/或精神错乱或者任何与谷氨酸机能障碍有关的疾病状态”指的是本领域普通技术人员(例如，内科医生)通过身体检查，并发现一个或者一个以上与谷氨酸机能障碍有关的神经病学上的疾病或者精神错乱。
如这里所使用的，术语“给药(administering)”和“施用(administration)”指的是对主体提供一种药物制剂的任意方法。这些方法对本领域普通技术人员来讲是十分熟悉的，包括但是不局限于，口服给药、透皮给药、通过吸入给药、经鼻给药、局部给药、阴道内给药、眼部给药、耳内给药、脑内给药、直肠给药、和肠胃外投药，包括可注射的给药，例如静脉内给药、动脉内给药、肌肉内给药和皮下给药。给药可以是连续的或者是间断的。在许多方面，制剂可以被治疗性的给药；即，给药用于治疗存在的疾病或者病况。在进一步地许多方面，制剂可以被预防性的给药；即，给药用于预防疾病或者病况。
如这里所使用的，所述术语“有效量”指的是足够实现理想的结果或者能够影响不理想的情况的量。例如，“治疗有效量”指的是足够实现理性的治疗结果或者对不需要的症状有影响的量，但通常不足以造成相反的副作用。任意特定病人的具体地治疗有效性剂量水平取决于各种因素，包括被治疗的紊乱和紊乱的严格程度；所使用的具体组成；病人的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药时间；给药途径；使用的具体化合物的排泄速率；治疗持续时间；在联合给药时使用的药物或者同时给药的具体化合物，等等在医学领域已知的因素。例如，本领域普通技术人员最好是以实现理想的治疗效果所需要的较低的剂量水平开始给药化合物，然后逐渐增加剂量知道实现理想的治疗效果。如果需要的话，有效日剂量可以被分为多个剂量完成给药。因此，单剂组合物可以包含日给药剂量，或者由多剂组合物组成日剂量。如果有禁忌症的话，所述剂量可以通过医生调整。剂量可以使变化的，并且可以在一个或者一个以上的药剂中每日给药，进行一天或者几天。在文献中可以发现给定的药物产品适当剂量的指导。在进一步的各个方面，以“预防有效量”给药制剂，即，以能够有效预防疾病或者病况的量给药。
如这里所使用的，术语“药学上可接受的载体”指的是无菌水溶液或者非水性溶液、分散体系、混悬液或者乳化液，以及可以在使用前重新构成无菌可注射溶液或者混悬液无菌粉末。适当的水性或者非水性载体、稀释剂、溶剂或者煤介物包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等等)、羧甲基纤维素和他们的混合物、植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯(例如油酸乙酯)。通过使用包覆材料(例如，卵磷脂)，对于分散体系来讲通过维持要求的粒度以及通过使用表面活性剂可以维持合适的流动性。这些组合物还可以包含助剂，比如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。通过包含多种抗菌剂和抗真菌剂的方式确保对微生物的预防作用，所述抗菌剂和抗真菌剂例如对羟苯甲酸、氯代丁醇、石炭酸、山梨酸等等。还可以根据需要包括等渗试剂，例如，糖、氯化钠等等。可注射的药物的延迟吸收可以通过加入能够延迟吸收的试剂(例如，单硬脂酸铝和明胶)来实现。可注射的药剂形式可以通过在可生物降解的聚合物(例如，聚交酯-聚乙交酯、聚(原酸酯)和聚(酸酐))中形成药物微胶囊基质来制备。根据药物与聚合物的比例和使用的具体聚合物的性质，可以控制药物释放的比例。还可以通过在与身体组织相兼容的脂质体或者胶束溶液中包覆药物来制备弹丸可注射制剂。所述可注射的制剂可以通过，例如，使用细菌过滤器或者通过整合以固体组合物存在的灭菌剂对可注射制剂进行灭菌，在使用前，所述无菌固体组合物可以被溶解或者分散在无菌水或其他无菌可注射介质中。适当的3nert载体可以包括糖比如乳糖。理想的是，按重量计算至少95％的活性成分颗粒具有的有效颗粒尺寸在0.01微米到10微米的范围内。
如本申请说明书和所附权利要求书中使用的，化学物质残基指的是该化学物质经过一定的反应方式所得的基团或者随后得到的制剂或者化学产品，不管该基团是否是从这种化学物质中实际获得的。因此，聚酯中的乙二醇残基指的是聚酯中的单位，无论乙二醇是否用于制备这种聚酯。同样地，聚酯中的癸二酸残基指的是聚酯中一个或者一个以上的基团，无论所述残基是否是通过癸二酸或者其酯发生反应制备用于获得聚酯的。
如这里所使用的，所述术语“取代的”包括有机化合物所有可容许的取代基。在一个广泛的方面，所述可容许的取代基包括有机化合物的非环形取代基和环状取代基、支链取代基或者不含支链的取代基、碳环取代基和杂环取代基、以及芳香族取代基和非芳香族取代基。说明性的取代基包括，例如，如下所述。对于适当的有机化合物，所述可容许的取代基可以是一个或者一个以上，并且可以是相同的或者是不同的。根据本发明公开的目的，异质原子(例如，氮)可以具有氢取代基和/或任何有机化合物可容许的、并且满足异质原子原子价的取代基。这里的公开并不是为了以任何方式限制有机化合物的可容许的取代基。另外，术语“取代作用”或者“用...取代”包括的隐含条件是这种取代作用于被取代的院子和取代基的化合价相一致，并且，在取代之后会产生一种稳定的化合物，例如，一种非自然的经过转化(例如，通过分子重排、环化作用、消去法，等等)的化合物。
在定义各种术语时，“A1”、“A2”、“A3”、“A4”被用作通用符号从而表现各种具体的取代基。这符号可以代表任何取代基，并不限制于这里所公开的，并且，在一个情况下，他们被定义为某些取代基，在另一个情况下，他们可以被定义为其他的取代基。
如这里所使用的，所述术语“烷基”是一种含有支链的或者不含支链的饱和碳氢化合物基团，具有1到24个碳原子，例如，甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正丁基、异丁基、s-丁基、t-丁基、正戊基、异戊基、s-戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、二十烷基、二十四基，等等。所述烷基可以是环状的或者是非环形的。所述烷基可以是含有支链的或者是不含支链的。所述烷基还可以是取代的或者是未被取代的。例如，所述烷基可以被一个或者一个以上基团所取代，这些基团包括但不限于，选择性取代的烷基、环烷基、烷氧基、氨基、醚、卤化物、羟基、硝基、甲硅烷基、硫代氧基，或者硫醇，如这里所述。“低级烷基”基团是指包括一到六个碳原子(例如，从一个到四个碳原子)的烷基基团。
在本说明书上下文中，“烷基”通常用于指未被取代的烷基和取代的烷基；然而，取代的烷基在这里还可以通过识别烷基基团上具体的取代基识别。例如，术语“卤化的烷基”具体指用一个或者一个以上卤化物取代的烷基，例如，氟、氯、溴或者碘。术语“烷氧基烷基”具体地指用一个或者一个以上烷氧基基团所取代的烷基，如下所述。术语“烷基氨”具体地指用一个或者一个以上氨基基团所取代的烷基，如下所述。对于在一个情况下使用“烷基”在另一个情况下使用“烷基醇”时，并不意味着术语“烷基”不能涉及专用名词，例如“烷基醇”等等。
这一方式还被用于这里描述的其他基团。简而言之，术语，例如“环烷基”既指未被取代的环烷基基团又指被取代的环烷基基团，另外，被取代的基团在这里被明确定义；例如，特定取代的环烷基可以被叫做，例如，“烷基环烷基”。同样地，取代的烷氧基还可以被具体的定义为，例如，“卤化的烷氧基”，特定取代的烯基可以是，例如，“烯基醇”，等等。此外，统称(例如，“环烷基”)和专用名词(例如，“烷基环烷基”)的使用不意味着所述统称不包括该专有名词。
如这里所使用的术语“环烷基”是一种非芳香族碳基环，这种环由至少三个碳原子所组成。环烷基基团的实施例包括，但是不局限于，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，降冰片基，等等。所述术语“杂环烷基”是一种环烷基基团，如上面的定义，并且被包括在术语“环烷基”的含义内，其中，所述环中的至少一个碳原子被杂原子所取代，所述杂原子例如，但不局限于，氮，氧，硫，或者磷。所述环烷基基团和杂环烷基基团还可以是取代的或者是未被取代的。所述环烷基基团和杂环烷基基团可以被一个或者一个以上基团所取代，这些基团包括但不限于，选择性取代的烷基、环烷基、烷氧基、氨基、醚、卤化物、羟基、硝基、甲硅烷基、硫代氧基，或者硫醇，如这里所述。
如这里所使用的术语“聚烯基”基团是具有两个或更多CH2基团连接在一起的基团。所述聚烯基还可以由式-(CH2)a-表示，其中，“a”代表2到500范围内的整数。
如这里所使用的术语“烷氧基”和“烃氧基”指的是一种通过醚键键和的烷基或者环烷基基团；也就是说，“烷氧基”基团可以被定义为-OA1，其中，OA1是如上所定义的烷基或者环烷基。“烷氧基”还包括如刚才所描述的烷氧基的聚合物，即，烷氧基可以是一种聚酯，例如，-OA1-OA2或者-OA1-(OA2)a-OA3，其中，“a”是在1到200之间的整数，A2和A3可以使烷基或者环烷基。
如这里所使用的术语“烯基”是具有2到24个碳原子的烃类基团，其中包含至少一个碳-碳双键结构式。非对称结构例如，(A1 A2)C＝C(A3 A4)，用于包括E异构体和Z异构体。这也可以假定存在于非对称烯烃的结构式中，或者这可以通过C＝C表示。烯基基团可以被一个或者一个以上基团所取代，所述基团包括但不限于，选择性取代的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、叠氮化物、硝基、甲硅烷基、硫代氧、或者硫醇，如这里所述。
如这里所使用的术语“环烯基”是一种非芳香族碳基环，有至少三个碳原子组成，并且包括至少一个碳-碳双键，即，C＝C。环烯基的例子包括，但是不局限于，环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯、环庚二烯、环辛烯、环辛二烯、环壬烯基、环壬二烯、降冰片烯基，等等。所述术语“杂环烯基”是一种环烯基，如上面的定义，并且被包括在术语“环烯基”的含义内，其中，所述环中的至少一个碳原子被杂原子所取代，所述杂原子例如，但不局限于，氮，氧，硫，或者磷。所述环烯基和杂环烯基还可以是取代的或者是未被取代的。所述环烯基和杂环烯基基团可以被一个或者一个以上基团所取代，所述基团包括但不限于，选择性取代的烷基、环烷基、烷氧基、环烯基和杂环烯基、环环烯基和杂环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、叠氮化物、硝基、甲硅烷基、硫代氧、或者硫醇，如这里所述。
如这里所使用的术语“炔基”是具有2到24个碳原子的烃类基团，其中包含至少一个碳-碳三键结构式。所述炔基基团可以是未被取代的或者被一个或者一个以上基团所取代，所述一个或者一个以上基团包括但不限于，选择性取代的烷基、环烷基、烷氧基、环烯基和杂环烯基、环环烯基和杂环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、叠氮化物、硝基、甲硅烷基、硫代氧、或者硫醇，如这里所述。
如这里所使用的术语“环炔基”是一种非芳香族碳基环，由至少七个碳原子组成，并且包括至少一个碳-碳三键。环炔基基团的实施例包括、但是不局限于，环庚炔、环辛炔基、环壬炔基，等等。所述术语“杂环炔基”是一种环炔基，如上面的定义，并且被包括在术语“环炔基”的含义内，其中，所述环中的至少一个碳原子被杂原子所取代，所述杂原子例如，但不局限于，氮，氧，硫，或者磷。所述环炔基和杂环炔基还可以是取代的或者是未被取代的。所述环炔基基团和杂环炔基基团可以被一个或者一个以上基团所取代，所述基团包括但不限于，选择性取代的烷基、环烷基、烷氧基、环烯基和杂环炔基、环环烯基和杂环炔基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、叠氮化物、硝基、甲硅烷基、硫代氧、或者硫醇，如这里所述。
如这里所使用的术语“芳基”是包含任意碳基芳香族的基团，包括但不限于，苯、萘、苯基、联苯基、苯氧基苯基，等等。术语“芳基”还包括“杂芳基”，杂芳基指的是在芳香族基团的环内包含至少一个碳原子的芳香族基团。杂原子的实施例包括，但是不局限于，氮、氧、硫和磷。同样地，术语“非杂芳基”也被包括在术语“芳基”的范围内，非杂芳基定义了一种基团，该基团包含一种芳香族基团，这种芳香族基团不包括杂原子。所述芳基可以是取代的或者是未被取代的。所述芳基基团可以被一个或者一个以上基团所取代，所述基团包括但不限于，选择性取代的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、叠氮化物、硝基、甲硅烷基、硫代氧、或者硫醇，如这里所述。所述术语“二芳基”是一种具体的芳基基团种类，并且被包括在“芳基”的定义中。二芳基指的是通过一种稠环结构结合在一起的两个芳基基团，如萘，或者，指的是通过一个或者一个以上碳-碳键附着在一起的两个芳基基团，例如，联苯基。
如这里所使用的术语“醛”是由式-C(O)H所表示的。在本说明书中，“C(O)”是羰基(即，C＝O)的简写表示法。
如这里所使用的术语“胺类”或者“氨基”由式NA1A2A3表示，其中，A1、A2和A3可以独立地是氢、或者选择性取代的烷基，环烷基，烯基，环烯基，炔基，环炔基，芳基，或者杂芳基基团，如这里所述。
如这里所使用的术语“羧酸”是由式-C(O)OH所表示的。
如这里所使用的术语“酯”由式OC(O)A1或者式-C(O)OA1表示，其中，A1可以是选择性取代的烷基，环烷基，烯基，环烯基，炔基，环炔基，芳基，或者杂芳基基团，如这里所述。如这里所使用的术语“聚酯”由式-(A1O(O)C-A2-C(O)O)a-或者-(A1O(O)C-A2-OC(O))a-表示，其中，A1和A2可以相互独立地是选择性取代的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、或者杂芳基基团，如这里所述，并且，“a”是从1到500之间的整数。“聚酯”是一种术语，用于描述通过具有至少两个羧酸基团和至少具有两个羟基集团发生反应生成的基团。
如这里所使用的术语“醚”由式A1OA2表示，其中，A1和A2可以独立地是一种选择性取代的烷基，环烷基，烯基，环烯基，炔基，环炔基，芳基，或者杂芳基基团，如这里所述。如这里所使用的术语“聚醚”由式-(A1O-A2O)a-表示，其中，A1和A2可以相互独立地是选择性取代的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基，或者杂芳基基团，如这里所述，并且，“a”表示的是从1到500之间的整数。聚醚基团的实施例包括聚环氧乙烷、聚氧化丙烯，和聚丁烯氧化物。
如这里所使用的术语“卤化物”指的是卤族元素氟、氯、溴，和碘。
杂环包括，但是不局限于，吡啶、嘧啶、呋喃、噻吩、吡咯、异恶唑、异噻唑、吡唑、恶唑、噻唑、咪唑、恶唑，包括，1，2，3-恶二唑、1，2，5-恶二唑和1，3，4-恶二唑、噻二唑、包括，1，2，3-噻二唑、1，2，5-噻二唑和1，3，4-噻二唑、三唑、包括，1，2，3-三唑、1，3，4-三唑、四唑，包括，1，2，3，4-四唑和1，2，4，5-四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪，包括1，2，4-三嗪和1，3，5-三嗪、四嗪，包括1，2，4，5-四嗪、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、氮杂环丁烷、四氢吡喃、四氢呋喃、二氧六环、等等。
如这里所使用的术语“羟基”是由式-OH所表示的。
如这里所使用的术语“酮”由式A1C(O)A2表示，其中，A1和A2可以独立地是一种选择性取代的烷基，环烷基，烯基，环烯基，炔基，环炔基，芳基，或者杂芳基基团，如这里所述。
如这里所使用的术语“叠氮化物”是由式-N3所表示的。
如这里所使用的术语“硝基”是由式-NO2所表示的。
如这里所使用的术语“腈”是由式-CN所表示的。
如这里所使用的术语“甲硅烷基”由式-SiA1A2A3表示，其中，A1、A2和A3可以独立地是氢、或者选择性取代的烷基，环烷基，烷氧基，烯基，环烯基，炔基，环炔基，芳基，或者杂芳基基团，如这里所述。
如这里所使用的术语“硫代-氧”由式-S(O)A-S(O)2A1，-OS(O)2A1，或者-OS(O)2OA1表示，其中，A1可以是氢，或者选择性取代的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、或者杂芳基基团，如这里所述。在本发明说明书中使用的，“S(O)”是S＝O的缩写表示法。如这里所使用的术语“磺酰”指的是由式-S(O)2A1所表示的硫代-氧基团，其中，A1可以是氢，或者选择性取代的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、或者杂芳基基团，如这里所述。如这里所使用的术语“砜”可以由式A1S(O)2A2所表示，其中，A1和A2可以独立地是选择性取代的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基，或者杂芳基基团，如这里所述。如这里所使用的术语“亚砜”可以由式A1S(O)A2所表示，其中，A1和A2可以独立地是选择性取代的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基，或者杂芳基基团，如这里所述。
如这里所使用的术语“硫醇”是由式-SH所表示的。
术语“有机残基”定义的是包含残基的碳，例如，残基包括至少一个碳原子，并且包括但不局限于，包含碳的基团、残基或者如上面所定义的基团。有机残基可以包含各种各样的杂原子，或者通过一种杂原子与另一种分子相键合，所述杂原子包括氧、氮、硫、磷，等等。有机残基的实施例包括，但是不限于，烷基或者取代的烷基，烷氧基或者取代的烷氧基，单取代的或者双取代的氨基，酰胺基，等等。进一步地，非限制性实施例包括，但是不局限于，芳基，杂芳基，环烷基，杂环烷基，环烯基，杂环烯基，环炔基，杂环炔基。有机残基优选地包括1到18个碳原子、1到15个碳原子、1到12个碳原子、1到8个碳原子、1到6个碳原子、或者1到4个碳原子。在进一步方面，有机残基可以包括2到18个碳原子、2到15个碳原子、2到12个碳原子、2到8个碳原子、2到6个碳原子、或者2到4个碳原子。
术语“残基”的一种非常接近的同义词是术语“自由基”，如在本发明说明书和所附的权利要求书中所使用的，“自由基”指的是如这里所述的分子的片段、基团或者亚结构，无论所述分子是如何被制备的。例如，在某一具体化合物中的2，4-噻唑烷二酮自由基，具有以下结构：
Figure BPA00001565380800351
无论噻唑烷二酮是否被用于制备所述化合物。在一些实施方案中，所述自由基(例如，一种烷基)可以通过与一个或者一个以上“取代的自由基”相键合进一步的被修饰(即，取代的烷基)。在给定的自由基中原子的数目对于本发明来讲不是至关重要的，除非在别处有明确的指出。
如这里所定义并使用的术语“有机自由基”包含一个或者一个以上的碳原子。有机自由基优选地包括，例如，1-26个碳原子、1-18个碳原子、1-12个碳原子、1-8个碳原子、1-6个碳原子、或者1-4个碳原子。在进一步的方面，有机自由基优选地包括，例如，2-26个碳原子、2-18个碳原子、2-12个碳原子、2-8个碳原子、2-6个碳原子、或者2-4个碳原子。有机自由基通常在该有机自由基的至少一些碳原子上结合有氢。不包括无机原子的有机自由基的一个实施例是5，6，7，8-四氢化-2-萘基自由基。I氮一些具体化、一有机自由基可以包含无机的杂原子结合此外或者在那里、包括卤素在内、氧、硫、氮、磷、等等。有机自由基的实施例包括，但是不局限于，烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、单取代的氨基、双取代的氨基、酰氧基、氰基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、取代的烷基甲酰胺、二烷基甲酰胺、取代的二烷基甲酰胺、烷基磺酰、烷基亚硫酰基、硫代烷基、硫代卤代烷基、烷氧基、取代的烷氧基、卤代烷基、卤代的烷氧基、芳基、取代的芳基、杂芳基、杂环基或者取代的杂环基，其中这些术语在别处另有定义。包括杂原子的有机自由基的一些非极限性实施例包括烷氧基自由基、三氟甲氧基自由基、乙酰氧基自由基、二甲胺自由基等等。
如这里所定义并使用的术语“无机自由基”不包含的碳原子，因此，包括除了碳之外的院子。无机自由基包括原子的键合结合物，所述原子选自氢、氮、氧、硅、磷、硫、硒和卤素(例如，氟、氯、溴和碘)，其中，这些原子可以单独存在，或者以其化学稳定的结合物形式存在。无机自由基具有10或者更少的，或者优选地，1个到6个，或者一个到4个键合到一起的上述无机原子。无机自由基的实施例包括，但不限于，氨基，羟基，卤素，硝基，硫醇，硫酸盐，磷酸盐，以及通常已知的无极自由基。所述无机自由基不与元素周期表中的金属元素(例如，碱金属、碱土金属、过渡金属元素、、稀土元素金属、或者锕系金属)键合，不过有时这些金属离子可以作为治疗上可接受的阳离子与阴离子无机自由基结合，所述无机自由基例如，硫酸盐、磷酸盐或者相似的阴离子无机自由基。代表性地，无机自由基不包括非金属元素，比如，硼、铝、镓、锗、砷、锡、铅，或者碲，或者所述惰性气体元素、除非别处另有明确指出。
术语“药学上可接受的”指的是一种非生物学上不受欢迎的材料，即，不会以有害的方式造成不受欢迎水平的不可接受的生物学效果或者相互反应的材料。
如这里所使用的，术语“衍生物”指的是一种化合物，这种化合物的结构衍生自母体化合物(例如，这里所公开的化合物)并且，其结构足够与这里所公开的结构相类似，并且根据这一相似性，本领域普通技术人员可以预计能够显示于这里要求保护的化合物相同或者相似的活性和应用，或者可以预计能够作为前体物诱导与要求保护的化合物发挥相同或者相似的活性和应用。示例性的衍生物包括母体化合物的盐、酯、氨基化合物、酯盐或者氨化物和N-氧化物。
术语“可水解的残基”指的是能够，例如，在酸性或者碱性条件下经历水解的功能性基团。可水解的残基的实施例包括，但是不局限于，卤化酰基、活化的羧酸、和本领域内一直的各种各样的保护基(参见，例如，″Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)″T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience，1999)。
术语“离去基团”指的是具有吸电子能力的原子(或者原子群)，所述原子能够作为一个稳定的基团被替换，同时带走其成键电子。适当的离去基团的实施例包括磺酸酯，包括三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯、甲苯磺酸盐酯、对溴苯磺酸酯和卤化物。
在这里描述的化合物可以包含一个或者一个以上双链，并且因此，可以产生顺式/反式(E/Z)异构体，和其他构象异构体。除了另有指明，本发明包括所有这些可能的异构体以及这些异构体的混合物。
除非有相反的定义，式中的化学键只以实线显示，而不以斜线或者虚线表示，这表示任意可能的异构体，例如，对映异构体和非对应异构体、异构体的混合物，例如，外消旋异构体或者部分消旋的混合物。这里描述的化合物可以包括一个或者一个以上不对称中心，并且，因此，可以产生非对应异构体和光学异构体。除非另有相反的描述，本发明包括所有可能的非对应异构体以及他们的外消旋混合物、他们的实质上纯的分解后的对映异构体、所有可能的几何异构体、和其药学上可接受的盐。还包括立体异构体的混合物，以及分离的具体的立体异构体。在用于制备这种化合物的合成过程中，或者在使用本领域已知的外消旋作用或者差向异构作用过程中，这些过程的产物可以是立体异构体混合物。
在一些方面中，化合物的结构可以由下式表示：
Figure BPA00001565380800381
应该理解，上式与下式相等：
其中n代表性地是整数，即，R″被理解为代表5种独立的取代基：R″(a)，R″(b)，R″(c)，R″(d)，R″(e)。“独立的取代基”指的是每个R取代基都可以被独立定义的。例如，如果在一个情况下R”(a)是卤素，R”(b)在此情况下并不必须是卤素。同样，当基团R被定义为四种取代基，R应该被理解为代表四个相互独立的取代基，Ra、Rb、Rc和Rd。除非另有相反指明，所述取代基并不限制于某种特定的顺序或者排列。
在这里使用了如下缩写。DMF：二甲基甲酰胺。EtOAc：乙酸乙酯。THF：四氢呋喃。DIPEA或者DIEA：二异丙基乙胺。HOBt：1-羟基苯并三唑。EDC：1-乙基-3-[3-二甲基氨基丙基]二亚胺碳氢氯化物。DMSO：二甲亚砜。DMAP：4-二甲基氨基哌啶。RT：室内温度。h：小时。Min：分钟。DCM：二氯甲烷。MeCN：乙腈。MeOH：甲醇。iPrOH：2-丙醇。n-BuOH：1-丁醇。
这里还公开了用于制备本发明所述组合物的成分，以及在这里所公开的方法中使用的组合物本身。这里公开了这些和其他材料，并且，可以被理解的是，当这里所公开的材料的集合、子集、交互作用、基团等等被公开时，尽管不能明确的公开各个个体和集合、以及这些化合物的置换作用，但是这些也被认为包括在这里并在这里进行了描述。例如，如果公开并讨论了一种特定的化合物并且讨论了对包括化合物的许多分子所进行的大量修饰作用，除非另有指出相反的定义，明确包括在内的是化合物和修饰作用的彼此结合和置换。因此，如果公开了分子A、B和C的种类，以及分子D、E和F的种类和联合分子A-D的联合分子，那么，即使并不是分别描述的，这里面所包括的每个都可以是单独的并且一起被预计包括平均结合，认为公开了A-E，A-F，B-D，B-E，B-F，C-D，C-E，和C-F。同样地，还公开了任何子集或者这些的结合。因此，例如，还被认为公开了A-E、B-F和C-E的子群。这些概念被应用于本发明的所有方面，包括用于制备和使用本发明所述组合物的方法和步骤中。因此，如果还有各种其他的步骤，应当理解，这些其他步骤可以以具体的实施方式或者本发明方法各个实施方式的结合被执行。
可以理解的是，这里公开的组合物包括某些功能。这里公开的是用于执行这里所公开的功能所需的某些结构要求，并且，可以理解的是，由多种结构可以执行与这里所公开的结构相关的相同的功能，并且，这些结构一般也能实现相同的结果。
B.化合物
在一个方面，所述发明涉及化合物，或者其药学上可接受的衍生物，可以有效的作用亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性的增效剂。通常，可以预计所有被公开的衍生物可以选择性的进一步被取代。还可以预计的是，本发明可以选择性的忽略任意一种或者一种以上的衍生物。应当理解的是，通过这里所公开的方法可以制备这里所公开的化合物。还应当理解的是，通过这里所公开的用法可以使用这里所公开的化合物。
在一个方面，本发明涉及具有由下式(I)所示结构的化合物：
Figure BPA00001565380800401
X1选自：羰基、硫代羰基、CH2、CR2R3、NH、NR4、S、SO、SO2；X2选自：羰基、硫代羰基、NH、NR4、CH2或者CR2R3、S、SO、SO2；X3选自：羰基、硫代羰基、S、SO、SO2、CH2、CR2R3；X4选自：羰基、硫代羰基、S、SO、SO2、CH2、CR2R3、CR2R2、COOR4、CR4R4、选择性地被R4取代的芳基、选择性地被R4取代的杂芳基；R选自：选择性的被一种或者一种以上的R4取代的杂芳基、选择性的被一种或者一种以上的R4取代的芳基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；R1选自选择性的被一种或者一种以上的R4取代的杂芳基、选择性的被一种或者一种以上的R4取代的芳基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；R2选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环，R2和R3可以环化形成选择性的用一种或者一种以上R8取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；R3选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环，R2和R3可以环化形成选择性的用一种或者一种以上R8取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；R4选自：H、OH、NR1R2、卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基、CN、CONR1R2、O2NR1R2、OC1-6烷基、CF3、OCF3、OCOCH3、CO、-COO-、醋酸衍生物(具体地说，包括醋酸叔丁酯和醋酸甲酯)和COOH；或者其药学上可接受的盐或者其药学上可接受的衍生物。
同样公开的是式(I)化合物，其中，R1是用一种或一种以上R4选择性地取代的CR2R3芳基、用一种或一种以上R4选择性地取代的CR2R3杂芳基、用一种或一种以上R4选择性地取代的杂芳基、用一种或一种以上R4选择性地取代的芳基、C3-10环烷基、用一种或一种以上R4选择性地取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环。
同样公开的是式(I)化合物，其中，R是被H、卤素、CF3、OCF3、OCF2、C1-6烷基、O-CO-CH3、OC1-6烷基、C1-6环烷基选择性取代的芳基或者杂芳基。
同样公开的是式(I)化合物，其中，R是被H、卤素、CF3、OCF3、OCF2、C1-6烷基、OC1-6烷基、C1-6环烷基选择性取代的芳基或者杂芳基。
同样公开的是式(I)化合物，其中，取代的或者未被取代的R选自呋喃、吡啶、噻唑、嘧啶、噻二唑、苯基或者呋喃。
同样公开是式(I)化合物，其中R是2-吡啶。
同样公开是式(I)化合物，其中R是2-吡啶，并且是选择性的被卤素取代的和/或C1-6烷基取代的。
同样公开的是式(I)化合物，其中，R1是取代的或者未被取代的，并且选自芳基或者杂芳基。
同样公开是式(I)化合物，其中R1是取代的或者未被取代的苯基、环烷基、吡啶、烷基、呋喃、醋酸类衍生物(具体地说，包括醋酸叔丁基酯和醋酸甲酯)、噻吩、苯并二恶茂、异喹啉、吡咯烷-二酮、吡咯烷-酮、吗啉、噻唑、恶唑、吡唑、苯并呋喃、苯并二氧蒎、苯并恶嗪、苯并二恶烷、苯并噻唑、喹啉-2-酮、色满，和苯并呋喃。
同样公开的是式(I)化合物，其中，取代的或者未被取代的R选自苯基、呋喃、噻吩、苯并二氧蒎、苯并二恶茂、苯并二恶烷、苯并呋喃、异喹啉、苯基吗啉、和色满。
同样公开的是式(I)化合物，其中，R1被H、卤素、CN、CF3、C1-6烷基、OCF3、C3-10环烷基、-O-CO-CH3、-O-C1-6烷基、OCF2、-CN、CO、-COOH、COO中至少一个所取代。
同样公开的是式(I)化合物，其中，X1是CO、X2是NH、X3是SO2、X4(当存在时)是CR1R2、卤素、-COOR4、CR4R4。
在另一个方面，本发明涉及具有由下式所示结构的化合物：
Figure BPA00001565380800421
其中R，R1，R4，和X4如上面的定义。
还公开了具有由下式所示结构的化合物：
Figure BPA00001565380800431
Figure BPA00001565380800441
Figure BPA00001565380800451
Figure BPA00001565380800461
Figure BPA00001565380800471
这里所公开的化合物可以包括所有形式的盐，例如，碱性盐(尤其是胺盐)，和酸性盐(尤其是，羧酸盐)。可以与质子化的碱性基团形成盐的阴离子的非限制性实施例如下所示：氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、硫酸氢盐、碳酸盐、重碳酸盐、磷酸盐、甲酸盐、醋酸盐、丙酸盐、丁酸盐、丙酮酸盐、乳酸盐、草酸酯、丙二酸盐、顺丁烯二酸、琥珀酸、酒石酸盐、延胡索酸盐、柠檬酸盐，等等。可以与酸性基团形成盐的阳离子的非限制性实施例如下所述：铵、钠、锂、钾、钙、镁、铋、赖氨酸，等等。
这里公开的类似物(化合物)被分成几个种类，使配方设计师能够在合理的合成策略中应用，制备没有明确示例在此处的类似物。分成各个种类并不意味着这里描述的组合物的效力被增加或者减少。
C.药物组合物
在一个方面，本发明涉及包括这里所公开的化合物的药物组合物。即，可以制备一种药物组合物，这种药物组合物包括治疗有效量的至少一个这里所公开的化合物或者这里所公开的方法产生的产品，以及一种药学上可接受的载体。
在某些方面，这里公开的药物组合物包括作为活性成分的这里所公开的化合物(包括其药学上可接受的衍生物(例如，盐))、一种药学上可接受的载体，和选择性地，其他治疗剂成分或者助剂。这些组合物包括适合于口服给药、直肠给药、局部给药、和肠胃外给药(包括皮下给药、肌肉内给药和静脉内给药)的组合物，尽管在各个给定的病例中，最适当的给药途径取决于特定的主体、给药主体所患疾病的性质和严重程度。所述药物组合物可以方便的以单位剂量形式存在，并通过药剂学领域内已知的任意方法来制备。
如这里所使用的，术语“药学上可接受的盐”指的是从药学上可接受的无毒碱或者酸中制备的盐。当本发明的化合物是酸性的时，其相应的盐可以从药学上可接受的无毒碱(包括无机碱和有机碱)制备。来源于这种无机碱的盐包括，铝盐、铵盐、钙盐、铜(铜盐或者亚铜盐)、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐(锰盐或者亚锰盐)、钾盐、钠盐、锌盐，等等。尤其优选的是铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。来源于药学上可接受的有机无毒碱的盐包括，一元胺盐、二元胺盐、和三元胺盐，以及环胺盐和取代的胺类，例如，天然存在的胺类和合成取代的胺类。其他的可以形成盐的药学上可接受的有机无毒碱包括离子交换树脂，例如，举例来说，精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N’-二苯甲基乙基二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡萄糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、羟基阿拉伯胺(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基葡萄糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等等。
如这里所使用的，术语“药学上可接受的无毒酸”包括无机酸、有机酸、和由此制备的盐，例如，醋酸、苯磺酸、安息香酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烷基硫酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙基磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸类、甲硫酸、粘液酸、硝酸、哌酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫磺酸、酒石酸、p-甲苯磺酸，等等。更优选的是柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫磺酸，和酒石酸。
实际上，按照常见的药物化合技术，本发明化合物或者其药学上可接受的盐可以作为活性成分与一种药物载体密切混合。根据需要的给药形式(例如，口服形式或者肠胃外形式(包括静脉内给药))，所述载体可以是任意形式。因此，本发明的药物组合物可以以适合于口服的离散单元形式存在，例如，胶囊剂、扁囊剂或者药片，其中分别包括预先确定量的活性成分。进一步，所述组合物可以以一种粉末、颗粒、溶液、水溶液中的悬浮液、非水性液体、水包油的乳剂或者水混油液体乳胶形式存在。除了上述常用剂量形式之外，本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐还可以以长效释放的途径和/或传送装置被给药。本发明的组合物可以使用制药学的任意方法来制备。通常，这些方法包括将活性成分与载体相关联的步骤，所述载体构成一种或者一种以上的必需成分。通常，所述组合物可以通过将活性成分与液态载体或者细碎的固体载体或者二者均匀地并密切的混合来制备。因此，所述产品可以方便地被定形成需要的形式。
因此，本发明的药物组合物可以包括一种药学上可接受的载体和化合物、或者本发明化合物药学上可接受的盐。包括本发明化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物还可以包括一种或者一种以上其他的治疗活性化合物。所使用的药物载体可以是，例如，固体、液体或者气体。固体载体的实施例包括乳糖，石膏粉，蔗糖，滑石粉，明胶，琼脂，果胶，阿拉伯胶，硬脂酸镁，并且硬脂酸。液态载体的实施例是糖浆，花生油，橄榄油，和水。气体载体的实施例包括二氧化碳和氮气。
为了制备用于口服剂量形式的组合物，可以使用任何常见的药物媒介物。例如，水，乙二醇，油，酒精，调味剂，防腐剂，着色剂等等可用于形成口服液体药剂，比如混悬液，酏剂和溶液；而载体，比如淀粉，糖，微结晶纤维素，稀释剂，成粒剂，润滑剂，粘合剂，崩解剂，等等可用于形成口服固体制剂，比如粉末，胶囊剂和药片。由于给药方便，片剂和胶囊剂是优选的口服剂量单位，其中使用的是固体药物载体。选择性地，片剂可以被标准水性技术或者非水性技术包覆。
包含本发明组合物的片剂可以通过压缩或者模具制备，选择性的与一种或者一种以上辅助成分或者助剂一起制备。压制片可以被适当的机器压制，所述活性成分以自由流动形式存在，例如，粉末或者颗粒，选择性地，与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或者分散剂混合。模制片可以通过在适当的机器中将湿润的粉末状的化合物与一种惰性液态稀释剂压膜制备。
本发明的药物组合物可以包括作为活性成分的本发明化合物(或者其药学上可接受的盐)、药学上可接受的载体，以及选择性地一种或者一种以上附加的治疗剂或者助剂。这些组合物包括适合于口服给药、直肠给药、局部给药、和肠胃外给药(包括皮下给药、肌肉内给药和静脉内给药)的组合物，尽管在各个给定的病例中，最适当的给药途径取决于特定的主体、给药主体组合物患疾病的性质和严重程度。所述药物组合物可以方便的以单位剂量形式存在，并通过药剂学领域内已知的任意方法来制备。
适合于肠胃外给药的本发明的药物组合物可以被制成在水中的活性化合物的溶液或者混悬液。可以包括适当的表面活性剂例如，举例来说，羟丙基纤维素。分散体系还可以在甘油、液态的聚乙二醇和其在油类中的混合物中制备。进一步地，可以包括一种防腐剂防止有害微生物生长。
适合于注射使用的本发明药物组合物包括无菌水溶液或者分散体系。此外，所述组合物可以以无菌粉末的形式存在，从而可以随时制备无菌可注射溶液或者分散体系。在所有的情况下，最后注射形式必须是无菌的，并且必须能够有效的流动从而容易注射。药物组合物在制备和储存条件下必须是稳定的；因此，优选的应该防止微生物(例如，细菌和真菌)的污染。所述载体可以是一种溶剂或者分散介质，包括，例如，水、乙醇、多元醇(例如，甘油，丙二醇和液态的聚乙二醇)、植物油和其适当的混合物。
本发明药物组合物可以以适用于局部给药的形式存在，例如，举例来说，烟雾剂、乳膏剂、软膏、洗液、撒粉、洗口药、含漱剂、等等。进一步地，所述组合物可以处于适合在透皮装置中使用的形式存在。这些制剂可以使用本发明的化合物、或者其药学上可接受的盐，通过常规处理方法来制备。举例来说，通过将亲水材料和水与大约5wt％到大约10wt％的化合物混合制备乳膏剂或者软膏，所得的乳膏剂或者软膏具有理想的黏稠度。
本发明的药物组合物可以以适合直肠给药的形式存在，其中，载体是固体。优选地是，所述混合物形成单位剂量的栓剂。适当的载体包括可可脂及其他在本领域中常见的材料。首先将组合物与一种软化地载体或者融化的载体混合，随后在模具中冷冻定形，可以方便的形成栓剂。
除了上述载体成分之外，如上所述的药物制剂可以包括(视情况而定)一种或者一种以上其他的载体，例如，稀释剂，缓冲剂，调味剂，粘合剂，表面活性剂，增稠剂，润滑剂，防腐剂(包括抗氧化剂)等等。此外，可以包括其他助剂，使制剂与其预计受体的血液等渗。包括本发明化合物和/或其药学上可接受的盐的组合物还可以以粉末或者液态母料的形式被制备。
可以预计，将强化数量的亲代谢性谷氨酸受体(mGluR)激动剂和有效量的这里所公开的化合物共同给药，其中亲代谢性谷氨酸受体(mGluR)激动剂的量可以在大约0.1毫克每公斤体重每天(毫克/公斤/白天)到大约100毫克/公斤/白天的范围内变化，并且预计应该小于不与有效量的本发明化合物共同给药时所实现的相同效果所需的量。本发明所属技术领域普通技术人员可以确定优选的共给药的亲代谢性谷氨酸受体(mGluR)激动剂的量。
在需要增强亲代谢性谷氨酸受体活性的病况的治疗中，适当的剂量水平通常是0.01到500毫克每公斤病人体重每天，这可以以单一剂量或者多剂量形式给药。优选的，剂量水平可以是大约0.1到大约250毫克/公斤每天；更优选的是大约0.5到大约100毫克/千克每天。适当的剂量水平可以是大约0.01到大约250毫克/公斤每天，或者是大约0.05到100毫克/千克每天，或者是大约0.1到50毫克/千克每天。在此范围内，所述剂量可以是0.05到0.5、0.5到5或者5到50毫克/千克每天。为了口服给药，所述组合物优选的以片剂的形式被提供，包括1.0毫克到1000毫克的活性成分，优选的，包括1.0毫克、5.0毫克、10毫克、15毫克、20毫克、25毫克、50毫克、75毫克、100毫克、150毫克、200毫克、250毫克、300毫克、400毫克、500毫克、600毫克、750毫克、800毫克900毫克毫克和1000毫克的活性成分，并根据被治疗病人的症状调整剂量。所述化合物可以以每天1到4次的方式被给药，优选的，每天一次或者两次。调整所述给药方案，从而提供最佳的治疗反应。
但是，可以理解的是，对特定病人的具体剂量水平和给药频率可以是变化的，并且取决于不同的因素，包括，所使用的具体的化合物活性、新陈代谢稳定性和化合物的作用长度、年龄、体重、总健康状况、性别、饮食、给药的方式和次数、排泄速率、药物联合使用、具体病况的严重性和主体经历的治疗。
这里所公开的药物组合物可以进一步包括其他的治疗活性化合物，如这里所进一步讨论的，所述其他治疗活性化合物通常在上述病理情况的治疗中被使用。
应当理解的是，制备从这里所公开的组合物可以从这里所公开的化合物中制备。还应当理解的是，这里所公开的用法中可以使用这里所公开的组合物。
这里进一步公开了一种药物组合物，包括一种或者一种以上的这里公开的mGluR4增效因子和一种药学上可接受的载体。
因此，本发明的药物组合物包括含有一种或者一种以上除了本发明化合物之外其他活性成分的化合物。
上述结合不仅仅包括本发明化合物与一个其他活性化合物的结合，还包括本发明化合物与两个或者两个以上其他活性化合物的结合。同样，这里公开的化合物可以与其他药物结合使用，其中，其他药物被用于预防、治疗、控制、改善或者减少可以使用本发明化合物治疗的疾病或者病况的风险。所述其他药物可以通过惯常使用的路线或者数量被给药，并且可以与本发明化合物同时或者顺序给药。当本发明化合物与一种或者一种以上的药物同时使用时，优选所述药物组合物包括除了本发明化合物以外的其他药物。因此，本发明的药物组合物包括含有一种或者一种以上除了本发明化合物之外其他活性成分的化合物。
本发明化合物与第二活性成分的重量比可以是变化的，并且取决于各个成分的有效剂量。通常，各个成分以其有效剂量被使用。因此，举例来说，当本发明化合物与另一个试剂结合时，本发明化合物与另一个试剂的重量比通常在大约100∶1到大约1∶100的范围内变化，优选的，在大约200∶1到大约1∶200的范围内变化。本发明化合物与其他活性成分的结合通常也在上述范围内，但是，在各个情况下，使用各个活性成分的有效剂量。
在本发明化合物与其他活性试剂的结合中，本发明化合物与其他活性制剂可以分别被给药或者结合在一起被给药。此外，一个单元的给药可以再给药其他制剂之前、同时、或者之后进行。
因此，本发明化合物可以单独使用或者与已知对目标适应症是有益的其他试剂结合使用，或者，与能够影响受体或者酶(所述受体或者酶能够增加本发明化合物的效力、安全性、方便性)的其他药物结合使用，或者与能够减少本发明化合物不需要的副作用或者毒性的药物结合使用。主体化合物和另一个试剂可以共给药，或者以同时给药治疗法共给药，或者共存于固定的结合物中共给药。
在一个方面，所述化合物可以与抗-阿尔兹海默式试剂结合使用，β-分泌肽抑制剂、γ-分泌肽抑制剂、β-羟基-β-甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂、NSAID(非-甾族抗炎药)，包括布洛芬、维生素E、和抗淀粉状蛋白抗体。在进一步方面，主体化合物可以与镇静剂、催眠药、抗焦虑药、抗精神病药、抗焦虑性试剂、环吡咯酮、咪唑并吡啶、吡唑并嘧啶碱基、弱安定剂、抗黑变激素激动剂和拮抗剂、褪黑素能类试剂、苯二氮、巴比妥酸盐、5HT-2拮抗剂，等等，例如：阿地唑仑、阿洛巴比妥、螺旋萘哌酮、阿普唑仑、氨磺必利、阿米替林、异戊巴比妥、阿莫沙平、阿立哌唑、苯他西泮、苯佐他明、溴替唑仑、丁氨苯丙酮、丁螺环酮、布塔巴比妥、布他比妥、异辛酰脲、氨基甲酸乙酯、甜菜碱氯醛、水合氯醛、氯米帕明、氯硝西泮、氯哌喹酮、二钾氯氮艹卓、甲氨二氮卓、氯乙双酯、氯丙嗪、氯氮平、环丙甲胺二氮卓、去甲丙咪嗪、右可拉莫、地西泮、氯醛比林、双丙戊酸盐、苯海拉明、多虑平、艾司唑仑、氯乙基戊烯炔醇、甲苄咪唑、非诺班、氟硝西泮、氟哌噻吨、氟非那嗪、氟西泮、氟伏沙明、费洛克汀、磷定安、苯乙哌啶酮、哈拉西泮、氟哌丁苯、安泰乐、丙咪嗪、锂、氯羟去甲安定、氯甲西泮、马普替林、氯苯喹唑酮、褪黑激素、甲苯巴比妥、安宁片、甲苯喹唑酮、氟咪胺、咪达唑仑、奈法唑酮、尼索氨酯、硝基安定、去甲替林、奥氮平、去甲羟基安定、仲醛、帕罗西汀、戊巴比妥、哌拉平、羟哌氯丙嗪、苯乙肼、苯巴比妥、环丙二氮卓、异丙嗪、普鲁泊福、普罗替林、夸西泮、喹硫平、瑞氯西泮、利培酮、洛利米特、司可巴比妥、舍曲林、舒普罗酮、替马西泮、甲硫哒嗪、氨砜噻吨、曲卡唑酯、tranylcypromaine、曲拉唑酮、三唑苯二氮、曲匹泮、三甲氧苯醋酰胺、三氯乙磷酸、三氟甲基甲哌丙基吩噻、三甲氧苯酰吗啉、三甲丙咪嗪、乌达西泮、文拉法辛、扎来普隆、齐拉西酮、唑拉西泮、唑吡坦，及其盐，或者他们的结合，等等，或者，所述化合物可以与物理方法结合使用，例如，与光疗和电刺激结合使用。
在进一步的方面，本发明可以与左旋多巴(与或者不与选择性的脑外脱羧酶抑制剂，例如甲基多巴肼或者羟下丝肼)、抗胆碱能药(例如安克痉(选择性地以其盐酸盐或者乳酸盐形式存在)和三己芬迪(苯海索)盐酸盐)、儿茶酚-0-甲基转移酶(COMT)抑制剂(例如，恩他卡朋、MOA-B抑制剂)、抗氧化剂、A2a腺苷酸受体拮抗体、胆碱能激动剂、NMDA受体拮抗体、5-羟色胺受体拮抗体和多巴胺受体激动剂(例如，阿仑替莫)、溴麦角多环肽、非诺多泮、麦角乙脲、那高利特、培高利特和普拉克索结合使用。可以理解的是，多巴胺激动剂可以以药学上可接受的盐的形式存在，例如，阿仑替莫氢溴酸盐、溴麦角多环肽甲磺酸盐、非诺多泮甲磺酸盐、那高利特盐酸盐和培高利特甲磺酸盐。麦角乙脲和普拉克索(Pramipexol)通常以非-盐形式被使用。
在进一步的方面，本发明化合物可以与一种化合物结合使用，所述化合物选自：吩噻嗪、噻吨、杂环二苯并吖庚因、丁酰苯、二苯基丁基哌啶和吲哚酮类抗精神病药试剂。适当吩噻嗪的实施例包括氯丙嗪、甲砜达嗪、甲硫哒嗪、醋奋乃静、氟非那嗪、羟哌氯丙嗪和三氟甲基甲哌丙基吩噻。适当的噻吨实施例包括氯丙硫蒽和氨砜噻吨。二苯并吖庚因的实施例是氯氮平。丁酰苯的实施例是氟哌丁苯。二苯基丁基哌啶的实施例是派迷清。吲哚酮的一个实施例是molindolone。其他抗精神病药试剂包括克塞平、止呕灵和利培酮。可以理解的是，当与本发明化合物结合使用时，所述抗精神病药试剂可以以药学上可接受的盐的形式存在，例如，盐酸氯丙嗪、甲砜达嗪苯磺酸盐、盐酸甲硫哒嗪、乙酰奋乃静马来酸盐、盐酸氟奋乃静、庚酸醋奋乃静、氟非那嗪癸酸酯、盐酸三氟拉嗪、氨砜噻吨盐酸盐、氟哌丁苯癸酸、克塞平琥珀酸和莫林酮盐酸盐。羟哌氯丙嗪、氯丙硫蒽、氯氮平、氟哌丁苯、派迷清和利培酮通常以非盐形式被使用。因此，本发明化合物可以与乙酰奋乃静、阿仑替莫、阿立哌唑、氨磺必利、苯海索、溴麦角多环肽、安克痉、氯丙嗪、氯丙硫蒽、氯氮平、地西泮、非诺多泮、氟非那嗪、氟哌丁苯、左旋多巴、左旋多巴具有羟下丝肼、左旋多巴具有甲基多巴肼、麦角乙脲、克塞平、甲砜达嗪、molindolone、那高利特、奥氮平、培高利特、羟哌氯丙嗪、派迷清、普拉克索、喹硫平、利培酮、止呕灵、丁苯那嗪、三己芬迪、甲硫哒嗪、氨砜噻吨、三氟甲基甲哌丙基吩噻或者齐拉西酮结合使用。
在一个方面，所述化合物可以与一种抗抑郁药或者抗忧虑试剂结合使用，所述抗抑郁药或者抗忧虑试剂包括降肾上腺素再摄取抑制剂(包括三元胺三环和仲胺三环)、选择性的5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)、单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)、可逆的单胺氧化酶抑制剂(RIMAs)、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)、促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂、肾上腺素受体拮抗剂、神经激肽-1受体拮抗体、非典型的抗抑郁药、苯二氮、5-HTJA激动剂或者拮抗剂、尤其是5-HT1A部分激动剂，和促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂。具体的试剂包括：阿米替林、氯米帕明、多虑平、丙咪嗪和三甲丙咪嗪；阿莫沙平、去甲丙咪嗪、马普替林、去甲替林和普罗替林；费洛克汀、氟伏沙明、帕罗西汀和舍曲林；异恶唑酰肼、苯乙肼、反苯环丙胺和司立吉林；吗氯贝胺：文拉法辛；度洛西汀；阿瑞吡坦；丁氨苯丙酮、锂、奈法唑酮、曲拉唑酮和乙氧苯氧甲基吗啉；阿普唑仑、甲氨二氮卓、氯硝西泮、二钾氯氮卓、地西泮、哈拉西泮、氯羟去甲安定、去甲羟基安定和环丙二氮卓；丁螺环酮、氟辛克生、吉哌隆和伊沙匹隆，和其药学上可接受的盐。
在需要增强亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性的病况的治疗中，适当的剂量水平通常是0.01到500毫克每公斤病人体重每天，这可以以单一剂量或者多剂量形式给药。优选的，剂量水平可以是大约0.1到大约250毫克/公斤每天；更优选的是大约0.5到大约100毫克/千克每天。适当的剂量水平可能是大约0.01到大约250毫克/公斤每天，或者是大约0.05到100毫克/千克每天，或者是大约0.1到50毫克/千克每天。在此范围内，所述剂量可能是0.05到0.5毫克/千克每天、0.5到5毫克/千克每天或者5到50毫克/千克每天。为了口服给药，所述组合物优选的以片剂的形式被提供，包括1.0毫克到1000毫克的活性成分，优选的，包括1.0毫克、5.0毫克、10毫克、15毫克、20毫克、25毫克、50毫克、75毫克、100毫克、150毫克、200毫克、250毫克、300毫克、400毫克、500毫克、600毫克、750毫克、800毫克900毫克毫克和1000毫克的活性成分，并根据被治疗病人的症状调整剂量。所述化合物可以以每天1到4次的方式被给药，优选的，每天一次或者两次。调整所述给药方案，从而提供最佳的治疗反应。但是，可以理解的是，对特定病人的具体剂量水平和给药频率可能是变化的，并且取决于不同的因素，包括，所使用的具体的化合物活性、新陈代谢稳定性和化合物的作用长度、年龄、体重、总健康状况、性别、饮食、给药的方式和次数、排泄速率、药物联合使用、具体病况的严重性和主体经历的治疗。
在一个方面，本发明涉及一种药物组合物，所述药物组合物包括具有由下式(I)所示结构的化合物：
Figure BPA00001565380800581
包括，其中，X1选自：羰基、硫代羰基、CH2、CR2R3、NH、NR4、S、SO、SO2；X2选自：羰基、硫代羰基、NH、NR4、CH2或者CR2R3、S、SO、SO2；X3选自：羰基、硫代羰基、S、SO、SO2、CH2、CR2R3；X4选自：羰基、硫代羰基、S、SO、SO2、CH2、CR2R3、CR2R2、COOR4、CR4R4、选择性地被R4取代的芳基、选择性地被R4取代的杂芳基；R选自：选择性的被一种或者一种以上的R4取代的杂芳基、选择性的被一种或者一种以上的R4取代的芳基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；R1选自选择性的被一种或者一种以上的R4取代的杂芳基、选择性的被一种或者一种以上的R4取代的芳基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；R2选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环，R2和R3可以环化形成选择性的用一种或者一种以上R8取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；R3选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环，R2和R3可以环化形成选择性的用一种或者一种以上R8取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；R4选自：H、OH、NR1R2、卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基、CN、CONR1R2、O2NR1R2、OC1-6烷基、CF3、OCF3、OCOCH3、CO、-COO-、醋酸衍生物(具体地说，包括醋酸叔丁酯和醋酸甲酯)和COOH；或者其药学上可接受的盐或者其药学上可接受的衍生物，和一种药学上可接受的载体。
D.使用化合物和组合物的方法
亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)属于组III亲代谢性谷氨酸受体(mGluR)亚族，并且主要位于中枢神经系统的突触前位置，并作为一种自受体或者异源受体发挥作用，调节GAB A和谷氨酸的释放。另外，亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)还显示能够在一些突触后的位置低水平表达。亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)最常见的在脑部区域表达，尤其在已知对中枢神经系统(CNS)的如下功能发挥关键作用的神经元中表达：
a)学习和记忆功能；
b)随意运动及其他运动功能的调节
C)运动学习
d)情感反应
e)习惯养成，包括重复性任务和保守型思维过程
f)奖励系统
g)视力和嗅觉
h)小脑功能；
i)丘脑下部激素的注入和调节；和
j)睡眠和醒觉。
因此，亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)在中枢神经系统(CNS)有关的疾病、综合症和非中枢神经系统(CNS)有关的疾病，等等的调节过程中发挥重要作用，
a)帕金森氏症、帕金森神经机能障碍，及其他紊乱，包括运动不能或者运动徐缓
b)肌张力障碍
c)huntington氏症及其他紊乱，包括动象和运动障碍
d)Tourette综合症和相关的活动紊乱
e)强迫性的疾病/强迫疾病，及其他保守型动作疾病
f)上瘾(包括药物滥用、饮食紊乱)和
g)精神分裂症及其他精神病
h)创伤后紧张疾病
i)忧虑症；
c)使用酒精或其他导致动力紊乱的药物之后的动力作用；
d)神经元的最终执行和神经元存活；
e)癫痫症；
f)某些癌症，例如，成神经管细胞瘤；
g)2类糖尿病，和/或其他新陈代谢功能紊乱；和
h)味觉增强/阻断。
本发明所公开的化合物可以作为亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性的增效剂。因此，在一个方面，这里所公开的化合物可以用于治疗哺乳动物体内一种或者一种以上会导致机能障碍的亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)有关的紊乱。
这里所公开的化合物可以被单独使用或者与一种或者一种以上其他药物结合使用，用于治疗、预防、控制、改善或者减少上述可以使用式I化合物或者其他药物有效治疗的疾病、紊乱和病况的患病风险，其中，药物的结合比单独用药更为安全也更为有效。所述其他药物可以通过惯常使用的路线或者数量被给药，并且因此可以与本发明化合物同时或者顺序给药。当本发明化合物与一种或者一种以上的药物同时使用时，优选所述药物组合物以单位剂量形式存在，所述单位剂量形式包括本发明化合物和其他药物。但是，结合治疗剂还可以在重叠的时间内给药。还可以预计，一种或者一种以上活性成分和本发明化合物的结合比任意单一试剂更为有效。
1.治疗方法
这里公开的化合物可以有效用于治疗、预防、改善、控制或者减少与谷氨酸机能障碍有关的各种神经病学上的疾病和精神错乱的患病风险。因此，本发明提供了用于治疗或者预防主体疾病的方法，包括对主体给药至少一个这里公开的化合物；至少一个这里所公开的药物组合物；和/或至少一个这里所公开的产品的步骤，所述给药剂量或者数量能够有效治疗主体的紊乱。
本发明还提供了用于治疗主体中一种或者一种以上与谷氨酸机能障碍有关的神经学上和/或精神错乱的方法，包括对主体给药至少一个这里公开的化合物；至少一个这里所公开的药物组合物；和/或至少一个这里所公开的产品的步骤，所述给药剂量或者数量能够有效治疗主体的紊乱。
与谷氨酸机能障碍有关的紊乱的实施例包括：急性和慢性神经病学上的疾病和精神错乱，例如，心脏旁路外科手术或者移植手术之后造成的脑部损伤、中风、大脑局部缺血、脊髓外伤、头外伤、产期缺氧症、心跳骤停、低血糖症的神经元的损伤、痴呆(包括爱滋病-诱导的痴呆)、阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化、眼睛损伤、视网膜病、认知紊乱、突发性的和药物-诱导的帕金森氏症、筋转和与肌肉强直有关的疾病(包括颤动、癫痫症、惊厥)、偏头痛(包括偏头痛)、小便失禁、物质过敏(substance tolerance)、上瘾行为，包括对物质的成瘾性(包括鸦片剂、尼古丁、烟制品、酒精、苯二氮、古柯碱、镇静剂、催眠药、等等)、对这些上瘾的物质(包括，鸦片剂、尼古丁、烟制品、酒精、苯二氮、古柯碱、镇静剂、催眠药，等等)介瘾、，肥胖、精神异常、精神分裂症、忧虑(包括一般的忧虑疾病、恐慌疾病，和强迫性的强迫症疾病)、心情疾病(包括抑郁症、狂躁、双向疾病)、三叉神经痛、听力损失、耳鸣、眼睛的黄斑变性、呕吐、脑浮肿、疼痛(包括急性和慢性的疼痛状态、严重的痛、难治疗的疼痛、神经疼痛，和外伤后的疼痛)、迟发性运动障碍、失眠(包括嗜眠病)、注意力缺陷/多动症、指挥性疾病、糖尿病及其他的新陈代谢功能紊乱、味觉变更，和癌症。
可以被这里所公开的组合物治疗或者预防的忧郁症包括一般忧郁症、恐慌性疾病和强迫性的强迫症。对物质(包括，鸦片剂、尼古丁、烟制品、酒精、苯二氮、古柯碱、镇静剂、催眠药，等等)的上瘾行为、对这些上瘾的物质(包括，鸦片剂、尼古丁、烟制品、酒精、苯二氮、古柯碱、镇静剂、催眠药，等等)介瘾、和物质耐药量。
因此，在这里所公开的这里所公开的方法的一些方面，所述紊乱是痴呆、精神错乱、健忘症、年龄有关的认知能力下降、精神分裂症、精神异常(包括精神分裂症)、精神分裂症样的疾病、神经紊乱、妄想症、暂时性精神紊乱、物质有关的紊乱、运动障碍、癫痫症、舞蹈病、疼痛、偏头痛、糖尿病、肌张力障碍、肥胖、饮食紊乱、脑浮肿、失眠、嗜眠病、忧虑、情感障碍、恐慌性攻击、单向抑郁症、双向紊乱、精神病性抑郁症。
本发明还提供了用于治疗或者预防忧郁症的方法，包括对主体给药至少一个这里公开对于化合物；至少一个这里所公开对于药物组合物；和/或至少一个这里所公开对于产品对于步骤，所述给药剂量或者数量能够有效治疗主体。目前，第四版《神经病的诊断和统计手册》(DSM-IV)(1994，美国精神病学协会，华盛顿特区)通过了对忧郁症和相关疾病的诊断工具。所述相关疾病包括：伴有或者不伴有广场恐怖症的恐慌性疾病，没有恐慌紊乱病史的广场恐怖症，特殊的恐怖症，社交恐怖症，强迫性的强迫症，外伤后的紧张紊乱，急性压力疾病，一般忧郁症，由于一般医学情况导致的忧郁症，物质诱导的忧郁症和其他未明确指出的忧郁症。
在一个方面，本发明涉及用于治疗哺乳动物中神经传递机能障碍及其他与亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性有关的疾病状态的方法，包括对哺乳动物共同给药至少一个化合物和一种已知能够治疗与亲代谢性谷氨酸受体活性有关的疾病的药物，给药所述化合物的剂量或者数量能够有效治疗该哺乳动物的机能障碍，该化合物具有的结构可以通过下式(I)表示：
Figure BPA00001565380800641
包括，其中，X1选自：羰基、硫代羰基、CH2、CR2R3、NH、NR4、S、SO、SO2；X2选自：羰基、硫代羰基、NH、NR4、CH2或者CR2R3、S、SO、SO2；X3选自：羰基、硫代羰基、S、SO、SO2、CH2、CR2R3；X4选自：羰基、硫代羰基、S、SO、SO2、CH2、CR2R3、CR2R2、COOR4、CR4R4、选择性地被R4取代的芳基、选择性地被R4取代的杂芳基；R选自：选择性的被一种或者一种以上的R4取代的杂芳基、选择性的被一种或者一种以上的R4取代的芳基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；R1选自选择性的被一种或者一种以上的R4取代的杂芳基、选择性的被一种或者一种以上的R4取代的芳基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；R2选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环，R2和R3可以环化形成选择性的用一种或者一种以上R8取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；R3选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环，R2和R3可以环化形成选择性的用一种或者一种以上R8取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；R4选自：H、OH、NR1R2、卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基、CN、CONR1R2、O2NR1R2、OC1-6烷基、CF3、OCF3、OCOCH3、CO、-COO-、醋酸衍生物(具体地说，包括醋酸叔丁酯和醋酸甲酯)和COOH；或者其药学上可接受的盐或者其药学上可接受的衍生物。
在一个的方面，本发明涉及用于在主体中强化亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性的方法，包括以能够有效强化该主体亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性的剂量或者数量对该主体给药至少一种化合物，所述化合物具有如下式所表示的结构：
Figure BPA00001565380800651
包括，其中，X1选自：羰基、硫代羰基、CH2、CR2R3、NH、NR4、S、SO、SO2；X2选自：羰基、硫代羰基、NH、NR4、CH2或者CR2R3、S、SO、SO2；X3选自：羰基、硫代羰基、S、SO、SO2、CH2、CR2R3；X4选自：羰基、硫代羰基、S、SO、SO2、CH2、CR2R3、CR2R2、COOR4、CR4R4、选择性地被R4取代的芳基、选择性地被R4取代的杂芳基；R选自：选择性的被一种或者一种以上的R4取代的杂芳基、选择性的被一种或者一种以上的R4取代的芳基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；R1选自选择性的被一种或者一种以上的R4取代的杂芳基、选择性的被一种或者一种以上的R4取代的芳基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；R2选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环，R2和R3可以环化形成选择性的用一种或者一种以上R8取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；R3选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环，R2和R3可以环化形成选择性的用一种或者一种以上R8取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；R4选自：H、OH、NR1R2、卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基、CN、CONR1R2、O2NR1R2、OC1-6烷基、CF3、OCF3、OCOCH3、CO、-COO-、醋酸衍生物(具体地说，包括醋酸叔丁酯和醋酸甲酯)和COOH；或者其药学上可接受的盐或者其药学上可接受的衍生物。
在一个方面，本发明涉及在至少一个细胞内增强亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性的方法，包括将至少一个细胞与至少一种具有由下式(I)所表示的结构的化合物相接触的步骤：
Figure BPA00001565380800661
包括，其中，X1选自：羰基、硫代羰基、CH2、CR2R3、NH、NR4、S、SO、SO2；X2选自：羰基、硫代羰基、NH、NR4、CH2或者CR2R3、S、SO、SO2；X3选自：羰基、硫代羰基、S、SO、SO2、CH2、CR2R3；X4选自：羰基、硫代羰基、S、SO、SO2、CH2、CR2R3、CR2R2、COOR4、CR4R4、选择性地被R4取代的芳基、选择性地被R4取代的杂芳基；R选自：选择性的被一种或者一种以上的R4取代的杂芳基、选择性的被一种或者一种以上的R4取代的芳基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；R1选自选择性的被一种或者一种以上的R4取代的杂芳基、选择性的被一种或者一种以上的R4取代的芳基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；R2选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环，R2和R3可以环化形成选择性的用一种或者一种以上R8取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；R3选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环，R2和R3可以环化形成选择性的用一种或者一种以上R8取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；R4选自：H、OH、NR1R2、卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基、CN、CONR1R2、O2NR1R2、OC1-6烷基、CF3、OCF3、OCOCH3、CO、-COO-、醋酸衍生物(具体地说，包括醋酸叔丁酯和醋酸甲酯)和COOH；或者其药学上可接受的盐或者其药学上可接受的衍生物。本发明化合物以能够有效强化至少一个细胞内亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)受体活性的剂量和数量被使用。
在某些方面，在给药步骤之前，主体(例如，哺乳动物或者人)被诊断患有机能障碍。在进一步的方面中，这里所公开的方法进一步包括识别需要治疗机能障碍的主体(举例来说，哺乳动物或者人)的步骤。在进一步的方面，在给药步骤之前，主体(例如，哺乳动物或者人)被诊断出需要增强的亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)受体活性。在进一步的方面中，这里所公开的方法进一步包括识别需要增强亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性的主体(举例来说，哺乳动物或者人)的步骤。在进一步方面，在接触步骤之前，细胞(例如，哺乳动物细胞或者人类细胞)已经从所述主体(例如，哺乳动物或者人)中分离。在进一步地方面，所述接触通过对主体(例如，哺乳动物或者人)给药实现。
在一个方面，本发明涉及在至少一个细胞内强化亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性的方法，该方法包括将至少一个细胞与至少一种这里公开的化合物相接触，这里公开的化合物以能够有效强化至少一个细胞中亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)受体活性的量存在。
在一个方面，本发明涉及在主体中强化亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性的方法，包括以能够有效强化该主体亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性的剂量或者数量对该主体给药治疗有效量的至少一种本发明公开的化合物的步骤。
在一个方面，本发明涉及用于治疗哺乳动物中与亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)神经传递机能障碍有关的紊乱或者其他疾病状态的方法，包括对哺乳动物给药至少一个这里公开的化合物的步骤，给药剂量或者数量能够有效治疗该哺乳动物的紊乱。
这里公开的化合物可以用于治疗各种各样的神经病学上的疾病和精神错乱及其他与谷氨酸机能障碍有关的疾病状态。这些疾病的非限制性实施例包括，运动障碍(包括运动不能和运动不能的-僵硬综合症(包括帕金森氏症)，肌张力障碍，癫痫症，舞蹈病，神经性疾病比如痴呆，huntington氏疾病，肌萎缩性侧索硬化，阿尔茨海默氏病，匹克氏疾病，Creutzfeldt-Jakob氏病，疼痛，偏头痛，糖尿病，肥胖和饮食紊乱，失眠(包括嗜眠病)，和忧虑或者情感障碍(包括一般忧郁症，恐慌性攻击，单向抑郁症，双向疾病，精神病性抑郁症，和有关紊乱)，认知能力疾病(包括痴呆(与阿尔茨海默氏病有关的痴呆，局部缺血有关的痴呆，外伤有关的痴呆，中风有关的痴呆，艾滋病有关的痴呆，帕金森氏症有关的痴呆，huntington氏病有关的痴呆及其他一般的医学情况或者物质滥用有关的痴呆)，精神错乱，健忘症，年龄有关的认知能力下降，精神分裂症或者精神异常(包括精神分裂症(妄想症，行为无序，紧张性精神症或者未分化的疾病)，精神分裂症样的紊乱，神经紊乱，妄想病，暂时性精神病，物质有关的紊乱、癌症和炎症性疾病(包括MS)。在上述疾病中，对帕金森氏症，运动障碍，认知能力紊乱，神经变性疾病，肥胖和疼痛的治疗是特别重要的。
在一个方面，这里所公开的化合物可用于治疗运动障碍，或者作为用于治疗运动障碍的药物组合物的成分之一。同样的，这里公开了一种用于治疗运动障碍的方法，包括对需要治疗的哺乳动物给药至少一个化合物的步骤，所述化合物以能够有效治疗哺乳动物体内的紊乱的剂量或者数量被给药了，其中，所述紊乱选自帕金森氏症，huntington氏疾病，肌张力障碍，Wilson氏症，舞蹈病，运动性共济失调，颤搐，静坐不能，手足徐动症，运动徐缓，强制病，姿势不稳症，遗传性运动性共济失调(比如，弗里德棘希氏共济失调)，machado-Joseph氏症，脊髓小脑的共济失调，Tourette综合症及其他痉挛紊乱，主体颤动，大脑性麻痹，中风，脑病，和中毒。
在进一步的方面，这里所公开的化合物可用于治疗认知能力紊乱，或者作为用于治疗认知能力紊乱的药物组合物的成分之一。同样，这里公开了用于治疗认知能力紊乱的方法，包括对需要治疗的哺乳动物给药至少一个化合物，其中化合物的剂量或者数量能够有效的治疗哺乳动物所患有的紊乱，其中所述紊乱选自痴呆(与阿尔茨海默氏病有关的痴呆，局部缺血有关的痴呆，外伤有关的痴呆，中风有关的痴呆，艾滋病有关的痴呆，帕金森氏症有关的痴呆，huntington综合症有关的痴呆及其他一般医学情况有关的痴呆或者物质滥用有关的痴呆)，精神错乱，健忘症和年龄有关的认知能力下降。第四版《精神错乱的诊断和统计手册》(DSM-IV-TR)(2000，美国精神病学协会，华盛顿特区)提供了一种认知能力紊乱的诊断工具，其中所述认知能力紊乱选自痴呆(与阿尔茨海默氏病有关的痴呆，局部缺血有关的痴呆，外伤有关的痴呆，中风有关的痴呆，艾滋病有关的痴呆，帕金森氏症有关的痴呆，huntington综合症有关的痴呆及其他一般医学情况有关的痴呆或者物质滥用有关的痴呆)，精神错乱，健忘症和年龄有关的认知能力下降。
在进一步的方面，这里所公开的化合物可用于治疗神经变性紊乱，或者作为用于治疗神经变性紊乱的药物组合物的成分之一。同样的，这里公开了一种用于治疗神经变性紊乱的方法，包括对需要治疗的哺乳动物给药至少一个化合物的步骤，所述化合物以能够有效治疗哺乳动物体内的神经变性紊乱的剂量或者数量被给药，
在更进一步方面，这里公开的化合物提供了用于治疗精神分裂症或者精神异常的方法。同样，这里公开了用于治疗与精神分裂症或者精神异常相关的疾病的方法，包括对需要治疗的哺乳动物给药至少一个化合物，其中化合物的剂量或者数量能够有效的治疗哺乳动物所患有的紊乱，其中所述紊乱与精神分裂症或者精神异常相关，选自：类妄想症、行为混乱、紧张性精神症或者未分化疾病、精神分裂症样的紊乱、精神分裂性疾病、妄想症、暂时性精神病、物质诱导的精神病。第四版《精神错乱的诊断和统计手册》(DSM-IV-TR)(2000，美国精神病学协会，华盛顿特区)提供了一种诊断工具，用于诊断类妄想症、行为混乱、紧张性精神症或者未分化疾病、精神分裂症样的紊乱、精神分裂性疾病、妄想症、暂时性精神病、物质诱导的精神病。
所述化合物可以进一步用于与其他试剂(包括亲代谢性谷氨酸受体(mGluR)激动剂)结合来预防、治疗、控制、改善或者降低上述疾病、紊乱或者病况。
2.共给药方法
这里所公开的化合物可能是单独使用或者与一种或者一种以上其他药物结合使用，用于治疗、预防、控制、改善或者减少上述可以使用式I化合物或者其他药物有效治疗的疾病、紊乱和病况的患病风险，其中，药物的结合比单独用药更为安全也更为有效。所述其他药物可以通过惯常使用的路线或者数量被给药，并且因此可以与本发明化合物同时或者顺序给药。当本发明化合物与一种或者一种以上的药物同时使用时，优选所述药物组合物以单位剂量形式存在，所述单位剂量形式包括本发明化合物和其他药物。但是，结合治疗剂还可以在重叠的时间内给药。还可以预计，一种或者一种以上活性成分和本发明化合物的结合比任意单一试剂更为有效。
在一个方面，所述化合物可以与抗-阿尔兹海默式试剂、β-分泌肽抑制剂、γ-分泌肽抑制剂、毒蕈碱型激动剂、毒蕈碱型增效剂β-羟基-β-甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂、NSAID和抗淀粉状蛋白抗体共同给药。在进一步方面，所述化合物可与镇静剂、催眠药、抗焦虑药、抗精神病药、选择性的5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)、单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)、5-HT2拮抗剂、GlyT1抑制剂等等结合给药，例如，但是不限于：利培酮、氯氮平、氟哌丁苯、氟苯氧丙胺、环丙二氮卓、呫诺美林、锂、苯巴比妥、和其盐及其结合。
在进一步的方面，所述化合物可以与左旋多巴(有或者没有选择性的脑外脱羧酶抑制剂)、抗胆碱能剂(例如，安克痉)、儿茶酚-0-甲基转移酶(COMT)抑制剂(例如，恩他卡朋)、A2a腺苷酸拮抗剂、胆碱能激动剂、NMDA受体拮抗体和多巴胺激动剂。
在一个方面，本发明涉及用于治疗哺乳动物中神经传递机能障碍及其他与亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性有关的疾病状态的方法，包括对哺乳动物共同给药至少一个化合物和一种已知具有增加亲代谢性谷氨酸受体活性副作用的药物，给药所述化合物的剂量或者数量能够有效治疗该哺乳动物的机能障碍，该化合物具有的结构可以通过下式(I)表示：
Figure BPA00001565380800721
包括，其中，X1选自：羰基、硫代羰基、CH2、CR2R3、NH、NR4、S、SO、SO2；X2选自：羰基、硫代羰基、NH、NR4、CH2或者CR2R3、S、SO、SO2；X3选自：羰基、硫代羰基、S、SO、SO2、CH2、CR2R3；X4选自：羰基、硫代羰基、S、SO、SO2、CH2、CR2R3、CR2R2、COOR4、CR4R4、选择性地被R4取代的芳基、选择性地被R4取代的杂芳基；R选自：选择性的被一种或者一种以上的R4取代的杂芳基、选择性的被一种或者一种以上的R4取代的芳基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；R1选自选择性的被一种或者一种以上的R4取代的杂芳基、选择性的被一种或者一种以上的R4取代的芳基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；R2选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环，R2和R3可以环化形成选择性的用一种或者一种以上R8取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；R3选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环，R2和R3可以环化形成选择性的用一种或者一种以上R8取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；R4选自：H、OH、NR1R2、卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基、CN、CONR1R2、O2NR1R2、OC1-6烷基、CF3、OCF3、OCOCH3、CO、-COO-、醋酸衍生物(具体地说，包括醋酸叔丁酯和醋酸甲酯)和COOH；或者其药学上可接受的盐或者其药学上可接受的衍生物。
在一个方面，本发明涉及用于治疗哺乳动物中神经传递机能障碍及其他与亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性有关的疾病状态的方法，包括对哺乳动物共同给药至少一个化合物和一种已知能够治疗与亲代谢性谷氨酸受体活性有关的疾病的药物，给药所述化合物的剂量或者数量能够有效治疗该哺乳动物的机能障碍，该化合物具有的结构可以通过下式(I)表示：
Figure BPA00001565380800731
包括，其中，X1选自：羰基、硫代羰基、CH2、CR2R3、NH、NR4、S、SO、SO2；X2选自：羰基、硫代羰基、NH、NR4、CH2或者CR2R3、S、SO、SO2；X3选自：羰基、硫代羰基、S、SO、SO2、CH2、CR2R3；X4选自：羰基、硫代羰基、S、SO、SO2、CH2、CR2R3、CR2R2、COOR4、CR4R4、选择性地被R4取代的芳基、选择性地被R4取代的杂芳基；R选自：选择性的被一种或者一种以上的R4取代的杂芳基、选择性的被一种或者一种以上的R4取代的芳基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；R1选自选择性的被一种或者一种以上的R4取代的杂芳基、选择性的被一种或者一种以上的R4取代的芳基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；R2选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环，R2和R3可以环化形成选择性的用一种或者一种以上R8取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；R3选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环，R2和R3可以环化形成选择性的用一种或者一种以上R8取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；R4选自：H、OH、NR1R2、卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基、CN、CONR1R2、O2NR1R2、OC1-6烷基、CF3、OCF3、OCOCH3、CO、-COO-、醋酸衍生物(具体地说，包括醋酸叔丁酯和醋酸甲酯)和COOH；或者其药学上可接受的盐或者其药学上可接受的衍生物。
在一个方面，本发明涉及用于治疗哺乳动物中神经传递机能障碍及其他与亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性有关的疾病状态的方法，包括对哺乳动物共同给药至少一个化合物和一种已知能够治疗与亲代谢性谷氨酸受体活性有关的疾病或其他疾病的药物，给药所述化合物的剂量或者数量能够有效治疗该哺乳动物的机能障碍，该化合物具有的结构可以通过下式(I)表示：
Figure BPA00001565380800741
包括，其中，X1选自：羰基、硫代羰基、CH2、CR2R3、NH、NR4、S、SO、SO2；X2选自：羰基、硫代羰基、NH、NR4、CH2或者CR2R3、S、SO、SO2；X3选自：羰基、硫代羰基、S、SO、SO2、CH2、CR2R3；X4选自：羰基、硫代羰基、S、SO、SO2、CH2、CR2R3、CR2R2、COOR4、CR4R4、选择性地被R4取代的芳基、选择性地被R4取代的杂芳基；R选自：选择性的被一种或者一种以上的R4取代的杂芳基、选择性的被一种或者一种以上的R4取代的芳基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；R1选自选择性的被一种或者一种以上的R4取代的杂芳基、选择性的被一种或者一种以上的R4取代的芳基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；R2选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环，R2和R3可以环化形成选择性的用一种或者一种以上R8取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；R3选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环，R2和R3可以环化形成选择性的用一种或者一种以上R8取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；R4选自：H、OH、NR1R2、卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基、CN、CONR1R2、O2NR1R2、OC1-6烷基、CF3、OCF3、OCOCH3、CO、-COO-、醋酸衍生物(具体地说，包括醋酸叔丁酯和醋酸甲酯)和COOH；或者其药学上可接受的盐或者其药学上可接受的衍生物。
E.亲代谢性谷氨酸受体活性
使用本领域内已知的适合方法来评价这里所公开的化合物和组合物作为亲代谢性谷氨酸受体活性增效剂的能力，特别是增强亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性的能力。例如，将中国仓鼠卵巢(CHO)细胞或者HEK细胞涂布在Hamamatsu FDSS荧光测定板阅读器上，其中，所述中国仓鼠卵巢(CHO)细胞是用亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)转染的，所述HEK细胞是用大鼠亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)和精馏钾通路(GIR)内部调节后的G-蛋白质共同转染的。使细胞装载Ca2+-敏感性荧光染料或者铊响应性染料，洗涤平板并将其放置到适当的动力学平皿阅读器上。对于人亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)试验，在3-5秒内建立荧光基线，然后向细胞中加入这里所公开的化合物，并测量细胞中的反应。大约两分半时间之后，向细胞中加入亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)正构激动剂(例如谷氨酸或者L-AP4)，其浓度足够引起大约20％(EC20)的最大激动反应，并测量这种反应。大约两分种之后，向细胞中加入亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)正构激动剂(例如谷氨酸或者L-AP4)，其浓度足够引起大约80％(EC80)的最大激动反应，并测量这种反应。对于大鼠亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)/GIRK实验，进行大约5秒的实验建立基线，然后在大约2分半钟之后，以EC20或者EC80的激动剂浓度加入这里所公开的化合物。由于与不存在化合物时激动剂的反应相比，在化合物以EC20的浓度存在时激动反应增加，因此可以观察到这里公开的化合物能够增加亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)激动剂反应。同样地，与不存在化合物时激动剂的反应相比，在化合物以EC80的浓度存在时激动反应降低，因此可以观察到这里公开的化合物能够对抗亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)激动剂反应。
上述实验以双向模型运行。在第一种方式中，向细胞中加入一定浓度范围的这里所公开的化合物，随后加入固定浓度的激动剂。如果化合物发挥增效因子的作用，通过非线性的曲线拟合法确定在此浓度下化合物的增效作用的EC50值和最大程度的增效作用。如果化合物作为非竞争性拮抗剂，通过非线性的曲线拟合法确定IC50值。在第二种方式中，向平皿的各个孔中加入几个固定浓度的这里所公开的化合物，随后加入各个浓度的这里所公开化合物在一定范围内的激动剂浓度。通过非线性的曲线拟合法确定化合物各个浓度的激动剂的EC50值。增加的样品化合物浓度导致的激动剂EC50值得下降(激动剂浓度-反应曲线左侧位移)显示了给定浓度的样品化合物增强亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)的程度。增加的样品化合物浓度导致的激动剂最大反应的下降(伴有或者不伴有激动剂效力右向位移)显示了亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)非竞争性的拮抗作用的程度。第二种方式还表示了样品化合物是否还影响了亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)对激动剂的最大反应。
尤其是，已经发现，这里所公开的实施例中的化合物具有在上述实验中增强亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)的能力，通常增强作用的EC50小于大约10μM。这里所公开的化合物的一个方面具有加强rat和人亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)的活性，其增强作用EC50小于大约500nM。这些化合物进一步导致激动剂EC50向左侧的位移大约3倍。这些化合物可以是人和大鼠亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)正向异构调节因子(增效剂)，并且与另外7个亚类的亲代谢性谷氨酸受体相比，对亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)具有选择性。
F.药物的制造
在一个方面，本发明涉及用于制备一种药物的方法，所述药物能够强化哺乳动物体内亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)的受体活性，该方法包括将具有由下式(I)所代表的结构的化合物与一种药学上可接受的载体相结合：：
Figure BPA00001565380800771
包括，其中，X1选自：羰基、硫代羰基、CH2、CR2R3、NH、NR4、S、SO、SO2；X2选自：羰基、硫代羰基、NH、NR4、CH2或者CR2R3、S、SO、SO2；X3选自：羰基、硫代羰基、S、SO、SO2、CH2、CR2R3；X4选自：羰基、硫代羰基、S、SO、SO2、CH2、CR2R3、CR2R2、COOR4、CR4R4、选择性地被R4取代的芳基、选择性地被R4取代的杂芳基；R选自：选择性的被一种或者一种以上的R4取代的杂芳基、选择性的被一种或者一种以上的R4取代的芳基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；R1选自选择性的被一种或者一种以上的R4取代的杂芳基、选择性的被一种或者一种以上的R4取代的芳基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；R2选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环，R2和R3可以环化形成选择性的用一种或者一种以上R8取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；R3选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环，R2和R3可以环化形成选择性的用一种或者一种以上R8取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；R4选自：H、OH、NR1R2、卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基、CN、CONR1R2、O2NR1R2、OC1-6烷基、CF3、OCF3、OCOCH3、CO、-COO-、醋酸衍生物(具体地说，包括醋酸叔丁酯和醋酸甲酯)和COOH；或者其药学上可接受的盐或者其药学上可接受的衍生物。
因此，这里所公开的化合物和组合物可以进一步的涉及一种制备药物的方法，所述药物用于在哺乳动物(例如，人)体内加强谷氨酸受体活性(例如，治疗一种或者一种以上神经学上和/或精神错乱及其他与谷氨酸机能障碍有关的疾病状态)，所述方法包括将一种或者一种以上这里所公开的化合物、产品或者组合物与一种药学上可接受的载体或者稀释剂相接触。
G.化合物的应用
在一个方面，本发明涉及在哺乳动物中化合物在加强亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)受体活性中的应用，其中，所述化合物具有由下式(I)所表示的结构：
Figure BPA00001565380800791
包括，其中，X1选自：羰基、硫代羰基、CH2、CR2R3、NH、NR4、S、SO、SO2；X2选自：羰基、硫代羰基、NH、NR4、CH2或者CR2R3、S、SO、SO2；X3选自：羰基、硫代羰基、S、SO、SO2、CH2、CR2R3；X4选自：羰基、硫代羰基、S、SO、SO2、CH2、CR2R3、CR2R2、COOR4、CR4R4、选择性地被R4取代的芳基、选择性地被R4取代的杂芳基；R选自：选择性的被一种或者一种以上的R4取代的杂芳基、选择性的被一种或者一种以上的R4取代的芳基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；R1选自选择性的被一种或者一种以上的R4取代的杂芳基、选择性的被一种或者一种以上的R4取代的芳基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；R2选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环，R2和R3可以环化形成选择性的用一种或者一种以上R8取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；R3选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环，R2和R3可以环化形成选择性的用一种或者一种以上R8取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；R4选自：H、OH、NR1R2、卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基、CN、CONR1R2、O2NR1R2、OC1-6烷基、CF3、OCF3、OCOCH3、CO、-COO-、醋酸衍生物(具体地说，包括醋酸叔丁酯和醋酸甲酯)和COOH；或者其药学上可接受的盐或者其药学上可接受的衍生物。
这里所公开的加强哺乳动物体内亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性的应用可以进一步的被直接用于治疗主体内(例如，哺乳动物或者人)一种或者一种以上疾病，例如，神经病学上的疾病和精神错乱及其他与谷氨酸机能障碍有关的疾病状态(例如，帕金森氏症)。
H.试剂盒
在一个方面，本发明涉及一种试剂盒，所述试剂盒包括具有由下式(I)所示结构的化合物：
Figure BPA00001565380800801
包括，其中，X1选自：羰基、硫代羰基、CH2、CR2R3、NH、NR4、S、SO、SO2；X2选自：羰基、硫代羰基、NH、NR4、CH2或者CR2R3、S、SO、SO2；X3选自：羰基、硫代羰基、S、SO、SO2、CH2、CR2R3；X4选自：羰基、硫代羰基、S、SO、SO2、CH2、CR2R3、CR2R2、COOR4、CR4R4、选择性地被R4取代的芳基、选择性地被R4取代的杂芳基；R选自：选择性的被一种或者一种以上的R4取代的杂芳基、选择性的被一种或者一种以上的R4取代的芳基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；R1选自选择性的被一种或者一种以上的R4取代的杂芳基、选择性的被一种或者一种以上的R4取代的芳基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；R2选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环，R2和R3可以环化形成选择性的用一种或者一种以上R8取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；R3选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环，R2和R3可以环化形成选择性的用一种或者一种以上R8取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；R4选自：H、OH、NR1R2、卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基、CN、CONR1R2、O2NR1R2、OC1-6烷基、CF3、OCF3、OCOCH3、CO、-COO-、醋酸衍生物(具体地说，包括醋酸叔丁酯和醋酸甲酯)和COOH；或者其药学上可接受的盐或者其药学上可接受的衍生物，和一种或者一种以上具有已知能够增加亲代谢性谷氨酸受体活性副作用的药物、已知能够治疗与增加的亲代谢性谷氨酸受体活性有关的疾病的药物、和/或已知能够治疗神经传递机能障碍及其他疾病状态的药物。
在各种各样的方面，所述试剂盒可以包括这里所公开的化合物，组合物，和/或共同包装的产品，共同配制的产品，和/或与其他成分共同传递。例如，药物生产商、药物转售者、医师或者药剂师可以向病人提供一种试剂盒，所述试剂盒包括这里所公开的口服剂量形式和其他用于传递的成分。
在进一步方面，试剂盒可以包括一种或者一种以上其他成分(例如，一种或者一种以上的具有已知的增加亲代谢性谷氨酸受体活性的副作用的药物、已知能够治疗与增加的亲代谢性谷氨酸受体活性有关的紊乱的药物、和/或已知能够治疗神经传递机能障碍及其他疾病状态的药物)和说明书，用于向病人共给药一种或者一种以上这里所公开的化合物、组合物和/或产品。例如，药物制造商、药物转卖商、医生或者药剂师可以向病人提供一种试剂盒，所述试剂盒可以包括一种或者一种以上其他成分(例如，一种或者一种以上的具有已知的增加亲代谢性谷氨酸受体活性的副作用的药物、已知能够治疗与增加的亲代谢性谷氨酸受体活性有关的紊乱的药物、和/或已知能够治疗神经传递机能障碍及其他疾病状态的药物)和说明书，用于向病人共给药一种或者一种以上这里所公开的化合物、组合物和/或产品。
实施例
公开如下实施例从而为本领域普通技术人员提供关于如何制备并评价本发明要求保护的化合物、组合物、物质、装置和/或方法的充分的公开和描述，如下的实施例仅仅起到示例性作用，并不作为对发明人的发明范围的限制。已经进行了很多努力来确保数值(例如，量、温度等等)的准确性，但是可以存在一些误差或者偏差。除非另有指明，比例指的是重量比，温度以摄氏度表示指的是室温，压力处于大气压下或者接近大气压。
在下面实施例中阐述了用于制备这里所公开的化合物的几个方法。在某些情况下，起始材料和必需的中间产物是商业购得的，或者可以通过文献记载的方法或者这里公开的方法制备。所有的反应都在氩气条件下使用标准化学方法制备。所有的核磁共振光谱都被记录在Varian Inova 400(400MHz)或Varian Inova500(500MHz)的光谱仪上。1H化学位移被表示为以ppm为单位的δ值，单位是在CDCl3的内标准中从Me4Si开始的位移，数据按照如下报道：化学位移、多重性(s＝单峰、d＝双峰、t＝三重峰、q＝四重峰、br＝宽峰、m＝多重峰)、整合、耦合常数(Hz)。13C化学位移以ppm为单位的δ值报道，其CDCl3碳峰设定为77.23ppm。在含有电喷雾离子作用的HP 1100MSD上获得低分辨率的质谱。在具有电喷雾离子作用的Bruker Daltonics 3T傅里叶转换离子回旋共振质谱仪(FT/ICR)上记录高分辨率质谱。在EM试剂0.25毫米硅胶60-F板材上进行分析性薄层色层分析法。在HP1100上进行分析性高效液体色谱，在214纳米和254纳米处进行UV检测，以及ELSD检测，LC/MS(J-Sphere80-C18，3.0x50毫米，4.1分梯度，5％[0.05％TFA/CH3CN]：95％[0.05％TFA/水]到100％[0.05％TFA/CH3CN]。在常用的带有收集器的HP1100净化系统(参考文献16)上进行制备纯化，通过质量检测引发。用于提取、洗涤和层析的溶剂都是高效液体色谱等级的。从Fluka购买N-Boc-p-苯二胺，并且从TCl America公司购买1，2-苯二磺酸氯。所有的试剂都购自Aldrich化学试剂公司不经过纯化就使用。
实施例
一般方法：
N-(1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺
方法A
在氩气条件下，将4-硝基-1H-吡唑(2.5克，22毫摩尔)在乙醇(80毫升)中的溶液加入到帕尔(Parr)容器中。并向容器中小心的加入10％的Pd/C(0.2克)。将容器密封并加入氢气使其压力为40psi。摇晃容器3小时，然后通过过滤除去催化剂。用乙醇洗涤催化剂并结合滤出液，在减压条件下蒸发至干燥。将残余物溶解于四氢呋喃(350毫升)中，用三乙胺(6.9毫升，49毫摩尔)处理，并在氩气条件下冰浴冷却。加入一份氯化吡啶甲酰基盐酸盐(3.94克，22.3毫摩尔)。当反应完全时，在减压条件下除去溶剂并将残余物溶解于二氯甲烷中。用水、NaHCO3饱和溶液萃取溶液，干燥并在减压条件下除去溶剂。从乙酸乙酯中重结晶天然残余物，从而产生N-(1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺(2.19g，52％)。1H NMR(DMSO-d6).10.88(s，1H)，8.7(s，1H)，8.12(m，2H)，8.04(m，1H，)，7.96(s，1H)，7.65(m，1H).MS：m/z＝189[M+1]+.
实施例1：N-(1-((3，4-二甲基苯基)磺酰)-1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺
Figure BPA00001565380800841
方法B
在氩气条件下，将N-(1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺(0.6克，3毫摩尔)在二甲基甲酰胺(25毫升)中的溶液在冰浴中冷却。用NaHb(60％油分散体系)(0.133克，3.33毫摩尔)处理溶液，并在冰浴上搅拌15分钟，并在室温条件下进一步搅拌15分钟。然后，用3，4-二甲基苯-1-磺酰氯(0.77克，3.8毫摩尔)处理混合物，并在室温条件下搅拌1小时。在熔化后，将混合物倒在大约150毫升的冰上，并通过过滤除去固体。将固体溶于二氯甲烷中，用NaHCO3饱和溶液萃取，干燥并在减压条件下除去溶剂。从甲醇中重结晶残余物，从而产生标题化合物(0.75g，66％).
LCMS：RT＝1.17分钟，＞98％220和254nm，m/z＝357[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6).8.72(d，1H，J＝4.68Hz)，8.66(s，1H)，8.19(s，1H)，8.08(m，2H)，7.76(s，1H)，7.70(m，2H)，7.42(d，1H，J＝8.08Hz)，2.30(s，3H)，2.29(s，3H).
实施例2：N-(1-(m-对甲苯磺酰)-1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺
LCMS＝＞98％220和254nm，m/z＝343[M+H]+
实施例3：N-(1-(m-对甲苯磺酰)-1H-吡唑-4-基)噻唑-2-甲酰胺
Figure BPA00001565380800852
LCMS＝＞98％220和254nm，m/z＝349[M+H]+.
实施例4：N-(1-((3，4-二氟苯基)磺酰)-1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺
Figure BPA00001565380800861
LCMS＝＞98％220和254nm，m/z＝365.2[M+H]+.
实施例5：N-(1-((3，4-二氟苯基)磺酰)-1H-吡唑-4-基)噻唑-2-甲酰胺
Figure BPA00001565380800862
LCMS＝＞98％220和254nm，m/z＝370[M+H]+.
实施例6：N-(1-甲苯磺酰基-1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺
Figure BPA00001565380800863
LCMS＝＞98％220和254nm，m/z＝357[M+H]+.
实施例7：3-氟-N-(1-甲苯磺酰基-1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺
Figure BPA00001565380800864
LCMS＝＞98％220和254nm，m/z＝361[M+H]+.
实施例8：N-(1-((3，4-二甲基苯基)磺酰)-1H-吡唑-4-基)噻唑-2-甲酰胺
Figure BPA00001565380800871
LCMS＝＞98％220和254nm，m/z＝363[M+H]+.
实施例9：N-(1-((4-氟-2-甲基苯基)磺酰)-1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺
Figure BPA00001565380800872
LCMS＝＞98％220和254nm，m/z＝361[M+H]+.
实施例10：N-(1-((4-氯-3-氟苯基)磺酰)-1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺
Figure BPA00001565380800873
LCMS＝＞98％220和254nm，m/z＝381[M+H]+.
实施例11：N-(1-((5-氯-2-氟苯基)磺酰)-1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺
LCMS＝＞98％220和254nm，m/z＝381[M+H]+.
实施例12：N-(1-((3-氯-2-氟苯基)磺酰)-1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺
Figure BPA00001565380800882
LCMS＝＞98％220和254nm，m/z＝381[M+H]+.
实施例13：N-(1-((2，5-二氯苯基)磺酰)-1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺
Figure BPA00001565380800883
LCMS＝＞98％220和254nm，m/z＝397[M+H]+.
实施例14：N-(1-((3-氟-4-甲基苯基)磺酰)-1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺
LCMS＝＞98％220和254nm，m/z＝361[M+H]+.
实施例15：N-(1-((4-氟-3-甲基苯基)磺酰)-1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺
Figure BPA00001565380800891
LCMS＝＞98％220和254nm，m/z＝361[M+H]+.
实施例16：N-(1-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰)-1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺
Figure BPA00001565380800892
LCMS＝＞98％220和254nm，m/z＝397.2[M+H]+.
实施例17：N-(1-((2-氯-4，5-二氟苯基)磺酰)-1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺
Figure BPA00001565380800893
LCMS＝＞98％220和254nm，m/z＝399.0[M+H]+.
实施例18：N-(1-((3，4，5-三氟苯基)磺酰)-1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺
Figure BPA00001565380800901
LCMS＝＞98％220和254nm，m/z＝383.0[M+H]+.
实施例19：N-(1-((3，4-二氯苯基)磺酰)-1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺
LCMS＝＞98％220和254nm，m/z＝397.0[M+H]+.
实施例20：N-(1-((4-氯-3-甲基苯基)磺酰)-1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺
Figure BPA00001565380800903
LCMS＝＞98％220和254nm，m/z＝377.2[M+H]+.
实施例21：N-(1-((3-氯-4-甲氧基苯基)磺酰)-1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺
LCMS＝＞98％220和254nm，m/z＝393.0[M+H]+.
实施例22：N-(1-((2，4-二甲基苯基)磺酰)-1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺
Figure BPA00001565380800911
LCMS＝＞98％220和254nm，m/z＝357.2[M+H]+.
实施例23：N-(1-((3-氯-4-氟苯基)磺酰)-1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺
LCMS＝＞98％220和254nm，m/z＝381.0[M+H]+.
实施例24：N-(1-((4-甲氧基苯基)磺酰)-1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺
Figure BPA00001565380800913
LCMS＝＞98％220和254nm，m/z＝359.0[M+H]+.
实施例25：N-(1-((2，3，4-三氟苯基)磺酰)-1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺
Figure BPA00001565380800921
LCMS＝＞98％220和254nm，m/z＝383.0[M+H]+.
实施例26：N-(1-((4-乙基苯基)磺酰)-1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺
Figure BPA00001565380800922
LCMS＝＞98％220和254nm，m/z＝357.2[M+H]+.
实施例27：N-(1-((4-氯-2-氟苯基)磺酰)-1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺
Figure BPA00001565380800923
LCMS＝＞98％220和254nm，m/z＝381.0[M+H]+.
LCMS＝＞98％220和254nm，m/z＝365.2[M+H]+.
实施例28：N-(1-((2，4-二氟苯基)磺酰)-1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺
Figure BPA00001565380800924
LCMS＝＞98％220和254nm，m/z＝365.2[M+H]
实施例29：N-(1-((2，4，5-三氟苯基)磺酰)-1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺
Figure BPA00001565380800931
LCMS＝＞98％220和254nm，m/z＝383.0[M+H]+.
实施例30：N-(1-甲苯磺酰基-1H-吡唑-4-基)噻唑-2-甲酰胺
LCMS＝98％254nm，m/z＝349[M+H]+.
实施例31：N-(1-(苯并[d][1，3]二氧戊环-5-基磺酰)-1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺
实施例32：N-(1-((4-吗啉苯基)磺酰)-1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺
实施例33：N-(1-(噻吩-3-基磺酰)-1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺
实施例34：N-(1-((3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧七环-7-基)磺酰)-1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺
实施例35：N-(1-((2，2-二甲基色满-7-基)磺酰)-1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺
实施例36：N-(1-(苯并呋喃-5-基磺酰)-1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺
实施例37：N-(1-(喹啉-3-基磺酰)-1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺
实施例38：N-(1-((6-氯-5-甲基吡啶-3-基)磺酰)-1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺
实施例39：N-(1-((2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶英-6-基)磺酰)-1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺
实施例40：N-(1-(呋喃-3-基磺酰)-1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺
实施例41：N-(1-(呋喃-2-基磺酰)-1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺
实施例42：N-(1-((6-氯吡啶-2-基)磺酰)-1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺
实施例43：N-(1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺酰)-1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺
实施例44：N-(1-((2-氯吡啶-3-基)磺酰)-1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺
实施例45：N-(1-((5-甲基呋喃-2-基)磺酰)-1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺
实施例46：N-(1-((6-氯吡啶-3-基)磺酰)-1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺
实施例47：N-(1-((2，4-二甲基噻唑-5-基)磺酰)-1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺
Figure BPA00001565380800951
Figure BPA00001565380800961
Figure BPA00001565380800971
本领域普通技术人员显而易见的是，在不脱离本发明范围和精神的情况下，本发明可以进行多种修饰和变化。参考本发明说明书和这里公开的实施例，本发明的其他方面对本领域普通技术人员来讲是显而易见的。这指的是说明书和实施例仅仅被认为是示范性的，本发明的真正范围和精神通过所附权利要求书进行指明。
除非另有陈述，这里使用的所有表示成分量、性质、反应条件等等的数值都应该被理解为在所有情况下都是经过术语“大约”修饰的。因此，除非另有相反指明，这里表示的数值参数是近似值，可以根据本发明需要实现的理想性质而变化。

Claims (96)

1.用于治疗哺乳动物中神经传递机能障碍或者其他与亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性有关的疾病状态的方法，包括对哺乳动物给药至少一个化合物，给药剂量或者数量能够有效治疗该哺乳动物的机能障碍，该化合物具有的结构可以通过式(I)表示：
其中：
X1选自：羰基、硫代羰基、CH2、CR2R3、NH、NR4、S、SO、SO2；
X2选自：羰基、硫代羰基、NH、NR4、CH2或者CR2R3、S、SO、SO2；
X3选自：羰基、硫代羰基、S、SO、SO2、CH2、CR2R3；
X4选自：羰基、硫代羰基、S、SO、SO2、CH2、CR2R3、CR2R2、COOR4、CR4R4、选择性地被R4取代的芳基、选择性地被R4取代的杂芳基；
R选自：选择性的被一种或者一种以上的R4取代的杂芳基、选择性的被一种或者一种以上的R4取代的芳基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；
R1选自选择性的被一种或者一种以上的R4取代的杂芳基、选择性的被一种或者一种以上的R4取代的芳基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；
R2选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环，R2和R3可以环化形成选择性的用一种或者一种以上R8取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；
R3选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环，R2和R3可以环化形成选择性的用一种或者一种以上R8取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；
R4选自：H、OH、NR1R2、卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基、CN、CONR1R2、O2NR1R2、OC1-6烷基、CF3、OCF3、OCOCH3、CO、-COO-、醋酸衍生物(具体地说，包括醋酸叔丁酯和醋酸甲酯)和COOH；
或者其药学上可接受的盐或者其药学上可接受的衍生物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述哺乳动物是人。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述机能障碍是帕金森氏病。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述机能障碍是精神分裂症，精神病，“精神分裂谱系”疾病，抑郁症，双向疾病，认知能力障碍，精神错乱，健忘症，焦虑症，注意力问题，肥胖病，饮食疾病，或者NMDA受体有关的疾病。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，所述机能障碍是帕金森氏症、焦虑症、饮酒后发力效果、神经元的最终执行和神经存活、癫痫症、或者某些癌症，例如，成神经管细胞瘤、发炎(例如，多发性硬化)和代谢失调(例如，糖尿病)和与谷氨酸功能障碍有关的味觉增强和涉及亲代谢性谷氨酸受体4的疾病。
6.根据权利要求1所述的方法，其中，在给药步骤之前，所述哺乳动物被诊断出机能失调。
7.根据权利要求1所述的方法，进一步包括识别需要治疗机能失调的哺乳动物的步骤。
8.增强主体内亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性的方法，包括对主体给药至少一个化合物，给药剂量或者数量能够有效增强主体内亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性，该化合物具有的结构可以通过式(I)表示：
Figure FPA00001565380700031
其中：
X1选自：羰基、硫代羰基、CH2、CR2R3、NH、NR4、S、SO、SO2；
X2选自：羰基、硫代羰基、NH、NR4、CH2或者CR2R3、S、SO、SO2；
X3选自：羰基、硫代羰基、S、SO、SO2、CH2、CR2R3；
X4选自：羰基、硫代羰基、S、SO、SO2、CH2、CR2R3、CR2R2、COOR4、CR4R4、选择性地被R4取代的芳基、选择性地被R4取代的杂芳基；
R选自：选择性的被一种或者一种以上的R4取代的杂芳基、选择性的被一种或者一种以上的R4取代的芳基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；
R1选自选择性的被一种或者一种以上的R4取代的杂芳基、选择性的被一种或者一种以上的R4取代的芳基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；
R2选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环，R2和R3可以环化形成选择性的用一种或者一种以上R8取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；
R3选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环，R2和R3可以环化形成选择性的用一种或者一种以上R8取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；
R4选自：H、OH、NR1R2、卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基、CN、CONR1R2、O2NR1R2、OC1-6烷基、CF3、OCF3、OCOCH3、CO、-COO-、醋酸衍生物(具体地说，包括醋酸叔丁酯和醋酸甲酯)和COOH；
或者其药学上可接受的盐或者其药学上可接受的衍生物。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述主体是哺乳动物。
10.根据权利要求8所述的方法，其中，所述主体是人。
11.根据权利要求8所述的方法，其中，在给药步骤之前，所述主体被诊断出需要增强亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性。
12.根据权利要求8所述的方法，进一步包括识别需要增强亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性的主体的步骤。
13.强化至少一个细胞中亲代谢性谷氨酸受体4亚类(mGluR4)活性的方法，包括将至少一个细胞与至少一个具有如下式(I)所示结构的化合物相接触的步骤：
Figure FPA00001565380700051
其中，X1选自：羰基、硫代羰基、CH2、CR2R3、NH、NR4、S、SO、SO2；
X2选自：羰基、硫代羰基、NH、NR4、CH2或者CR2R3、S、SO、SO2；
X3选自：羰基、硫代羰基、S、SO、SO2、CH2、CR2R3；
X4选自：羰基、硫代羰基、S、SO、SO2、CH2、CR2R3、CR2R2、COOR4、CR4R4、选择性地被R4取代的芳基、选择性地被R4取代的杂芳基；
R选自：选择性的被一种或者一种以上的R4取代的杂芳基、选择性的被一种或者一种以上的R4取代的芳基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；
R1选自选择性的被一种或者一种以上的R4取代的杂芳基、选择性的被一种或者一种以上的R4取代的芳基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；
R2选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环，R2和R3可以环化形成选择性的用一种或者一种以上R8取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；
R3选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环，R2和R3可以环化形成选择性的用一种或者一种以上R8取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；
R4选自：H、OH、NR1R2、卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基、CN、CONR1R2、O2NR1R2、OC1-6烷基、CF3、OCF3、OCOCH3、CO、-COO-、醋酸衍生物(具体地说，包括醋酸叔丁酯和醋酸甲酯)和COOH；
或者其药学上可接受的盐或者其药学上可接受的衍生物，
所述化合物的量能够有效强化至少一个细胞内亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性。
14.根据权利要求13所述的方法，其中，所述细胞是哺乳动物细胞。
15.根据权利要求13所述的方法，其中所述细胞是人类细胞。
16.根据权利要求13所述的方法，其中，在接触步骤之前，所述细胞被从主体中分离出来。
17.根据权利要求16所述的方法，其中，所述主体是哺乳动物。
18.根据权利要求16所述的方法，其中，所述主体是人。
19.根据权利要求16所述的方法，其中，所述接触是通过对主体给药完成的。
20.根据权利要求13所述的方法，其中所述化合物显示的亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)增强作用的EC50小于大约1.0x10-5。
21.根据权利要求13所述的方法，其中所述化合物显示的亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)增强作用的EC50小于大约1.0x10-6。
22.根据权利要求13所述的方法，其中所述化合物显示的亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)增强作用的EC50小于大约1.0x10-7。
23.根据权利要求13所述的方法，其中所述化合物显示的亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)增强作用的EC50小于大约1.0x10-8.
24.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物显示的亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)增强作用的EC50小于大约1.0x10-9.
25.具有由下式(I)所代表的结构的化合物：
Figure FPA00001565380700071
其中，
X1选自：羰基、硫代羰基、CH2、CR2R3、NH、NR4、S、SO、SO2；
X2选自：羰基、硫代羰基、NH、NR4、CH2或者CR2R3、S、SO、SO2；
X3选自：羰基、硫代羰基、S、SO、SO2、CH2、CR2R3；
X4选自：羰基、硫代羰基、S、SO、SO2、CH2、CR2R3、CR2R2、COOR4、CR4R4、选择性地被R4取代的芳基、选择性地被R4取代的杂芳基；
R选自：选择性的被一种或者一种以上的R4取代的杂芳基、选择性的被一种或者一种以上的R4取代的芳基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；
R1选自选择性的被一种或者一种以上的R4取代的杂芳基、选择性的被一种或者一种以上的R4取代的芳基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；
R2选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环，R2和R3可以环化形成选择性的用一种或者一种以上R8取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；
R3选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环，R2和R3可以环化形成选择性的用一种或者一种以上R8取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；
R4选自：H、OH、NR1R2、卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基、CN、CONR1R2、O2NR1R2、OC1-6烷基、CF3、OCF3、OCOCH3、CO、-COO-、醋酸衍生物(具体地说，包括醋酸叔丁酯和醋酸甲酯)和COOH；
或者其药学上可接受的盐或者其药学上可接受的衍生物。
26.根据权利要求25所述的化合物，其中，R是被H、卤素、CF3、OCF3、OCF2、C1-6烷基、OC1-6烷基、C1-6环烷基、OCOCH3选择性取代的芳基或者杂芳基。
27.根据权利要求25所述的化合物，其中，R1是选择性的被一种或者一种以上的R4取代的CR2R3芳基、选择性的被一种或者一种以上的R4取代的CR2R3杂芳基、选择性的被一种或者一种以上的R4取代的杂芳基、选择性的被一种或者一种以上的R4取代的芳基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环。
28.根据权利要求26所述的化合物，其中，杂芳基选自呋喃、吡啶、噻唑、嘧啶。
29.根据权利要求26所述的化合物，其中，杂芳基是2-吡啶。
30.根据权利要求29所述的化合物，其中，2-吡啶是被至少一个氢、和/或至少一个卤素、和/或至少一个C1-6烷基所取代的。
31.根据权利要求26所述的化合物，其中，R是取代的或者未被取代的，并且选自呋喃、吡啶、噻唑、嘧啶、噻二唑、苯基或者呋喃。
32.根据权利要求25所述的化合物，其中，R1是取代的或者未被取代的，并且选自芳基或者杂芳基。
33.根据权利要求32所述的化合物，其中，R1是苯基或者环己基。
34.根据权利要求33所述的化合物，其中R1是苯基，并且选择性的被至少一个如下基团或者其结合所取代：H、卤素、CN、CF3、C1-6烷基、OCF3、C3-10环烷基。
35.根据权利要求32所述的化合物，其中，R1是取代的或者未被取代的，并且选自苯基、环烷基、吡啶、烷基、呋喃、醋酸类衍生物、醋酸叔丁基酯、醋酸甲酯、噻吩、苯并二恶茂、异喹啉、吡咯烷-二酮、吡咯烷-酮、吗啉、噻唑、恶唑、吡唑、苯并呋喃、苯并二氧蒎、苯并恶嗪、苯并二恶烷、苯并噻唑、喹啉-2-酮、色满，和苯并呋喃。
36.根据权利要求32所述的化合物，其中，R1是取代的或者未被取代的，并且选自苯基、呋喃、噻吩、苯并二氧蒎、苯并二恶茂、苯并二恶烷、苯并呋喃、异喹啉、苯基吗啉、和色满。
37.根据权利要求32所述的化合物，其中，R1被至少一个如下基团或者其结合所取代：H、卤素、CN、CF3、C1-6烷基、OCF3、C3-10环烷基、-O-CO-CH3、-O-C1-6烷基、OCF2、CO、-COOH、-COO-。
38.根据权利要求25所述的化合物，其中，X1是CO、X2是NH、X3是SO2、X4，当存在时，是CR4R4。
39.根据权利要求25所述的化合物，具有由下式所代表的结构的化合物：
Figure FPA00001565380700111
其中，
X4选自：羰基、硫代羰基、S、SO、SO2、CH2、CR2R3、CR2R2、COOR4、CR4R4、选择性地被R4取代的芳基、选择性地被R4取代的杂芳基；
R选自：选择性的被一种或者一种以上的R4取代的杂芳基、选择性的被一种或者一种以上的R4取代的芳基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；
R1选自选择性的被一种或者一种以上的R4取代的杂芳基、选择性的被一种或者一种以上的R4取代的芳基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；
R4选自：H、OH、NR1R2、卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基、CN、CONR1R2、O2NR1R2、OC1-6烷基、CF3、OCF3、OCOCH3、CO、-COO-、醋酸衍生物(具体地说，包括醋酸叔丁酯和醋酸甲酯)和COOH。
40.跟据权利要求25所述的化合物，具有如下结构：
Figure FPA00001565380700131
Figure FPA00001565380700141
Figure FPA00001565380700151
41.一种组合物，包括具有下式所示结构的化合物：
Figure FPA00001565380700162
其中，X1选自：羰基、硫代羰基、CH2、CR2R3、NH、NR4、S、SO、SO2；
X2选自：羰基、硫代羰基、NH、NR4、CH2或者CR2R3、S、SO、SO2；
X3选自：羰基、硫代羰基、S、SO、SO2、CH2、CR2R3；
X4选自：羰基、硫代羰基、S、SO、SO2、CH2、CR2R3、CR2R2、COOR4、CR4R4、选择性地被R4取代的芳基、选择性地被R4取代的杂芳基；
R选自：选择性的被一种或者一种以上的R4取代的杂芳基、选择性的被一种或者一种以上的R4取代的芳基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；
R1选自选择性的被一种或者一种以上的R4取代的杂芳基、选择性的被一种或者一种以上的R4取代的芳基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；
R2选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环，R2和R3可以环化形成选择性的用一种或者一种以上R8取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；
R3选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环，R2和R3可以环化形成选择性的用一种或者一种以上R8取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；
R4选自：H、OH、NR1R2、卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基、CN、CONR1R2、O2NR1R2、OC1-6烷基、CF3、OCF3、OCOCH3、CO、-COO-、醋酸衍生物(具体地说，包括醋酸叔丁酯和醋酸甲酯)和COOH；
或者其药学上可接受的盐或者其药学上可接受的衍生物，
以及一种药学上可接受的载体。
42.根据权利要求41所述的药物组合物，其中所述化合物显示的亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)增强作用的EC50小于大约1.0x10-5。
43.根据权利要求41所述的药物组合物，其中所述化合物显示的亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)增强作用的EC50小于大约1.0x10-6。
44.根据权利要求41所述的药物组合物，其中所述化合物显示的亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)增强作用的EC50小于大约1.0x10-7。
45.根据权利要求41所述的药物组合物，其中所述化合物显示的亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)增强作用的EC50小于大约1.0x10-8。
46.根据权利要求41所述的药物组合物，其中所述化合物显示的亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)增强作用的EC50小于大约1.0x10-9。
47.根据权利要求41所述的药物组合物，其中，R是被H、卤素、CF3、OCF3、OCF2、C1-6烷基、OC1-6烷基、C1-6环烷基、OCOCH3选择性取代的芳基或者杂芳基。
48.根据权利要求47所述的药物组合物，其中，杂芳基是选择性取代的，选自呋喃、吡啶、噻唑、嘧啶。
49.根据权利要求48所述的药物组合物，其中，杂芳基是2-吡啶。
50.根据权利要求49所述的药物组合物，其中，2-吡啶是被至少一个氢、和/或至少一个卤素、和/或至少一个C 1-6烷基所取代的。
51.根据权利要求41所述的药物组合物，其中，R1是取代的或者未被代的，并且选自芳基或者杂芳基。
52.根据权利要求51所述的药物组合物，其中，R1是选择性的被至少一个R4所取代的苯基。
53.根据权利要求41所述的药物组合物，R是取代的或者未被取代的，并且选自呋喃、吡啶、噻唑、嘧啶、噻二唑、苯基或者呋喃。
54.根据权利要求41所述的药物组合物，其中，R1是取代的或者未被取代的，并且选自苯基、环烷基、吡啶、烷基、呋喃、醋酸类衍生物、醋酸叔丁基酯、醋酸甲酯、噻吩、苯并二恶茂、异喹啉、吡咯烷-二酮、吡咯烷-酮、吗啉、噻唑、恶唑、吡唑、苯并呋喃、苯并二氧蒎、苯并恶嗪、苯并二恶烷、苯并噻唑、喹啉-2-酮、色满，和苯并呋喃。
55.根据权利要求41所述的药物组合物，其中，R1是取代的或者未被取代的，并且选自苯基、呋喃、噻吩、苯并二氧蒎、苯并二恶茂、苯并二恶烷、苯并呋喃、异喹啉、苯基吗啉、和色满。
56.根据权利要求41所述的药物组合物，其中，X1是CO、X2是NH、X3是SO2、X4，当存在时，是CR4R4。
57.根据权利要求41所述的药物组合物，所述化合物具有由下式所代表的结构：
其中，
X4选自：羰基、硫代羰基、S、SO、SO2、CH2、CR2R3、CR2R2、COOR4、CR4R4、选择性地被R4取代的芳基、选择性地被R4取代的杂芳基；
R选自：选择性的被一种或者一种以上的R4取代的杂芳基、选择性的被一种或者一种以上的R4取代的芳基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；
R1选自选择性的被一种或者一种以上的R4取代的杂芳基、选择性的被一种或者一种以上的R4取代的芳基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；
R4选自：H、OH、NR1R2、卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基、CN、CONR1R2、O2NR1R2、OC1-6烷基、CF3、OCF3、OCOCH3、CO、-COO-、醋酸衍生物(具体地说，包括醋酸叔丁酯和醋酸甲酯)和COOH。
58.跟据权利要求41所述的药物组合物，其中所述化合物具有如下结构：
Figure FPA00001565380700221
Figure FPA00001565380700231
Figure FPA00001565380700241
Figure FPA00001565380700251
59.一种用于增强至少一个细胞中亲代谢性谷氨酸受体4亚类(mGluR4)活性的方法，包括将至少一个细胞与至少一种权利要求25所述的化合物相接触的步骤，化合物的量能够有效加强所述至少一个细胞中的亲代谢性谷氨酸受体4亚类(mGluR4)受体活性。
60.一种用于增强主体中亲代谢性谷氨酸受体4亚类(mGluR4)活性的方法，包括对主体给药治疗有效量的至少一种权利要求25所述的化合物的步骤，给药剂量或者数量能够有效加强主体中的亲代谢性谷氨酸受体4亚类(mGluR4)受体活性。
61.根据权利要求60所述的方法，其中所述主体是哺乳动物。
62.根据权利要求60所述的方法，其中，所述主体是人。
63.根据权利要求60所述的方法，其中，在给药步骤之前，所述主体被诊断出需要增强亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性。
64.根据权利要求60所述的方法，进一步包括识别需要增强亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性的主体的步骤。
65.一种用于治疗哺乳动物中与亲代谢性谷氨酸受体4亚类(mGluR4)有关的神经传递机能障碍及其他疾病状态的方法，包括对哺乳动物给药至少一个权利要求25所述的化合物的步骤，给药剂量和数量能够有效的治疗哺乳动物中的疾病。
66.根据权利要求65所述的方法，其中，所述疾病选自：精神病，精神分裂症，行为疾病，分裂性行为失常，双向疾病，忧虑的精神病情节，与精神病有关的焦虑，精神病性情绪性疾病，比如严重的抑郁症；与精神病有关的情绪性疾病，急性躁狂，与双向疾病有关的抑郁症，与精神分裂症有关的情绪性疾病，智力迟钝的行为表现，行为疾病，孤独症；运动障碍，Tourette氏综合症，运动不能的强直综合症，与帕金森症有关的运动障碍，迟发性运动障碍、药物诱发的和基于神经退化的运动障碍，注意力不足多动症，能力障碍，痴呆，并且记忆疾病。
67.根据权利要求65所述的方法、其中所述疾病是帕金森症。
68.根据权利要求65所述的方法，其中所述疾病是与亲代谢性谷氨酸受体4亚类(mGluR4)受体活性机能障碍有关的有关神经学疾病和/或精神错乱。
69.根据权利要求65所述的方法，其中所述疾病是与亲代谢性谷氨酸受体4亚类(mGluR4)受体活性机能障碍有关的有关神经学疾病和/或精神错乱，选自：精神分裂症、精神病、“精神病谱”疾病、抑郁症、双向疾病、认识能力疾病、精神错乱、健忘症、忧虑症、注意力疾病、肥胖病、饮食疾病，和NMDA受体有关的疾病。
70.根据权利要求65所述的方法、其中所述哺乳动物是人类。
71.根据权利要求65所述的方法、在给药步骤之前，其中所述哺乳动物已经诊断出所述疾病。
72.根据权利要求65所述的方法，进一步包括识别需要治疗这些疾病的哺乳动物的方法。
73.一种用于制备用于增强哺乳动物中亲代谢性谷氨酸受体4亚类(mGluR4)受体活性的药物的方法，包括将具有下式所表示结构的化合物与一种药学上可接受的载体相结合：
其中，X1选自：羰基、硫代羰基、CH2、CR2R3、NH、NR4、S、SO、SO2；
X2选自：羰基、硫代羰基、NH、NR4、CH2或者CR2R3、S、SO、SO2；
X3选自：羰基、硫代羰基、S、SO、SO2、CH2、CR2R3；
X4选自：羰基、硫代羰基、S、SO、SO2、CH2、CR2R3、CR2R2、COOR4、CR4R4、选择性地被R4取代的芳基、选择性地被R4取代的杂芳基；
R选自：选择性的被一种或者一种以上的R4取代的杂芳基、选择性的被一种或者一种以上的R4取代的芳基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；
R1选自选择性的被一种或者一种以上的R4取代的杂芳基、选择性的被一种或者一种以上的R4取代的芳基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；
R2选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环，R2和R3可以环化形成选择性的用一种或者一种以上R8取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；
R3选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环，R2和R3可以环化形成选择性的用一种或者一种以上R8取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；
R4选自：H、OH、NR1R2、卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基、CN、CONR1R2、O2NR1R2、OC1-6烷基、CF3、OCF3、OCOCH3、CO、-COO-、醋酸衍生物(具体地说，包括醋酸叔丁酯和醋酸甲酯)和COOH；
或者其药学上可接受的盐或者其药学上可接受的衍生物。
74.化合物或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的衍生物在增强哺乳动物体内亲代谢性谷氨酸受体4亚类(mGluR4)受体活性方面的应用，其中，所述化合物具有由下式所表示的结构：
Figure FPA00001565380700291
其中，X1选自：羰基、硫代羰基、CH2、CR2R3、NH、NR4、S、SO、SO2；
X2选自：羰基、硫代羰基、NH、NR4、CH2或者CR2R3、S、SO、SO2；
X3选自：羰基、硫代羰基、S、SO、SO2、CH2、CR2R3；
X4选自：羰基、硫代羰基、S、SO、SO2、CH2、CR2R3、CR2R2、COOR4、CR4R4、选择性地被R4取代的芳基、选择性地被R4取代的杂芳基；
R选自：选择性的被一种或者一种以上的R4取代的杂芳基、选择性的被一种或者一种以上的R4取代的芳基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；
R1选自选择性的被一种或者一种以上的R4取代的杂芳基、选择性的被一种或者一种以上的R4取代的芳基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；
R2选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环，R2和R3可以环化形成选择性的用一种或者一种以上R8取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；
R3选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环，R2和R3可以环化形成选择性的用一种或者一种以上R8取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；
R4选自：H、OH、NR1R2、卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基、CN、CONR1R2、O2NR1R2、OC1-6烷基、CF3、OCF3、OCOCH3、CO、-COO-、醋酸衍生物(具体地说，包括醋酸叔丁酯和醋酸甲酯)和COOH；
或者其药学上可接受的盐或者其药学上可接受的衍生物。
75.根据权利要求74所述的应用，其中所述化合物显示的亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)增强作用的EC50小于大约1.0x10-5。
76.根据权利要求74所述的应用，其中所述化合物显示的亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)增强作用的EC50小于大约1.0x10-6。
77.根据权利要求74所述的应用，其中所述化合物显示的亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)增强作用的EC50小于大约1.0x10-7。
78.根据权利要求74所述的应用，其中所述化合物显示的亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)增强作用的EC50小于大约1.0x10-8。
79.根据权利要求74所述的应用，其中所述化合物显示的亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)增强作用的EC50小于大约1.0x10-9。
80.根据权利要求74所述的应用，其中，所述化合物与一种药学上可接受的载体结合。
81.根据权利要求74所述的应用，其中，所述哺乳动物是人。
82.根据权利要求81所述的应用，作为味觉增强剂。
83.根据权利要求74所述的应用，作为哺乳动物疾病的治疗。
84.根据权利要求83所述的应用，其中，所述疾病是神经病学疾病和/或精神错乱，或者其他与亲代谢性谷氨酸受体4亚类(mGluR4)受体活性机能障碍相关的疾病状态。
85.根据权利要求83所述的应用，其中，所述疾病是帕金森症。
86.一种用于治疗哺乳动物中与亲代谢性谷氨酸受体4亚类(mGluR4)有关的神经传递机能障碍及其他疾病状态的方法，包括对哺乳动物共同给药至少一个化合物和已知具有增加亲谷氨酸受体活性的副作用的药物的步骤，所述化合物的给药剂量或者数量能够有效的治疗哺乳动物中的机能障碍，所述化合物具有由下式所表示的结构：
Figure FPA00001565380700311
其中，X1选自：羰基、硫代羰基、CH2、CR2R3、NH、NR4、S、SO、SO2；
X2选自：羰基、硫代羰基、NH、NR4、CH2或者CR2R3、S、SO、SO2；
X3选自：羰基、硫代羰基、S、SO、SO2、CH2、CR2R3；
X4选自：羰基、硫代羰基、S、SO、SO2、CH2、CR2R3、CR2R2、COOR4、CR4R4、选择性地被R4取代的芳基、选择性地被R4取代的杂芳基；
R选自：选择性的被一种或者一种以上的R4取代的杂芳基、选择性的被一种或者一种以上的R4取代的芳基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；
R1选自选择性的被一种或者一种以上的R4取代的杂芳基、选择性的被一种或者一种以上的R4取代的芳基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；
R2选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环，R2和R3可以环化形成选择性的用一种或者一种以上R8取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；
R3选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环，R2和R3可以环化形成选择性的用一种或者一种以上R8取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；
R4选自：H、OH、NR1R2、卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基、CN、CONR1R2、O2NR1R2、OC1-6烷基、CF3、OCF3、OCOCH3、CO、-COO-、醋酸衍生物(具体地说，包括醋酸叔丁酯和醋酸甲酯)和COOH；
或者其药学上可接受的盐或者其药学上可接受的衍生物。
87.一种用于治疗哺乳动物中与亲代谢性谷氨酸受体4亚类(mGluR4)有关的神经传递机能障碍及其他疾病状态的方法，包括对哺乳动物共同给药至少一个化合物和已知能够治疗与增加的亲代谢性谷氨酸受体活性有关的疾病的药物的步骤，所述化合物的给药剂量或者数量能够有效的治疗哺乳动物中的机能障碍，所述化合物具有由下式所表示的结构：
Figure FPA00001565380700331
其中，X1选自：羰基、硫代羰基、CH2、CR2R3、NH、NR4、S、SO、SO2；
X2选自：羰基、硫代羰基、NH、NR4、CH2或者CR2R3、S、SO、SO2；
X3选自：羰基、硫代羰基、S、SO、SO2、CH2、CR2R3；
X4选自：羰基、硫代羰基、S、SO、SO2、CH2、CR2R3、CR2R2、COOR4、CR4R4、选择性地被R4取代的芳基、选择性地被R4取代的杂芳基；
R选自：选择性的被一种或者一种以上的R4取代的杂芳基、选择性的被一种或者一种以上的R4取代的芳基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；
R1选自选择性的被一种或者一种以上的R4取代的杂芳基、选择性的被一种或者一种以上的R4取代的芳基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；
R2选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环，R2和R3可以环化形成选择性的用一种或者一种以上R8取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；
R3选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环，R2和R3可以环化形成选择性的用一种或者一种以上R8取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；
R4选自：H、OH、NR1R2、卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基、CN、CONR1R2、O2NR1R2、OC1-6烷基、CF3、OCF3、OCOCH3、CO、-COO-、醋酸衍生物(具体地说，包括醋酸叔丁酯和醋酸甲酯)和COOH；
或者其药学上可接受的盐或者其药学上可接受的衍生物。
88.一种用于治疗哺乳动物中与亲代谢性谷氨酸受体4亚类(mGluR4)有关的神经传递机能障碍及其他疾病状态的方法，包括对哺乳动物共同给药至少一个化合物和已知能够治疗神经传递机能缺陷或者其他与mGluR4有关的疾病状态的药物的步骤，所述化合物的给药剂量或者数量能够有效的治疗哺乳动物中的机能障碍，所述化合物具有由下式所表示的结构：
Figure FPA00001565380700341
其中，X1选自：羰基、硫代羰基、CH2、CR2R3、NH、NR4、S、SO、SO2；
X2选自：羰基、硫代羰基、NH、NR4、CH2或者CR2R3、S、SO、SO2；
X3选自：羰基、硫代羰基、S、SO、SO2、CH2、CR2R3；
X4选自：羰基、硫代羰基、S、SO、SO2、CH2、CR2R3、CR2R2、COOR4、CR4R4、选择性地被R4取代的芳基、选择性地被R4取代的杂芳基；
R选自：选择性的被一种或者一种以上的R4取代的杂芳基、选择性的被一种或者一种以上的R4取代的芳基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；
R1选自选择性的被一种或者一种以上的R4取代的杂芳基、选择性的被一种或者一种以上的R4取代的芳基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；
R2选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环，R2和R3可以环化形成选择性的用一种或者一种以上R8取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；
R3选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环，R2和R3可以环化形成选择性的用一种或者一种以上R8取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；
R4选自：H、OH、NR1R2、卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基、CN、CONR1R2、O2NR1R2、OC1-6烷基、CF3、OCF3、OCOCH3、CO、-COO-、醋酸衍生物(具体地说，包括醋酸叔丁酯和醋酸甲酯)和COOH；
或者其药学上可接受的盐或者其药学上可接受的衍生物。
89.根据权利要求86-88中任意一项所述的方法，其中，所述共同给药是基本上同时的。
90.根据权利要求86-88中任意一项所述的方法，其中，所述共同给药是先后进行的。
91.根据权利要求86-88中任意一项所述的方法，其中，所述哺乳动物是人。
92.根据权利要求86-88中任意一项所述的方法，其中，所述机能障碍是帕金森氏症。
93.根据权利要求86-88中任意一项所述的方法，其中所述机能障碍是精神分裂症、精神病、“精神病谱”疾病、抑郁症、双向疾病、认识能力疾病、精神错乱、健忘症、忧虑症、注意力疾病、肥胖病、饮食疾病，和NMDA受体有关的疾病。
94.一种试剂盒，包括具有下式所示结构的化合物：
其中，X1选自：羰基、硫代羰基、CH2、CR2R3、NH、NR4、S、SO、SO2；
X2选自：羰基、硫代羰基、NH、NR4、CH2或者CR2R3、S、SO、SO2；
X3选自：羰基、硫代羰基、S、SO、SO2、CH2、CR2R3；
X4选自：羰基、硫代羰基、S、SO、SO2、CH2、CR2R3、CR2R2、COOR4、CR4R4、选择性地被R4取代的芳基、选择性地被R4取代的杂芳基；
R选自：选择性的被一种或者一种以上的R4取代的杂芳基、选择性的被一种或者一种以上的R4取代的芳基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；
R1选自选择性的被一种或者一种以上的R4取代的杂芳基、选择性的被一种或者一种以上的R4取代的芳基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；
R2选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环，R2和R3可以环化形成选择性的用一种或者一种以上R8取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；
R3选自：H、卤素、CF3、C1-6烷基、C3-10环烷基、选择性的用一种或者一种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环，R2和R3可以环化形成选择性的用一种或者一种以上R8取代的包含C、O、S或者N的C3-8元环；
R4选自：H、OH、NR1R2、卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基、CN、CONR1R2、O2NR1R2、OC1-6烷基、CF3、OCF3、OCOCH3、CO、-COO-、醋酸衍生物(具体地说，包括醋酸叔丁酯和醋酸甲酯)和COOH；
或者其药学上可接受的盐或者其药学上可接受的衍生物，
以及一种或者一种以上的：
a.已知具有增加亲代谢性谷氨酸受体活性的副作用的药物、
b.已知能够治疗与增加的亲代谢性谷氨酸受体活性有关的疾病的药物，和/或
c.已知能够治疗神经传递机能障碍或者其他疾病状态的药物。
95.根据权利要求94所述的试剂盒，其中，所述化合物和药物是共同配制的。
96.根据权利要求94所述的试剂盒，其中，所述化合物和药物是共同包装的。
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