MX2012004774A - Potenciadores alostericos mglur4, composiciones y metodos para tratar disfunciones neurologicas. - Google Patents

Potenciadores alostericos mglur4, composiciones y metodos para tratar disfunciones neurologicas.

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MX2012004774A
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thiocarbonyl
carbonyl
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Craig W Lindsley
P Jeffrey Conn
Colleen M Niswender
Corey R Hopkins
Rocco D Gogliotti
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Vanderbil University
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Abstract

Compuestos pirazol útiles como potenciadores alostéricos/modulador es alostéricos positivos del subtipo 4 del receptor de glutamato metabotrópico (mGluR4); métodos sintéticos para hacer los compuestos; composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos; y métodos para utilizar los compuestos, por ejemplo, en el tratamiento de trastornos neurológicos y psiquiátricos u otros estados de enfermedad asociados con la disfunción de glutamato.

Description

POTENCIADORES ALOSTERICOS MGLUR4 , COMPOSICIONES Y METODOS PARA TRATAR DISFUNCIONES NEUROLOGICAS Antecedentes de la Invención El aminoácido L-glutamato (referido en la presente simplemente como glutamato) es el neurotransmisor de excitación principal en el sistema nervioso central de mamíferos (SNC) . Dentro del SNC, el glutamato juega un papel principal en la plasticidad sináptica (por ejemplo, potenciación a largo plazo (las bases del aprendizaje y memoria)), control motor y percepción sensorial. Ahora está bien entendido que una variedad de trastornos neurológicos y psiquiátricos, incluyendo, pero no limitándose a, psicosis general esquizofrénica y déficits cognitivos, están asociados con disfunciones en el sistema glutamatergico. De esta forma, la modulación del sistema glutamatérgico es un objetivo terapéutico importante. El glutamato actúa a través de dos receptores diferentes: los receptores de glutamato ionotrópicos y metabotrópicos . La primera clase, los receptores de glutamato ionotrópicos, está comprendida de canales de ión cerrados, de ligando de multi-subunidad que median las corrientes post- sinápticas excitativas. Se han identificado tres subtipos de receptores de glutamato ionotrópico, y a pesar de que el glutamato sirve como agonista para los tres subtipos de receptor, los ligandos Ref. 230264 selectivos se ha descubierto que activan cada subtipo. Los receptores de glutamato ionotrópicos son nombrados de acuerdo a sus ligandos selectivos respectivos: receptores cainato, receptores AMPA, y receptores NMDA.
La segunda clase del receptor de glutamato, denominada receptores de glutamato metabotrópicos , (mGluRs, por sus siglas en inglés) , son receptores acoplados a la proteína G (GPCRs, por sus siglas en inglés) que modulan la liberación del neurotransmisor o la resistencia de la transmisión sináptica, con base en su ubicación (pre- o post-sináptica) . Los mGluRs son GPCR de la familia C, caracterizados por un gran dominio de unión al agonista "trampa de mosca de venus" (aproximadamente 560 aminoácidos) en el dominio amino-terminal del receptor. Este único dominio de unión al agonista se distingue de los GPCR de la familia C de los GPCR de la familia A y B en donde los dominios de unión al agonista se localizan dentro de la región de diseminación de transmembrana de 7 estructuras de cadena (7TM) o dentro de los bucles extracelulares que conectan las estructuras de cadena a esta región. A la fecha, se han identificado 8 diferentes mGluRs, clonados y secuenciados . Con base en la similitud estructural, el acoplamiento primario a las trayectorias de señalización intracelular y la farmacología, los mGluRs han sido asignados en tres grupos: Grupo I (mGluRl y mGluR5) , Grupo II (mGluR2 y mGluR3) y Grupo III (mGluR4, mGluR6 , mGluR7 y mGluR8). El grupo I mGluRs está acoplado a Gaq/11 para aumentar el fosfato inositol y el metabolismo y los aumentos resultantes en el calcio intracelular. El Grupo I de mGluRs principalmente está localizado post-sinápticamente y tiene un efecto modulador sobre la actividad del canal de ión y la excitabilidad neuronal. El Grupo II (mGluR2 y mGluR3) y el Grupo III (mGluR4, mGluR6, mGluR7 y mGluR8) de mGluRs se localizan principalmente pre-sinápticamente en donde regulan la liberación de los neurotransmisores, tales como glutamato. El Grupo II y el Grupo III de mGluRs se acoplan a Goci y sus efectores asociados tales como adenilato ciclasa. mGluR4 pertenece a la subfamilia de mGluR del Grupo III, y se localiza en ubicaciones predominantemente presinápticas en el sistema nervioso central (Benitez y otros, 2000; Bradley y otros, 1996; Bradley y otros, 1999; Mateos y otros, 1998; Phillips y otros, 1997), en donde funciona como un auto-, y hetero-receptor para regular la liberación de ambos GABA y glutamato. mGluR4 también ha demostrado que se expresa a un nivel inferior en algunas ubicaciones postsinápticas (Benitez y otros, 2000). Numerosos reportes indican que mGluR4 se expresa en la mayor parte de las regiones del cerebro, particularmente en neuronas que se sabe que juegan papeles importantes en las funciones del ganglio basal (Bradley y otros, 1999; Corti y otros, 2002; Kuramoto y otros, 2007; Marino y otros, 2003a), el aprendizaje y la memoria (Bradley y otros, 1996) , la visión (Akazawa y otros, 1994; Koulen y otros, 1996; Quraishi y otros, 2007) , las funciones cerebelares (Makoff y otros, 1996) , la alimentación y la regulación de las hormonas hipotalámicas (Flor y otros, 1995) , el sueño y la vigilia (Noriega y otros, 2007) asi como muchas otras. Existe ahora un número de reportes en la literatura que describen un papel para la modulación de mGluR4 en la enfermedad de Parkinson (Battaglia y otros, 2006; López y otros, 2007; Marino y otros, 2005; Marino y otros, 2003b; Ossowska y otros, 2007; Valenti y otros, 2003), ansiedad (Stachowicz y otros, 2006; Stachowicz y otros, 2004) , efectos motores después del consumo de alcohol (Blednov y otros, 2004) , el compromiso del destino neurogénico y la supervivencia neuronal (Saxe y otros, 2007), epilepsia (Chapman y otros, 2001; Pitsch y otros, 2007; Snead y otros, 2000; Wang y otros, 2005) y cáncer, particularmente meduloblastoma (Iacovelli y otros, 2004) .
Además, existe evidencia de que la activación de los receptores mGluR4 (expresados en isletas de Langerhans) inhibirían la secreción del glucagon (Uehara y otros, 2004). De esta forma, la activación de mGluR4 puede ser un tratamiento efectivo para trastornos que involucran defectos en el metabolismo de glucosa tales como hipoglicemia, diabetes de Tipo 2 y obesidad.
También, existen reportes en donde la activación de mGluRs del Grupo III, específicamente mGluR4 , puede ser un tratamiento efectivo para enfermedades neuroinflamatorias, tales como esclerosis múltiple y trastornos relacionados (Besong y otros, 2002) .
Existen dos variantes del receptor mGluR4 que se expresan de tejidos del sabor; y de esta forma la activación de mGluR4 puede utilizarse como potenciadores del sabor,;. bloqueo de ciertos sabores, y agentes de sabor, agentes saborizantes u otros aditivos alimenticios (Kurihara, 2009; Chaudhari y otros, 2009) .
A pesar de los avances en la investigación de mGluR4, aún existe escasez de compuestos que efectivamente potencien mGluR4 que también son efectivos en el tratamiento de trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con disfunción y enfermedades de la neurotransmisión glutamatérgica . Así como los trastornos de sistema nervioso central inflamatorios, meduloblastomas , trastornos metabólicos y potenciadores del sabor asociados con la disfunción glutamatérgica y enfermedades en donde el receptor mGluR4 está involucrado. Además, los moduladores del receptor mGluR4 convencionales típicamente carecen de solubilidad acuosa satisfactoria y exhiben una pobre biodisponibilidad oral. Estas necesidades y otras necesidades se satisfacen a través de la presente invención.
Breve Descripción de la Invención De acuerdo con el propósito (s) de la invención, como se modaliza y se describe ampliamente en la presente, la invención, en un aspecto, se refiere a compuestos útiles como moduladores alostéricos de la actividad del receptor mGluR4 , métodos para fabricarlos, composiciones farmacéuticas que comprenden los mismos, y métodos para tratar trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con la disyunción del glutamato, por ejemplo la enfermedad de Parkinson, utilizando los mismos . Además se describen métodos y composiciones farmacéuticas útiles para tratar una enfermedad relacionada con la actividad de mGluR4. En un aspecto, los compuestos descritos pueden afectar la sensibilidad de los receptores mGluR4 a los agonistas sin unirse a otros sitios de unión del agonista ortoestérico o actuar como agonistas ortoestéricos por sí mismos.
Se describen métodos para el tratamiento de una disfunción de ' la neurotransmisión u otros estados de enfermedad asociados con la actividad de mGluR4 en un mamífero que comprende el paso de administrar al mamífero por lo menos un compuesto en una dosis y una cantidad efectiva para tratar la disfunción en el mamífero, el compuesto tiene la estructura representada por la fórmula (i) : incluyendo en donde Xi se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, CH2, CR2R3, NH, NR4, S, SO, S02; X2 se selecciona de: carbonilo, iocarbonilo, NH, NR4, CH2 o CR2R3 , S, SO, S02; X3 se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, S, SO, S02, CH2, CR2R3; X4 se selecciona de: carbonilo,. tiocarbonilo, S, SO, S02, CH2, CR2R3, CR2R2, C00R4 , CRR4/ arilo opcionalmente sustituido con R4, heteroarilo opcionalmente sustituido con R4; R se selecciona de: heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4, cicloalquilo de C3-i0, anillo de C3-8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4; Rx se selecciona de: heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4, cicloalquilo de C3-10, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4 ; R2 se selecciona de: H, halógeno, CF3, alquilo de 0?-e, cicloalquilo de C3-i0, un anillo de C3_g miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4, R2 y R3 pueden ciclarse para formar un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8 ; R3 se selecciona de: H, halógeno, CF3, alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-i0, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4, R2 y R3 pueden ciclarse para formar un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8 4 se selecciona de: H, OH, CONR1R2, halógeno, alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-10, CN, CONR1R2, 02NRiR2, 0-alquilo de Ci-e, CF3 ; 0CF3, 0C0CH3, CO, -COO-, derivados de ácido acético (específicamente incluyendo éster t-butílico de ácido acético y éster metílico de ácido acético) , y COOH; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables.
También se describen métodos para potenciar la actividad de mGluR4 en un sujeto que comprende el paso de administrar al sujeto por lo menos un compuesto de por lo menos un compuesto que tiene una estructura representada por la fórmula (I) : incluyendo en donde Xi se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, CH2, CR2R3 , NH, NR4, S, SO, S02 ; X2 se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, NH, NR4, CH2 o CR2R3 , S, SO, S02 X3 se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, S, SO, S02, CH2, CR2R3 ; 4 se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, S, SO, S02, CH2, CR2R3, CR2R2, COOR4, CR4R4, arilo opcionalmente sustituido con R4, heteroarilo opcionalmente sustituido con R4 ; R se selecciona de: heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4, cicloalquilo de C3-i0, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4; Ri se selecciona de: heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4, cicloalquilo de C3-i0, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4; R2 se selecciona de: H, halógeno, CF3, alquilo de C1-e, cicloalquilo de C3-10, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4, R2 y R3 pueden ciclarse para formar un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8; R3 se selecciona de: H, halógeno, CF3, alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-i0, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4/ R2 y R3 pueden ciclarse para formar un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8; R4 se selecciona de: H, OH, R1R2, halógeno, alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-io, CN, CONRxRz, 02NRnR2, 0-alquilo de C1-6, CF3 ; 0CF3 , 0C0CH3 , CO, -COO-, derivados de ácido acético (específicamente incluyendo éster t-butílico de ácido acético y éster metílico de ácido acético) , y COOH; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables, en una dosis y una cantidad efectiva para potenciar la actividad del receptor mGluR4 en el sujeto.
También se describen métodos para potenciar la actividad de mGluR4 en por lo menos una célula que comprende el paso de poner en contacto por lo menos una célula con por lo menos un compuesto que tiene una estructura representada por la fórmula (I) : (l) incluyendo en donde Xi se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, CH2, CR2R3, NH, NR4 , S, SO, S02 ; X2 se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, NH, NR4 , CH2 o CR2R3 , S, SO, S02 ; X3 se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, S, SO, S02, CH2, CR2R3; se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, S, SO, S02, CH2, CR2R3, CR2R2, COOR4, CR4R4 , arilo opcionalmente sustituido con R4, heteroarilo opcionalmente sustituido con R4; R se selecciona de: heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4, cicloalquilo de C3-i0, un anillo de C3_8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4; Ri se selecciona de: heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4, cicloalquilo de C3-i0, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4; R2 se selecciona de: H, halógeno, CF3, alquilo de C1-5, cicloalquilo de C3-i0, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4, R2 y R3 pueden ciclarse para formar un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8; R3 se selecciona de: H, halógeno, CF3, alquilo de Ci-S, cicloalquilo de C3.10, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4, R2 y R3 pueden ciclarse para formar un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8; R4 se selecciona de: H, OH, RXR2, halógeno, alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-10, CN, CO RiR2 , C^ R^ , O-alquilo de C1-6, CF3 ; OCF3 , OCOCH3 , CO, -COO-, derivados de ácido acético (específicamente incluyendo éster t-butílico de ácido acético y éster metílico de ácido acético) , y COOH; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables, en una cantidad efectiva para potenciar la actividad de receptor mGluR4 en al menos una célula .
También se describen compuestos que tienen una estructura representada por la fórmula (I) : incluyendo en donde Xi se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, CH2/ CR2 3, NH, NR4, S, SO, S02 ; X2 se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, NH, NR4, CH2 o CR2R3, S, SO, S02; X3 se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, S, SO, S02, CH2, CR2R3; X4 se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, S, SO, S02, CH2, CR2R3, CR2R2, COOR4 , CR4R4 , arilo opcionalmente sustituido con R4, heteroarilo opcionalmente sustituido con R4 ; R se selecciona de: heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R , arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4, cicloalquilo de C3-i0, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4; Ri se selecciona de: heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R , cicloalquilo de C3-i0, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4 ; R2 se selecciona de: H, halógeno, CF3, alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-i0, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4, R2 y R3 pueden ciclarse para formar un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8; R3 se selecciona de: H, halógeno, CF3, alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3_i0, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4, R2 y R3 pueden ciclarse para formar un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8; R4 se selecciona de: H, OH, NR]R2, halógeno, alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-io, CN, CONR1R2, 02NRiR2, 0-alquilo de Ci-S, CF3 ; 0CF3, 0C0CH3, CO, -C00-, derivados de ácido acético (específicamente incluyendo éster t-butílico de ácido acético y éster metílico de ácido acético) , y COOH; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables .
También se describen composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto que tiene una estructura representada por la fórmula (I) : (I) incluyendo en donde Xi se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, CH2, CR2R3, NH; NR4, S, SO, S02 ; X2 se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, NH, NR4, CH2 o CR2R3, S, SO, S02; X3 se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, S, SO, S02, CH2f CR2R3; X4 se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, S, SO, S02/ CH2, CR2R3, CR2R2, C00R4 , CR4R4 , arilo opcionalmente sustituido con R , heteroarilo opcionalmente sustituido con R4; R se selecciona de: heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R , cicloalquilo de C3-i0, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4; Ri se selecciona de: heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4 , arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4, cicloalquilo de C3-1o, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4; R2 se selecciona de: H, halógeno, CF3, alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-10, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4, R2 y R3 pueden ciclarse para formar un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8 ; R3 se selecciona de: H, halógeno, CF3, alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-i0, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4, R2 y R3 pueden ciclarse para formar un anillo de C3_8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8; R se selecciona de: H, OH, NRiR2, halógeno, alquilo de d-6, cicloalquilo de C3-10, CN, CONRiR2/ 02NRiR2, O-alquilo de Ci-6, CF3; OCF3, OCOCH3, CO, -COO-, derivados de ácido acético (específicamente incluyendo éster t-butílico de ácido acético y éster metílico de ácido acético) , y COOH; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables; y un portador farmacéuticamente aceptable .
También se describen métodos para potenciar la actividad de mGluR4 en por lo menos una célula que comprende el paso de poner en contacto por lo menos una célula con por lo menos un compuesto descrito en una cantidad efectiva para potenciar la actividad del receptor mGluR4 en por lo menos una célula.
También se describen métodos para potenciar la actividad de mGluR4 en un sujeto que comprende el paso de administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto descrito en una dosis y una cantidad efectiva para potenciar la actividad del receptor mGluR4 en el sujeto.
También se describen métodos para el tratamiento de un trastorno asociado con la disfunción de la neurotransmisión de mGluR4 u otro estado de enfermedad mediado por mGluR4 en un mamífero que comprende el paso de administrar al mamífero por lo menos un compuesto descrito en una dosis y una cantidad efectiva para tratar el trastorno en el mamífero.
También se describen métodos para hacer compuestos que comprenden los pasos de proporcionar un compuesto amina que tiene una estructura representada por la fórmula (I) : (i). como se muestra en los siguientes ejemplos, en donde las variables se definen ahí.
También se describen los productos de los métodos de fabricación descritos.
También se describen métodos para fabricar un medicamento para potenciar la actividad del receptor mGluR4 en un mamífero que comprende combinar un compuesto que tiene una estructura representada por la fórmula (I) : (i) incluyendo en donde Xi se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, CH2, CR2R3, H, NR4, S, SO, S02 ; X2 se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, NH, NR4, CH2 o CR2R3 , S, SO, S02; X3 se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, S, SO, S02, CH2, CR2R3; X4 se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, S, SO, S02, CH2, CR2R3, CR2R2, COOR4, CR4R4 , arilo opcionalmente sustituido con R4, heteroarilo opcionalmente sustituido con R4 ; R se selecciona de: heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4, cicloalquilo de C3-i0, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4; Ri se selecciona de: heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4, cicloalquilo de C3-io, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4; R2 se selecciona de: H, halógeno, CF3, alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-i0, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4, R2 y R3 pueden ciclarse para formar un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8; R3 se selecciona de: H, halógeno, CF3, alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-i0, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4, R2 y R3 pueden ciclarse para formar un anillo de C3.8 miembros conteniendo C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de Rs; R4 se selecciona de: H, OH, NRiR2, halógeno, alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-10, CN, CO xRz, 02NRiR2, O-alquilo de C1-s, CF3 ; OCF3, OCOCH3, CO, -COO-, derivados de ácido acético (específicamente incluyendo éster t-butílico de ácido acético y éster metílico de ácido acético) , y COOH; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables con un portador farmacéuticamente aceptable.
También sé describen productos de los métodos descritos para fabricar un medicamento.
También se describen los usos de un compuesto para potenciar la actividad del receptor mGluR4 en un mamífero, en donde el compuesto tiene una estructura representada por la fórmula (I) : (i) incluyendo en donde Xi se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, CH2, CR2R3, NH, NR4, S, SO, S02 ; X2 se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, NH, NR4 CH2 o CR2R3, S, SO, S02; X3 se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, S, SO, S02, CH2, CR2R3; X4 se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, S, SO, S02, CH2, CR2R3, CR2R2, COOR4 , CR4R4 , arilo opcionalmente sustituido con R4( heteroarilo opcionalmente sustituido con R4 ; R se selecciona de: heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R , arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4, cicloalquilo de C3-i0, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4; Ri se selecciona de: heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4, cicloalquilo de C3-i0, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4 ; R2 se selecciona de: H, halógeno, CF3, alquilo de Ci-e, cicloalquilo de C3-i0, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4, R2 y R3 pueden ciclarse para formar un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8; R3 se selecciona de: H, halógeno, CF3, alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-i0, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4, R2 y R3 pueden ciclarse para formar un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8; R4 se selecciona de: H, OH, RxR2 , halógeno, alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-io, CN, CONR1R2, 02 RiR2, 0-alquilo de Ci-6, CF3 ; 0CF3 , 0C0CH3 , CO, -GOO-, derivados de ácido acético (específicamente incluyendo éster t-butílico de ácido acético y éster metílico de ácido acético) , y COOH; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables.
También se describen métodos para el tratamiento de la disfunción de neurotransmisión y otros estados de enfermedad asociados con la actividad de mGluR4 en un mamífero que comprende el paso de co-administrar al mamífero por lo menos un compuesto en una dosis y una cantidad efectiva para tratar la disfunción en el mamífero, el ' compuesto que tiene una estructura representada por la fórmula (I) : (I) incluyendo en donde X1 se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, CH2 , CR2R3 , NH, NR4í S, SO, S02 ; X2 se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, NH, NR4, CH2 o CR2R3, S, SO, S02; X3 se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, S, SO, S02, CH2, CR2R3; X4 se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, S, SO, S02, CH2, CR2R3, CR2R2, C00R4, CR4R4 , arilo opcionalmente sustituido con R4, heteroarilo opcionalmente sustituido con R4; R se selecciona de: heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4, cicloalquilo de C3-i0, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4 ; Rx se selecciona de: heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4, cicloalquilo de C3-10/ un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4 ; R2 se selecciona de: H, halógeno, CF3, alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3_i0, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4, R2 y R3 pueden ciclarse para formar un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8; R3 se selecciona de: H, halógeno, CF3( alquilo de Ci-S, cicloalquilo de C3-i0, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno. o más de R4, R2 y R3 pueden ciclarse para formar un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8; R4 se selecciona de: H, OH, NRiR2, halógeno, alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-10, CN, CO RxRz, 02 RXR2, O-alquilo de Ci-6, CF3 ; 0CF3 , OC0CH3 , CO, -C00-, derivados de ácido acético (específicamente incluyendo éster t-butilico de ácido acético y éster metílico de ácido acético) , y COOH; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables con un fármaco que tiene un efecto secundario conocido de aumentar la actividad del receptor de glutamato metabotrópico .
También se describen métodos para el tratamiento de la disfunción de neurotransmisión y otros estados de enfermedad asociados con la actividad de mGluR4 en un mamífero que comprende el paso de co-administrar al mamífero por lo menos un compuesto en una dosis y una cantidad efectiva para tratar la disfunción en el mamífero, el compuesto que tiene una estructura representada por la fórmula (I) : ( incluyendo en donde Xi se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, CH2, CR2R3, NH, NR4, S, SO, S02 ; X2 se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, NH, NR4, CH2 o CR2R3 , S, SO, S02 ; X3 se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, S, SO, S02, CH2í CR2R3; X4 se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, S, SO, S02, CH2, CR2R3, CR2R2, COOR4 , CR4R4, arilo opcionalmente sustituido con R4, heteroarilo opcionalmente sustituido con R4; R se selecciona de: heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4, cicloalquilo de C3-i0, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4; Ri se selecciona de: heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4, cicloalquilo de C3-i0, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4 ; R2 se selecciona de: H, halógeno, CF3, alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-i0, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4, R2 y R3 pueden ciclarse para formar un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8; R3 se selecciona de: H, halógeno, CF3, alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-i0, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4, R2 y R3 pueden ciclarse para formar un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8; R4 se selecciona de: H, OH, NRxR2, halógeno, alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-10, CN, CONRiR2, 02 R!R2, O-alquilo de Ci_6, CF3 ; OCF3 , 0C0CH3 , CO, -COO-, derivados de ácido acético (específicamente incluyendo éster t-butílico de ácido acético y éster metílico de ácido acético) , y COOH; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables con un fármaco conocido para tratar un trastorno asociado con el aumento en la actividad del receptor de glutamato metabotrópico .
También se describen métodos para el tratamiento de 4 la disfunción de neurotransmisión y otros estados de enfermedad asociados con la actividad de mGluR4 en un mamífero que comprende el paso de co-administrar al mamífero por lo menos un compuesto en una dosis y una cantidad efectiva para tratar la disfunción en el mamífero, el compuesto tiene una estructura representada por métodos también descritos para el tratamiento de la disfunción de neurotransmisión y otros estados de enfermedad asociados con la actividad de mGluR4 en un mamífero que comprende el paso; de co-administrar al mamífero por lo menos un compuesto en una dosis y una cantidad efectiva para tratar la disfunción en el mamífero, el compuesto que tiene una estructura representada por la fórmula (I) : incluyendo en donde Xi se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, CH2, CR2R3, NH, NR4, S, SO, S02 ; X2 se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, NH, NR4, CH2 o CR2R3, S, SO, S02; X3 se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, S, SO, S02, CH2, CR2R3; X4 se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, S, SO, S02, CH2, CR2R3, CR2R2, COOR4 , CRR4, arilo opcionalmente sustituido con R4, heteroarilo opcionalmente sustituido con R4 ; R se selecciona de: heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4 , arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4( cicloalquilo de C3-10, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4 ; Ri se selecciona de: heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4 , arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4, cicloalquilo de C3-i0, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4; R2 se selecciona de: H, halógeno, CF3 , alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-i0, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4, R2 y R3 pueden ciclarse para formar un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8; R3 se selecciona de: H, halógeno, CF3, alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-i0, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4 , R2 y R3 pueden ciclarse para formar un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8; R4 se selecciona de: H, OH, RiR2 , halógeno, alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-10, CN, C0NRiR2 , 02NRiR2, 0-alquilo de C1-6, CF3 ; 0CF3 , 0C0CH3 , C0, -C00-, derivados de ácido acético (específicamente incluyendo éster t-butílico de ácido acético y éster metílico de ácido acético) , y C00H; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables con un fármaco conocido para tratar la disfunción de la neurotransmisión u otros estados de enfermedad.
También se describen kits que comprenden un compuesto tiene una estructura representada por los métodos también descritos para el tratamiento de la disfunción de neurotransmisión y otros estados de enfermedad asociados con la actividad de mGluR4 en un mamífero que comprende el paso de co-administrar al mamífero por lo menos un compuesto en una dosis y una cantidad efectiva para tratar la disfunción en el mamífero, el compuesto que tiene una estructura representada por la fórmula (I) : O) incluyendo en donde Xx se selecciona de: carbonilo, ' tiocarbonilo, CH2, CR2R3 , NH, NR4, S, SO, S02; X2 se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, NH, NR4, CH2 o CR2R3 , S, SO, S02; X3 se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, S, SO, S02, CH2, CR2R3; X4 se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, S, SO, S02, CH2, CR2R3, CR2R2, COOR4, CR4R4, arilo opcionalmente sustituido con R4, heteroarilo opcionalmente sustituido con R4; R se selecciona de: heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4) arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4í cicloalquilo de C3-i0, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4; Rx se selecciona de: heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4, cicloalquilo de C3-io; un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4; R2 se selecciona de: H, halógeno, CF3, alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-i0, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4, R2 y R3 pueden ciclarse para formar un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8; R3 se selecciona de-. H, halógeno, CF3, alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-i0, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4( R2 y R3 pueden ciclarse para formar un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8 R4 se selecciona de: H, OH, RiR2 , halógeno, alquilo de Ci_e, cicloalquilo de C3-io, CN, CONRaRj, 02NRiR2 , 0-alquilo de C1-6, CF3 ; 0CF3 , 0C0CH3 , CO, -COO-, derivados de ácido acético (específicamente incluyendo éster t-butílico de ácido acético y éster metílico de ácido acético) , y COOH; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables, y uno o más fármacos que tienen un efecto secundario conocido del aumento de la actividad del receptor de glutamato metabotrópico, un fármaco conocido para tratar un trastorno asociado con el aumento de la actividad del receptor de glutamato metabotrópico, y/o un fármaco conocido para tratar la disfunción de la neurotransmisión.
Las ventajas adicionales de la invención se establecen en parte en la descripción siguiente, y en parte serán obvias a partir de la descripción o pueden aprenderse s través de la práctica de la invención. Las ventajas de la invención se realizarán y obtendrán por medio de elementos y combinaciones particularmente indicadas en las reivindicaciones anexas. Se entiende que ambas la descripción general anterior y la siguiente descripción detallada son ilustrativas y explicativas solamente y no restringen la invención, como se reivindica.
Descripción Detallada de la invención La presente invención puede entenderse más fácilmente a través de la referencia a la siguiente descripción detallada de la invención, y los Ejemplos incluidos en la misma.
Antes de describir los compuestos de la presente, composiciones, artículos, sistemas, dispositivos, y/o métodos, se entiende que estos no se limitan a métodos sintéticos específicos a menos que se especifique lo contrario, o a reactivos particulares a menos que se especifique lo contrario, es decir, pueden, por supuesto variar. También se entiende que la terminología utilizada en la presente es para el propósito de describir aspectos particulares solamente y no pretende ser limitante. Aunque cualquier método y material similar o equivalente a los descritos en la presente puede utilizarse en la práctica o la prueba de la presente invención, los métodos y materiales de los ejemplos ahora se describen.
Todas las publicaciones mencionadas en la presente se incorporan por referencia para describir y ejemplificar los métodos y/o materiales en conexión con las publicaciones que se citan. Las publicaciones explicadas en la presente son provistas solamente para su descripción antes de la fecha de presentación de la presente solicitud. Nada en la presente se construirá como una admisión de que la presente invención no está intitulada para anteceder tales publicaciones en virtud de la invención anterior. Además, las fechas de publicación provistas en la presente pueden ser diferentes de las fechas de publicación actuales, que necesitan confirmarse independientemente.
A. Definiciones Como se utiliza en la especificación y en las reivindicaciones anexas, las formas singulares "uno", "una" y "el, la" incluyen los referentes plurales a menos que el contexto claramente dicte lo contrario. De esta forma, por ejemplo, la referencia a "un grupo funcional", "un alquilo" o "un residuo" incluye mezclas de dos o más de tales grupos funcionales, alquilos, o residuos, y similares.
Los intervalos pueden expresarse en la presente como de "aproximadamente" un valor particular, y/o a "aproximadamente" otro valor particular. Cuando tal intervalo se expresa, un aspecto adicional incluye del valor particular y/o al otro valor particular. Similarmente , cuando los valores se expresan como aproximación, a través del uso del antecedente "aproximadamente" , se entenderá que el valor particular forma un aspecto adicional. Además se entenderá que los puntos finales de cada uno de los intervalos son significativos tanto en relación al otro punto final, e independientemente del otro punto final. También se entiende que existe un número de valor descritos en la presente, y que cada valor también se describe en la presente como "aproximadamente" el valor particular además del valor mismo. Por ejemplo, si el valor "10" se describe, entonces "aproximadamente 10" también se describe. También se entiende que cada unidad entre dos unidades particulares también se describe. Por ejemplo, si 10 y 15 se describen, entonces 11, 12, 13 y 14 también se describen.
Como se utiliza en la presente, los términos "opcional" u "opcionalmente" significan que el evento o circunstancia posteriormente descrito puede o no puede ocurrir, y que la descripción incluye instancias en donde tal evento o circunstancia ocurre e instancias en donde no.
Como se utiliza en la presente, el término "modulador alostérico positivo del receptor" se refiere a cualquier compuesto o agente exógenamente administrado que directa o indirectamente aumenta la actividad del receptor en la presencia o en la ausencia del ligando endógeno (tal como glutamato) en un animal, en particular un mamífero, por ejemplo un humano. El término "modulador alostérico positivo del receptor" incluye un compuesto que es un "potenciador alostérico del receptor" o un "agonista alostérico del receptor" , así como un compuesto que tiene una actividad mixta tanto como un "potenciador alostérico del receptor" y un "agonista alostérico del receptor "mGluR" .
Como se utiliza en la presente, el término "potenciador alostérico del receptor" se refiere a cualquier compuesto o agente exógenamente administrado que directa o indirectamente aumenta la respuesta producida por el ligando endógeno (tal como glutamato) , cuando se une un sitio alostérico del receptor en un animal, en particular en un mamífero, por ejemplo un humano. El potenciador alostérico del receptor se une a un sitio diferente del sitio ortoestérico (un sitio alostérico) y aumenta positivamente la respuesta del receptor a un agonista. Debido a que no induce la desensibilización del receptor, la actividad de un compuesto común potenciador alostérico del receptor proporciona ventajas sobre el uso de un agonista alostérico del receptor puro. Tales ventajas pueden incluir, por ejemplo, un margen de seguridad aumentado, una tolerabilidad superior, un potencial disminuido para el abuso, y toxicidad reducida .
Como se utiliza en la presente, el término "agonista alostérico del receptor" se refiere a cualquier compuesto o agente exogenamente administrado que directamente aumenta la actividad del receptor en la ausencia del ligando endógeno (tal como glutamato) en un animal, en particular un mamífero, por ejemplo un humano. El agonista alostérico del receptor se une al sitio del glutamato alostérico del receptor e influencia directamente el sitio ortoestérico del receptor.
Como se utiliza en la presente, el término "sujeto" se refiere a un objeto de administración. El sujeto de los métodos descritos en la presente puede ser un vertebrado, tal como un mamífero, un pez, un ave, un reptil o un anfibio. De esta forma, el sujeto de los métodos descritos en la presente puede ser un humano, un primate no humano, un caballo, un puerco, un conejo, un perro, una oveja, una cabra, una vaca, un gato, un conejillo de indias o un roedor. El término no denota una edad o sexo particular. De esta forma, los sujetos adultos y recién nacidos, así como fetos, ya sea machos o hembras, pretenden estar cubiertos. Un paciente se refiere a un sujeto afligido con una enfermedad o trastorno. El término "paciente" incluye sujetos humanos y veterinarios.
En algunos aspectos de los métodos descritos, el sujeto ha sido diagnosticado con una necesidad para el tratamiento de uno o más trastornos neurológicos y/o psiquiátricos y/o cualquier otro estado de enfermedad asociado con la disfunción del glutamato antes del paso de administración. En algunos aspectos del método descrito, el. sujeto ha sido diagnosticado con una necesidad de potenciación de la actividad del receptor de glutamato metabotrópico antes del paso de administración. En algunos aspectos del método descrito, el sujeto ha sido diagnosticado con la necesidad de un agonismo parcial de la actividad del receptor del glutamato metabotrópico antes del paso · de administración. En algunos aspectos, los métodos descritos además pueden comprender un paso para identificar un sujeto que tiene la necesidad del tratamiento de un trastorno descrito.
Como se utiliza en la presente, el término "tratamiento" se refiere a la administración médica de un paciente con el intento de curar, mejorar, estabilizar o prevenir una enfermedad, afección patológica, o trastorno. Este término incluye el tratamiento activo, es decir, el tratamiento dirigido específicamente hacia la mejora de una enfermedad, afección patológica o trastorno, y también incluye tratamientos causales, es decir, tratamientos dirigidos hacia la remoción de una causa de la enfermedad asociada, la afección patológica, o trastorno. Además, este término incluye el tratamiento paliativo, es decir, el tratamiento designado para aliviar los síntomas en lugar de curar la enfermedad, la afección patológica, o el trastorno; el tratamiento preventivo, es decir, tratamiento dirigido a minimizar o parcial o completamente inhibir el desarrollo de la enfermedad asociada, la afección patológica o el trastorno; y el tratamiento de soporte, es decir, tratamiento utilizado para complementar otra terapia específica dirigida hacia la mejora de la enfermedad asociada, la afección patológica o el trastorno.
Como se utiliza en la presente, el término "prevenir" o "prevención" se refiere a prevenir, impedir, eliminar, evitar, detener o impedir que algo suceda, especialmente mediante una acción avanzada. Se entiende que cuando se reduce, inhibe o previene se utiliza en la presente, a menos que especifique lo contrario, el uso de otras dos palabras también se describe expresamente.
Como se utiliza en la presente, el término "diagnosticado" significa que ha sido sometido a un examen físico a través de una persona con experiencia, por ejemplo, un médico, y encuentra que tiene una afección que puede ser diagnosticada o tratada a través de los compuestos, composiciones o métodos descritos en la presente. Por ejemplo, "diagnosticado con un trastorno tratable a través de la potenciación de la actividad de mGluR4" significa que ha sido sometido a un examen físico por un experto en la técnica, por ejemplo, un doctor, y encontrado que tiene una afección que puede diagnosticarse o tratarse a través de un compuesto o composición que puede potenciar favorablemente la actividad de mGluR4. Como un ejemplo más, "diagnosticado con una necesidad para la potenciación de la actividad de mGluR4" se refiere que ha sido sometido a un examen físico a través de un experto, por ejemplo, un médico, y encontrado que tiene una afección caracterizada por actividad de mGluR4 anormal. Tal diagnóstico puede estar en referencia a un trastorno tal como la enfermedad de Parkinson, y similar, como se explica en la presente.
Como se utiliza en la presente, la frase "identificado como en la necesidad del tratamiento para un trastorno" o similar, se refiere a la selección de un sujeto con base en la necesidad para el tratamiento del trastorno. Por ejemplo, un sujeto puede identificarse como teniendo la necesidad para el tratamiento o un trastorno (por ejemplo, un trastorno relacionado con la actividad de mGluR4) con base en un diagnóstico anterior a través de un experto y a continuación sometido a tratamiento para el trastorno. Se contempla que la identificación en un aspecto, puede llevarse a cabo a través de una persona diferente de la persona que hace el diagnóstico. También se contempla, en un aspecto más, que la administración puede llevarse a cabo a través de quién posteriormente llevó a cabo la administración.
Como se utiliza en la presente, el término "diagnosticado con la necesidad de potenciación de la actividad del receptor de glutamato metabotrópico" se refiere a que ha sido sometido a un examen físico a través de un experto, por ejemplo, un médico, y encontrado que tiene una afección que puede diagnosticarse o tratarse a través de la potenciación de la actividad del receptor del glutamato metabotrópico .
Como se utiliza en la presente, "se diagnostica con una necesidad para agonismo parcial de la actividad del receptor de glutamato metabotrópico" significa que ha sido sometido en un examen físico a través de un experto, por ejemplo, un médico, y encontrado que tiene una afección puede diagnosticarse o tratarse a través del agonismo parcial de la actividad del receptor de glutamato metabotrópico.
Como se utiliza en la presente, el término "diagnosticado con una necesidad para el tratamiento de uno o más trastornos neurológicos y/o psiquiátricos, o cualquier estado de enfermedad asociado con la disfunción de glutamato" significa que ha sido sometido a un examen físico por un experto, por ejemplo, un médico, y encontrado que tiene uno o más trastornos neurológicos y/o psiquiátricos asociados con la disfunción del glutamato.
Como se utiliza en la presente, los términos "administrar" y "administración" se refieren a cualquier método para proporcionar una preparación farmacéutica a un sujeto. Tales métodos son bien conocidos por los expertos en la técnica e incluyen, pero no se limita a, administración oral, administración transdérmica, administración por inhalación, administración nasal, administración tópica, administración intravaginal, administración oftálmica, administración intraaureal, administración intracerebral , administración rectal, y administración parenteral, que incluye inyectables tales como administración intravenosa, administración intra-arterial , administración intramuscular y administración subcutánea. La administración puede ser continua o intermitente. En varios aspectos, una preparación puede administrarse terapéuticamente; es decir, administrarse para tratar una enfermedad o afección existente. En varios aspectos más, una preparación puede administrarse profilácticamente; es decir", administrarse para la prevención de una enfermedad o afección.
Como se utiliza en la presente, el término "cantidad efectiva" se refiere a una cantidad que es suficiente para obtener el resultado deseado o para tener un efecto sobre una afección indeseada. Por ejemplo, una "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a una cantidad que es suficiente para obtener el resultado terapéutico deseado o para tener un efecto sobre los síntomas indeseados, pero generalmente es insuficiente para causar efectos secundarios adversos. El nivel de dosis terapéuticamente efectivo específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores que incluyen el trastorno que se está tratando y la severidad del trastorno, la composición específica utilizada; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración, la ruta de administración; el grado de excreción del compuesto específico utilizado; la duración del tratamiento, los fármacos utilizados en combinación o coincidentes con el compuesto específico utilizado en factores similares bien conocidos en las artes médicas. Por ejemplo, esta bien dentro de la experiencia de la técnica iniciar dosis de un compuesto a niveles inferiores que los requeridos para obtener el efecto terapéutico deseado y gradualmente aumentar la dosificación hasta que se obtenga el efecto deseado. Si se desea, la dosis diaria efectiva puede dividirse en múltiples dosis para propósitos de administración. Consecuentemente, las composiciones de dosis individuales pueden contener tales cantidades o sus submúltiplos para formar las dosis diarias. La dosificación puede ajustarse a través del médico individual en el caso de cualquier contraindicación. Las dosis pueden variar, y puede administrarse en una o más administraciones de dosis diarias, durante uno o varios días. Las instrucciones pueden encontrarse en la literatura para las dosis apropiadas para las clases dadas de productos farmacéuticos. En varios aspectos adicionales, una preparación puede administrarse en una "cantidad profilácticamente efectiva" ; es decir, una cantidad efectiva para la prevención de una enfermedad o afección.
Como se utiliza en la presente, el término "portador farmacéuticamente aceptable" se refiere a soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas estériles, así como polvos estériles para reconstitución en soluciones o dispersiones inyectables estériles justo antes de uso. Los ejemplos de portadores, diluyentes, solventes o vehículos acuosos y no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol , polietilenglicol , y similares), carboximetil celulosa y sus mezclas adecuadas, aceites vegetales (tal como aceite de olivo) y ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. La fluidez apropiada puede controlarse, por ejemplo, mediante el uso de materiales de recubrimiento tales como lecitina, a través del mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones y a través del uso de agentes tensioactivos . Estas composiciones también pueden contener adyuvantes tales como conservantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes y agentes de dispersión. La prevención de la acción de los microorganismos puede asegurarse a través de la inclusión de varios agentes antibacterianos y antifúngicos tales como parabeno, clorobutanol , fenol, ácido sórbico y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos tales como azúcares, cloruro de sodio y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede obtenerse a través de la inclusión de agentes, tales como monoestearato de aluminio y gelatina, que retrasan la absorción. Las formas de depósito inyectables se hacen mediante la formación de matrices microencapsuladas de fármacos en polímeros biodegradables tales como polilactida-poliglicolida, poli (ortoésteres) y poli (anhídridos) . Dependiendo de la proporción del fármaco al polímero y la naturaleza del polímero particular utilizado, el grado de liberación del fármaco puede controlarse. Las formulaciones inyectables de depósito también se preparan atrapando el fármaco en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos corporales. Las formulaciones inyectables pueden esterilizarse, por ejemplo, por filtración a través de un filtro que retiene las bacterias o a través de la incorporación de agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse o dispersarse en agua estéril u otro medio inyectable estéril justo antes de uso. Los portadores inertes adecuados pueden incluir azúcares tales como lactosa. Deseablemente, por lo menos el 95% en peso de las partículas del ingrediente activo tienen un tamaño de partícula efectivo en el intervalo de 0.01 a 10 micrómetros .
Un residuo de un especie química, como se utiliza en la especificación y las reivindicaciones concluyentes , se refiere a una fracción que es el producto resultante de las especies químicas en un esquema de reacción particular o la formulación posterior o el producto químico, independientemente de si la fracción actualmente se obtiene de la especie química. De esta forma, un residuo de etilenglicol* en un poliéster se refiere a una o más unidad -OCH2CH20- en el poliéster, independientemente de si el etilenglicol se utilizó para preparar el poliéster. Similarmente, un residuo de ácido sebácico en un poliéster se refiere a una o más fracciones de -CO(CH2)8CO- en el poliéster, independientemente de si el residuo se obtuvo a través de la reacción de ácido sebácico o uno de sus ésteres para obtener el poliéster.
Como se utiliza en la presente, el término "sustituido" se contempla la incluir todos los sustituyentes permisibles de compuestos orgánicos. En un amplio aspecto, los sustituyentes permisible incluyen sustituyentes acíclicos y cíclicos, ramificados y no ramificados, carbocíclicos y heterocíclicos , y aromáticos y no aromáticos de compuestos orgánicos . Los sustituyentes ilustrativos incluyen, por ejemplo, los descritos a continuación. Los sustituyentes permisibles pueden ser uno o más y el mismo o diferentes para compuestos orgánicos apropiados. Para propósitos de esta descripción, los heteroátomos , tales como nitrógeno, pueden tener sustituyentes hidrógeno y/o cualquier sustituyente permisible de compuestos orgánicos descrito en la presente que satisface las valencias de los heteroátomos. Esta descripción no pretende estar limitada en ninguna forma a través de los sustituyentes permisibles de compuestos orgánicos. También, los términos "sustitución" o "sustituido con" incluyen la provisión implícita de que cada sustitución está de acuerdo con la valencia permitida del átomo sustituido y el sustituyente, y que la sustitución da como resultado un compuesto estable, por ejemplo, un compuesto que no experimenta espontáneamente una transformación tal como reorganización, ciclación, eliminación, etc.
En la definición de varios términos, "A1," "A2," "A3," y "A4" se utilizan en la presente como símbolos genéricos para representar varios sustituyentes específicos. Estos símbolos pueden ser cualquier sustituyente, no limitando a los descritos en la presente, y cuando se definen para ser ciertos sustituyentes en una instancia, pueden, en otra instancia, definirse como otro sustituyente .
El término "alquilo" como se utiliza en la presente es un grupo hidrocarbonado saturado o ramificado o no ramificado de 1 a 24 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, s-pentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, dodecilo, tetradecilo, hexadecilo, eicosilo, tetracosilo, y similares. El grupo alquilo puede ser cíclico o acíclico. El grupo alquilo puede ser ramificado o no ramificado. El grupo alquilo también puede estas sustituido o sin sustituir. Por ejemplo, el grupo alquilo puede estar sustituido con uno o más grupos que incluyen, pero no se limita a, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, amino, éter, haluro, hidroxi, nitro, sililo, sulfo-oxo, o tiol opcionalmente sustituidos, como se describe en la presente. Un grupo "alquilo inferior" es un grupo alquilo que consiste de uno a seis (por ejemplo, de uno a cuatro) átomos de carbono.
Dentro de la especificación "alquilo" generalmente se utiliza para referirse a ambos grupos alquilo sin sustituir y alquilo sustituidos; sin embargo, los grupos alquilo sustituido también específicamente se refieren en la presente a través de la identificación del sustituyente (s) específico en el grupo alquilo. Por ejemplo, el término "alquilo halogenado" se específicamente se refiere a un grupo alquilo que está sustituido con uno o más de haluro, por ejemplo, fluoro, cloro, bromo o yodo. El término "alcoxialquilo" específicamente se refiere a un grupo alquilo que está sustituido con uno o más grupos alcoxi, como se describe más adelante. El término "alquilamino" específicamente se refiere a un grupo alquilo que está sustituido con uno o más grupos amino, como se describe más adelante, y similares. Cuando se utiliza "alquilo" en una instancia y un término específico tal como "alquilalcohol" se utiliza en otra, no significa que se implica que el término "alquilo" no solamente se refiere a los términos específicos tales como "alquilalcohol" y similares.
Esta práctica también se utiliza para otros grupos descritos en la presente. Es decir, aunque un término tal como "cicloalquilo" se refiere a ambas fracciones cicloalquilo sin sustituir o sustituidas, las fracciones sustituidas, además, pueden específicamente identificarse en la presente; por ejemplo, un cicloalquilo sustituido particular puede ser referido como, por ejemplo, un "alquilcicloalquilo" . Similarmente, un alcoxi sustituido puede específicamente referirse como, por ejemplo, un "alcoxi halogenado", un alquenilo sustituido particular puede ser, por ejemplo, un "alquenilacohol" y similar. De nuevo, la práctica del uso del término general, tal como "cicloalquilo" y un término específico, tal como "alquilcicloalquilo" no pretende implicar que el término general no incluye también el término específico.
El término "cicloalquilo" como se utiliza en la presente es un anillo a base de carbono no aromático compuesto de por lo menos 3 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, norbornilo, y similares. El término "heterocicloalquilo" es un tipo de grupo cicloalquilo como se define anteriormente, y se incluye dentro del significado del término "cicloalquilo" en donde por lo menos uno de los átomos de carbono de los anillos está remplazado con un heteroátomo tal como, pero no limitándose a, nitrógeno, oxígeno, azufre o fósforo. El grupo cicloalquilo y el grupo heterocicloalquilo pueden estar sustituidos o sin sustituir. El grupo cicloalquilo y el grupo heterocicloalquilo pueden estar sustituidos con uno o más grupos que incluyen, pero no se limitan a, alquilo, ópcionalmente sustituido, cicloalquilo, alcoxi, amino, haluro, hidroxi , nitro, sililo, sulfo-oxo, o tiol como se describe en la presente .
El término "grupo polialquileno" como se utiliza en la presente es un grupo que tiene dos o más grupos CH2 enlazados entre sí. El grupo polialquileno puede estar representado por la fórmula — (CH2)a—, en donde "a" es un número entero de 2 a 500.
Los términos "alcoxi" y "alcoxilo" como se utilizan en la presente se refieren a un grupo alquilo o cicloalquilo unido a través de un enlace éter, es decir, un grupo "alcoxi" puede definirse como —OA1 en donde A1 es alquilo o cicloalquilo como se define anteriormente. "Alcoxi" también incluye polímeros de grupos alcoxi ' como justamente se describió; es decir, un alcoxi puede ser un poliéter tal como -OA1 - OA2 o -OA1 - (ÓA2)a -OA3, en donde "a" es un número entero de 1 a 200 y A1, A2, y A3 son grupos alquilo y/o cicloalquilo.
El término "alquenilo" como se utiliza en la presente es un grupo hidrocarbonado de 2 a 24 átomos de carbono con una forma estructural que contiene por lo menos un 'enlace doble de carbono-carbono . Las estructuras asimétricas como (?'?2) C=C (A3A4) pretenden incluir ambos isómeros E y Z . Esto puede suponerse en la fórmulas estructurales en la presente en donde está presente un alqueno asimétrico, o puede indicarse explícitamente a través del enlace del símbolo C=C. El grupo alquenilo puede sustituirse con uno o más grupos que incluyen, pero no se limitan a, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo , arilo, heteroarilo, aldehido, amino, ácido carboxílico, éster, éter, haluro, hidroxi, cetona, azida, nitro, sililo, sulfo-oxo, o tiol opcionalmente sustituidos, como se describe en la presente .
El término "cicloalquenilo" como se utiliza en la presente es un anillo a base de carbono no aromático compuesto de por lo menos tres átomos de carbono y que contiene por lo menos un enlace doble de carbono-carbono, es decir C=C. Los ejemplos de grupos cicloalquenilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopente'nilo, ciclopentadienilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo , norbornenilo, y similares. El término "heterocicloalquenilo" es un tipo de grupo cicloalquenilo como se define anteriormente, y se incluye dentro del significado del término "cicloalquenilo", en donde por lo menos uno de los átomos de carbono del anillo está remplazado con heteroátomo tal como como, pero no limitándose a, nitrógeno, oxígeno, azufre o fósforo. El grupo cicloalquenilo y el grupo heterocicloalquenilo pueden estar sustituido o sin sustituir. El grupo cicloalquenilo y el grupo heterocicloalquenilo pueden sustituirse con uno o más grupos que incluyen, pero no se limitan, alquilo, cicloalquilo , alcoxi, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo, aldehido, amino, ácido carboxílico, éster, éter, haluro, hidroxi, cetona, azida, nitro, sililo, sulfo-oxo, o tiol opcionalmente sustituidos como se describe en la presente.
El término "alquinilo" como se utiliza en la presente es un grupo hidrocarbonado de 2 a 24 átomos de carbono con una fórmula estructural que contiene por lo menos un enlace triple de carbono-carbono . El grupo alquinilo puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más grupos que incluyen, pero no se limitan a, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo, aldehido, amino, ácido carboxilico, • éster, éter, haluro, hidroxi, cetona, azida, nitro, sililo, sulfo-oxo, o tiol opcionalmente sustituidos como se describe en la presente.
El término "cicloalquinilo" como se utiliza en la presente es un anillo a base de carbono no aromático compuesto de por lo menos 7 átomos de carbono y que contiene por lo menos un enlace triple de carbono-carbono . Los ejemplos de grupos cicloalquinilo incluyen, pero no se limitan a, cicloheptinilo , ciclooctinilo, ciclononinilo, y similares. El término "heterocicloalquinilo" es un tipo de grupos cicloalquenilo como se define anteriormente, y se incluye dentro del significado del término "cicloalquinilo" en donde por lo menos uno de los átomos de carbono en el anillo está remplazado con un heteroátomo, tal como pero no limitándose a, nitrógeno, oxígeno, azufre o fósforo. El grupo cicloalquinilo y el grupo heterocicloalquinilo puede estar sustituido o sin sustituir. El grupo cicloalquinilo y el grupo heterocicloalquinilo puede estar sustituido con uno o más grupos que incluyen, pero no se limitan a, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo, aldehido, amino, ácido carboxílico, éster, éter, haluro, hidroxi, cetona, azida, nitro, sililo, sulfo-oxo, o tiol opcionalmente sustituidos como se describe en la presente.
El término "arilo" como se utiliza en la presente es un grupo que contiene cualquier grupo aromático a base de carbono que incluye, pero no se limita a, benceno, naftaleno, fenilo, bifenilo, fenoxibenceno, y similar. El término "arilo" también incluye "heteroarilo" que se define como un grupo que contiene un aromático que tiene por lo menos un heteroátomo incorporado dentro del anillo del grupo aromático. Los ejemplos de heteroatomos incluyen, pero no se limitan a, nitrógeno, oxígeno, azufre y fósforo. Igualmente, el término "no heteroarilo" que también se incluye en el término "arilo" , define un grupo que contiene un grupo aromático que no contiene un heteroátomo. El grupo arilo puede estar sustituido o sin sustituir. El grupo arilo puede estar sustituido con uno o más grupos que incluyen, pero no se limitan a, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo, aldehido, amino, ácido carboxílico, éster, éter, haluro, hidroxi, cetona, azida, nitro, sililo, sulfo-oxo, o tiol opcionalmente sustituidos como se describe en la presente. El término "biarilo" es un tipo específico del grupo arilo y se incluye en la definición de "arilo" . Biarilo se refiere a dos grupos arilo que se unen juntos a través de una estructura anular fusionada, como un naftaleno, o se une a través de uno o más enlaces de carbono-carbono, como en bifenilo .
El término "aldehido" como se utiliza en la presente está representado por la fórmula —C(0)H. Esta especificación "C(O)" es una anotación abreviada para el grupo carbonilo, es decir, C=0.
Los términos "amina" o "amino" como se utiliza en la presente están representados por una fórmula NA1A2A3 , en donde A1, A2 y A3 pueden ser, independientemente, hidrógeno o un grupo alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo , alquinilo, cicloalquinilo, arilo, o heteroarilo opcionalmente sustituido como se describe en la presente.
El término "ácido carboxílico" como se utiliza en la presente está representado por una fórmula —C(0)OH.
El término "éster" como se utiliza en la presente está representado por una fórmula -OC(0)A1 o -CÍOjOA1, en donde A1 puede ser un grupo alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, arilo, o heteroarilo opcionalmente sustituido como se describe en la presente. El término "poliéster" como se utiliza en la 5 presente está representado por una fórmula — (?^? (0) C-A2-C(0)0)a- o -(A10(0) C-A2-0C(0) )a-, en donde A1 y A2 pueden ser, independientemente, un grupo alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, arilo, o heteroarilo opcionalmente sustituidos descrito en la presente y "a" es un número entero de 1 a 500. "Poliéster" es como el término utilizado para describir un grupo que se produce a través de la reacción entre un compuesto que tiene por lo menos dos grupos de ácido carboxílico con un compuesto que tiene por lo menos dos grupos hidroxilo.
El término "éter" como se utiliza en la presente está representado por una fórmula A10A2, en donde A1 y A2 pueden ser, independientemente, un grupo alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, arilo, o heteroarilo opcionalmente sustituido, descrito en la presente. El término "poliéter" como se utiliza en la presente está representado por la fórmula — (?^?-?2©) a—, en donde A1 y A2 pueden ser, independientemente, un grupo alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, arilo, o heteroarilo opcionalmente sustituido descrito en la presente y "a" es un número entero 1 a 500. Los ejemplos de grupos poliéter incluyen óxido de polietileno, óxido de polipropileno, y óxido de polibutileno .
El término "haluro" como se utiliza en la presente se refiere a halógenos de flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "heterociclo" como se utiliza en la presente se refiere a sistemas anulares aromáticos ó no aromáticos individuales o multicíclicos en donde por lo menos uno de los miembros anulares es diferente del carbono. Heterociclo incluye piridindo, pirimidina, furano, tiofeno, pirrol, isoxasol, isotiazol, pirazol, oxazol, tiazol, imidazol, oxazol, incluyendo, 1 , 2 , 3 -oxadiazol , 1,2,5-oxadiazol y 1 , 3 , 4 -oxadiazol , tiadiazol, incluyendo, .1,2,3-tiadiazol, 1, 2 , 5-tiadiazol, y 1 , 3 , 4 -tiadiazol , triazol, incluyendo, 1 , 2 , 3 -triazol , 1, 3 , 4-triazol, tetrazol, incluyendo 1 , 2 , 3 , 4 -tetrazol y 1 , 2 , 4 , 5 -tetrazol , piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, triazina, incluyendo 1,2,4-triazina y 1, 3 , 5-triazina, tetrazina, incluyendo 1,2,4,5-tetrazina, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, azetidina, tetrahidropirano, tetrahidrofurano , dioxano, y similares .
El término "hidroxilo" como se utiliza en la presente está representado por una fórmula —OH.
El término "cetona" como se utiliza en la presente está representado por una fórmula A1C(0)A2, en donde A1 y A2 pueden ser, independientemente, un grupo alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, arilo, o heteroarilo opcionalmente sustituido como se describe en la presente.
El término "azida" como se utiliza en la presente está representado por una fórmula — 3.
El término "nitro" como se utiliza en la presente está representado por una fórmula — 02.
El término "nitrilo" como se utiliza en la presente está representado por una fórmula —CN.
El término "sililo" como se utiliza en la presente está representado por una fórmula —SiA^A3, en donde A1, A2, A3 pueden ser, independientemente, hidrógeno o un grupo alquilo, cicloalquilo, alcoxi, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, arilo, o heteroarilo opcionalmente sustituido como se describe en la presente.
El término "sulfo-oxo" como se utiliza en la presente está representado por una fórmula —S{0)A1l —S(0)2A1, —OS(0)2A1, o —OS(0)2OA1, en donde A1 puede ser hidrógeno o un grupo alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, arilo, o heteroarilo opcionalmente sustituido como se describe en la presente. En toda esta especificación "S(O)" es una anotación abreviada para S=0. El término "sulfonilo" se utiliza en la presente para referirse a un grupo sulfo-oxo representado por una fórmula —SÍO^A1, en donde A1 puede ser hidrógeno o un grupo alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, arilo, o heteroarilo opcionalmente sustituido como se describe en la presente. El término "sulfona" como se utiliza en la presente está representado por una fórmula A1S(0)2A2, en donde A1 y A2 pueden ser, independientemente, un grupo alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, arilo, o heteroarilo opcionalmente sustituido como se describe en la presente. El término "sulfóxido" como se utiliza en la presente está representado por una fórmula A1S(0)A2, en donde A1 y A2 pueden ser, independientemente, un grupo alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, arilo, o heteroarilo opcionalmente sustituido como se describe en la presente .
El término "tiol" como se utiliza en la presente está representado por una fórmula —SH.
El término "residuo orgánico" define un residuo que contiene carbono, es decir, un residuo que comprende por lo menos un átomo de carbono, e incluye pero no se limita a grupos, residuos o radicales que contiene carbono definidos aquí anteriormente. Los residuos orgánicos pueden contener varios heteroátomos , o pueden unirse a otra molécula a través de un heteroátomo, que incluye oxígeno, nitrógeno, azufre fósforo o similar. Los ejemplos de residuos orgánicos incluyen pero no se limitan a, alquilo o alquilos sustituidos, alcoxi o alcoxi sustituido, amino mono- o di-sustituido, grupos amida, etc. Los residuos orgánicos pueden preferiblemente comprender de 1 a 18 átomos de carbono, de 1 a 15, átomos de carbono, de 1 a 12 átomos de carbono, de 1 a 8 átomos de carbono, de 1 a 6 átomos de carbono, o de 1 a 4 átomos de carbono. En otro aspecto, un residuo orgánico puede comprender de 2 a 18 átomos de carbono, de 2 a 15, átomos de carbono, de 2 a 12 átomos de carbono, de 2 a 8 átomos de carbono, de 2 a 4 átomos de carbono, o de 2 a 4 átomos de carbono .
Un sinónimo muy cercano al término "residuo" es el término "radical", que., se utiliza en la especificación y en las reivindicaciones concluyentes, se refiere a un fragmento, grupo o subestructura de una molécula descrita en la presente, independientemente de cómo se preparó la molécula. Por ejemplo, un radical 2 , 4 -tiazolidindiona en un compuesto particular tiene la estructura independientemente de si la tiazolidindiona se utiliza para preparar el compuesto. En algunos aspectos el radical (por ejemplo, un alquilo) puede además modificarse (es decir, alquilo sustituido) al tener enlazado al mismo uno o más "radicales sustituyentes" . El número de átomos en un radical dado no es crítico para la presente invención a menos que se indique lo contrario en cualquier lugar en la presente.
"Radicales orgánicos" como el término se define y se utiliza en la presente, contiene uno o más átomos de carbono. Un radical orgánico puede tener, por ejemplo, 1-26 átomos de carbono, 1-18 átomos de carbono, 1-12 átomos de carbono, 1-8 átomos de carbono, 1-6 átomos de carbono, o 1-4 átomos de carbono. En un aspecto más, un radical orgánico puede tener 2-26 átomos de carbono, 2-18 átomos de carbono, 2-12 átomos de carbono, 2-8 átomos de carbono, 2-6 átomos de carbono, o 2-4 átomos de carbono. Los radicales orgánicos por lo general tienen un hidrógeno unido por lo menos a algunos de los átomos de carbono del radical orgánico. Un ejemplo de un radical orgánico que no comprende átomos inorgánicos es un radical 5, 6, 7, 8-tetrahidro-2-naftilo . En algunos aspectos, un radical orgánico puede contener 1-10 heteroátomos inorgánicos unidos al mismo o en el mismo, incluyendo halógenos, oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo y similares. Los ejemplos de radicales orgánicos incluyen, pero no se limitan a, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo , cicloalquilo sustituido, amino mono-sustituido, amino-disustituido, aciloxi, ciano, carboxi, carboxialcoxi , alquilcarboxamida, alquilcarboxamida sustituida, dialquilcaboxamida, dialquilcarboxamida sustituida, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, tioalquilo, tiohaloalquilo, alcoxi, alcoxi sustituido, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heterocíclico, o radicales heterocíclico sustituidos, en donde los términos se definen en cualquier lugar en la presente. Unos cuantos ejemplos no limitantes de radicales orgánicos que incluyen heteroátomos incluyen radicales alcoxi, radicales trifluorometoxi , radicales acetoxi, radicales dimetilamino y similares.
"Radicales inorgánicos" , como el término se define y se utiliza en la presente, no contiene átomos de carbono y por consiguiente comprende solamente otros diferentes de los carbonos . Los radicales inorgánicos comprenden combinaciones unidas de átomos seleccionados de hidrógeno, nitrógeno oxígeno, silicón, fósforo, azufre, selenio y halógenos tales como flúor, cloro, bromo, y yodo, que pueden estar presentes individualmente o enlazados juntos en sus combinaciones químicamente estables. Los radicales inorgánicos tienen 10 o menos, o preferiblemente de l a 6 o de l a 4 átomos inorgánicos como se numera anteriormente unidos juntos. Los ejemplos de radicales orgánicos incluyen, pero no se limita a, amino, hidroxi, halógenos, nitro, tiol, sulfato, fosfato y similares comúnmente conocidos como radicales inorgánicos. Los radicales inorgánicos no tienen unidos a los mismos los elementos metálicos de la tabla periódica (tales como como, los metales alcalinos, los metales alcalinotérreos , los metales de transición, los metales de lantanida, o los metales de actinida) . Aunque tales iones metálicos algunas veces sirven como un catión farmacéuticamente aceptable para los radicales inorgánicos aniónicos tales como sulfato, fosfato o radicales inorgánicos aniónicos similares. Típicamente, los radicales inorgánicos no comprenden elementos metaloides tales como boro, aluminio, galio, germanio, arsénico, estaño, plomo o telurio, o los elementos de gases nobles, a menos que específicamente se indique lo contrario en cualquier lugar en la presente .
El término "farmacéuticamente aceptable" describe un material' que no es biológicamente o por el contrario indeseable, es decir, sin causar un nivel inaceptable de efectos biológicos indeseables o interactuar en una forma perjudicial .
Como se utiliza en la presente, el término "derivado" se refiere a un compuesto que tiene una estructura derivada de la estructura de un compuesto progenitor (por ejemplo, los compuestos descritos en la presente) y cuya estructura es lo suficientemente similar a las descritas en la presente con base en esa similitud, se esperaría por un experto en la técnica que exhiba la misma o similares actividades y utilidades como los compuestos reivindicados, o para inducir, como un precursor, las mismas o similares actividades y utilidades como los compuestos reivindicados. Los derivados ilustrativos incluyen sales, ásteres, amidas, sales de ésteres o amidas y N-óxidos de un compuesto progenitor.
El término "residuo hidrolizable" significa que se refiere a un grupo funcional capaz de experimentar hidrólisis, por ejemplo, bajo condiciones básicas o ácidas. Los ejemplos residuos hidrolizables incluyen, sin limitación, residuos de haluros ácidos o ácidos carboxílicos activados, residuos de haluros de trialquilsililo, residuos de haluros de alcoximetilo, y varios otros grupos protectores conocidos en la técnica (ver, por ejemplo, "Protective Groups in Organic Synthesis," T. W. Greene, P. G. M. uts, Wiley-Interscience , 1999).
El término "grupo saliente" se refiere a un átomo (o un grupo de átomos) con la habilidad de extraer el electrón que puede desplazarse como una especie estable, tomándolo con electrones de unión, los ejemplos de grupos salientes adecuados incluyen ésteres de sulfonato, que incluyen pero no se limitan a, triflato, mesilato, tosilato, brosilato y haluros.
Los compuestos descritos en la presente pueden contener uno o más enlaces dobles, y, de esta forma, potencialmente dar origen a isómeros cis/trans (E/Z) , así como a otros isómeros conformacionales . A menos que se afirme lo contrario, la invención incluye todos los isómeros posibles, tales como las mezclas de tales isómeros . menos que se afirme lo contrario, una fórmula con enlaces químicos mostrados solamente como líneas sólidas y no como cuñas o líneas punteadas contempla cada posible isómero, por ejemplo, cada enantiómero y diaestereómero , y una mezcla de isómeros, tales como una mezcla racémica o escalénica. Los compuestos descritos en la presente pueden contener uno o más centros asimétricos y, de esta forma, potencialmente dar origen a diaestereómeros e isómeros ópticos. A menos que se afirme lo contrario, la presente invención incluye todos los diaestereómeros posibles así como sus mezclas racémicas, sus enantiómeros resueltos sustancialmente puros todos los posibles isómeros geométricos y sus sales farmacéuticamente aceptables. Las mezclas de estereoisómeros , así como estereoisómeros específicos aislados, también se incluyen. Durante el curso de los procedimientos sintéticos utilizados para preparar tales compuestos o en el uso de procedimientos de racemización y epimerización conocidos por el experto en la técnica, los productos de cada procedimiento pueden ser una mezcla de estereoisómeros.
En algunos aspectos , una estructura de un compuesto puede estar representada por la fórmula: que se entiende como siendo equivalente fórmula : en donde n es típicamente un entero. Es decir, R" se entiende que representa cinco sustituyentes independientes, Rn(a\ Rn(b>, Rn(c) , Rn(d) , R"<e) . Por "sustituyentes independientes" significa que cad sustituyente R puede definirse independientemente. Por ejemplo, si en una instancia Rn<a> es halógeno, entonces Rn(b> no es necesariamente halógeno en esa instancia. Igualmente, cuando se define un grupo R como cuatro sustituyentes, R se entiende que representa cuatro sustituyentes independientes, Ra, Rb, Rc, y Rd. A menos que se indique lo contrario, los sustituyentes no están limitados a ninguna configuración u orden particular.
Las siguientes abreviaturas se utilizan en la presente DMF: dimetil formamida. EtOAc : acetato de etilo. THF: tetrahidrofurano . DIPEA o DIEA: diisopropiletilamina. HOBt: 1-hidroxibenzotriazol. EDC: clorhidrato de l-etil-3- [3-dimetilaminopropil] carbodiimida . DMSO: sulfóxido de dimetilo. DMAP: 4 -Dimetilaminopiridina . TA: Temperatura ambiente, h: horas. Min: Minutos. DCM: Diclorometano. MeCN: Acetonitrilo . MeOH: metanol . iPrOH: 2-Propanol. n-BuOH: 1-Butanol.
Se describen en la presente compuestos a ser utilizados para preparar las composiciones de la invención así como las composiciones mismas a ser utilizadas dentro de los métodos descritos en la presente. Estos y otros materiales se describen en la presente, y se entiende que cuando se describen combinaciones, subgrupos, interacciones, grupos, etc. De estos materiales aunque se haga una referencia específica de cada combinación individual o colectiva y la permutación de estos compuestos no puede describirse explícitamente, cada uno específicamente se contempla y describe en la presente. Por ejemplo, si un compuesto particular se describe y explica y un número de modificaciones pueden hacerse a un número de moléculas que incluyen los compuestos se explica, se contemplan específicamente en cada una de las combinaciones y permutaciones de los compuestos y las modificaciones posibles a menos que se indique específicamente lo contrario. De esta forma, si una clase de moléculas A, B y C se describe así como una clase moléculas D, E y F y un ejemplo de una molécula de combinación A-D se describe, entonces aun cuando cada una no se recite individualmente, cada una individual y colectivamente se contempla como significando combinaciones A-E, A-F, B-D, B-E, B-F, C-D, C-E, y C-F que se consideran descritas. Igualmente, cualquier subgrupo o combinación de estos también se describe. De esta forma, por ejemplo, el sub-grupo de A-E, B-F, y C-E se considerarla descrito. Este concepto se aplica a todos los aspectos de esta solicitud incluyendo pero no limitándose, pasos en los métodos para hacer y utilizar las composiciones de la invención. De esta forma, si existe una variedad de pasos adicionales que pueden llevarse a cabo se entiende que cada uno de estos pasos adicionales puede llevarse a cabo con cualquier aspecto específico o combinación de aspectos de los métodos de la invención.
Se entiende que las composiciones descritas en la presente tienen ciertas funciones. Se describen en la presente ciertos requerimientos estructurales para llevar a cabo las funciones descritas, y se entiende que existe una variedad de estructuras que pueden llevar a cabo la misma función a la que se refieren las estructuras descritas, y que estas estructuras típicamente obtendrán el mismo resultado.
B. COMPUESTOS En un aspecto, la invención se refiere a compuestos, o sus derivados farmacéuticamente aceptables, útiles como potenciadores de la actividad de mGluR4. En general, se contempla que cada derivado descrito puede opcionalmente además estar sustituido. También se contempla que cualquiera de uno o más derivados puede opcionalmente omitirse de la invención. Se entiende que un compuesto descrito puede ser provisto a través de los métodos descritos . También se entiende que los compuestos descritos pueden utilizarse en los métodos de uso descritos.
En un aspecto, la invención se refiere a compuestos que tienen una estructura representada por la fórmula (I) : en donde: Xi se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, CH2, CR2R3( NH, NR4 , S, SO, SOz; X2 se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, NH, NR4, CH2 o CR2R3, S, SO, S02 ; X3 se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, S, SO, S02, CH2, CR2R3; . X4 se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, S, SO, S02, CH2, CR2R3, CR2R2, COOR4, CR4R4 , arilo opcionalmente sustituido con R4, heteroarilo opcionalmente sustituido con R4 ; R se selecciona de: heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4, cicloalquilo de C3-i0, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4; Rx se selecciona de: heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4, cicloalquilo de C3-10, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R ; R2 se selecciona de: H, halógeno, CF3, alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-i0, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4, R2 y R3. pueden ciclarse para formar un anillo de C3- 8 miembros conteniendo C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8 ; R3 se selecciona de: H, halógeno, CF3, alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-i0, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4 , R2 y R3 pueden ciclarse para formar un anillo de C3- 8 miembros conteniendo C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8 ; R4 se selecciona de: H, OH, NR]R2, halógeno, alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-i0, CN, C0NRiR2í S02NRiR2, 0-alquilo de Ci-6, CF3, 0CF3 , 0C0CH3 , CO, -C00-, derivados de ácido acético (específicamente incluyendo éster t-butílico de ácido acético y éster metílico de ácido acético) , y COOH; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables.
También se describen compuestos de la fórmula (I) , en donde Ri es CR2 3 arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4 , CR2R3 heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4 , heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4 , cicloalquilo de C3-10, un anillo de C3.8 miembros conteniendo C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R .
También se describen compuestos de la fórmula (I) , en donde R es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con H, halógeno, CF3 , 0CF3 , 0CF2, alquilo de Ci-6, -0-CO-CH3, 0-alquilo de C1-e, cicloalquilo de Ci-6.
También se describen compuestos de la fórmula (I) , en donde R es heteroarilo opcionalmente sustituido con H, halógeno, CF3, OCF3, OCF2, alquilo de Ci-6, 0-alquilo de Ci-6, cicloalquilo de Ci-6- También se describen compuestos de la fórmula (I) , en donde R está sustituido o sin sustituir, y se selecciona de furano, piridina, tiazol, pirimidina, tiadiazol, fenilo, o furano .
También se describen compuestos de la fórmula (I) , en donde R es 2 -piridina.
También se describen compuestos de la fórmula (I) en donde R es 2-piridina, y es halógeno sustituido y/o alquilo de C1-s substituido.
También se describen compuestos de la fórmula (I) en donde Rx está sustituido o sin sustituir, y se selecciona de arilo o heteroarilo.
También se describen compuestos de la fórmula (I) en donde Ri es fenilo, cicloalquilo, piridina, alquilo, furano, derivados de ácido acético (específicamente incluyendo éster t-butílico de ácido acético y éster metílico de ácido acético) , tiofeno, benzodioxol, isoquinolina, pirrolidin-diona, pirrolidin-ona, morfolina, tiazol, oxazol, pirazol, benzofurano, benzodioxepina, benzoxazina, benzodioxina, benzotiazol, quinolin-2-ona, croman, y benzofurano sustituido o sin sustituir.
También se describen compuestos de la fórmula (I) en donde Ri está sustituido o sin sustituir, y se selecciona de fenilo, furano, tiofeno, benzodioxepina, benzodioxol, benzodioxina, benzofurano, isoquinolina, fenil-morfolina y cromano .
También se describen compuestos de la fórmula (I) en donde Ri está sustituido con por lo menos H , halógeno, CN , CF3 , alquilo de Ci - 6 , OCF3 , cicloalquilo de C3 - i0 , -0-C0-CH3 , -O-alquilo de C1 - 6 , OCF2 , - CN , CO , - COOH , COO .
También se describen compuestos de la fórmula (I) en donde Xi es CO , X2 es NH , X3 es S02, X4 (cuando está presente) es CRxR2 , -C0OR4, CR4R4 .
En otro aspecto, la invención se refiere que tiene una estructura representada por la fórmula (II) : en donde R, R1# R4, y X4 se describen anteriormente. También se describen los siguientes compuestos de fórmula (I) : ?? 70 Los compuestos descritos en la presente pueden incluir todas las formas de sal, por ejemplo, sales de ambos grupos básicos, inter alia, aminas, asi como sales de grupos ácidos, inter alia, ácidos carboxílicos . Los siguientes son ejemplos no limitantes de aniones que pueden formar sales con grupos básicos protonados : cloro, bromo, yodo, sulfano, bisulfato, carbonato, bicarbonato, fosfato, acetato, propionato, butirato, piruvato, lactato, oxalato, melonato, maleato, succinato, tartrato, fumarato, citrato, y similares. Los siguientes son ejemplos no limitantes de cationes que pueden formar sales de grupos ácidos: amonio, sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, bismuto, lisina, y similares.
Los análogos (compuestos) de la presente descripción se configuran en varias categorías para ayudar en la formulación en la aplicación de una estrategia sintética racional para la preparación de análogos que no se ejemplifican expresamente en la presente. La configuración en categorías no implica aumentar o disminuir la eficacia para ninguna de las composiciones de la materia descrita en la presente.
C. COMPOSICIONES FARMACEUTICAS En un aspecto, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos descritos. Es decir, una composición farmacéutica puede ser provista comprendiendo una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto descrito o por lo menos un producto de un método descrito y un portador farmacéuticamente aceptable.
En ciertos aspectos, las composiciones farmacéuticas descritas comprenden los compuestos descritos (incluyendo su sal(s) farmacéuticamente aceptable) como un ingrediente activo, un portador farmacéuticamente aceptable y, opcionalmente , otros ingredientes o adyuvantes terapéuticos. Las composiciones de la presente invención incluyen las adecuadas para administración oral, rectal, tópica y parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular e intravenosa) , aunque la ruta más adecuada en cualquier caso dependerá del hospedero particular y la naturaleza y la severidad de las afecciones para las cuales se está administrando el ingrediente activo. Las compasiones farmacéuticas pueden conveniente presentarse en forma de dosificación unitaria y prepararse a través de cualquier de los métodos bien conocidos en las técnicas de la farmacia.
Cómo se utiliza en la presente, el término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas de base o ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables. Cuando el compuesto de la presente invención es ácido, su sal correspondiente puede convenientemente prepararse de bases no tóxicas farmacéuticamente aceptables, incluyendo bases inorgánicas y bases orgánicas. Las sales derivadas de tales bases inorgánicas incluyen aluminio, amonio, calcio, cobre (-ico y -oso), férrico, ferroso, litio, magnesio, manganeso (-ico y -oso), potasio, sodio, zinc y sales similares. Particularmente preferidas son las sales de amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio. Las sales derivadas de bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, así como aminas cíclicas y aminas sustituidas tales como las aminas sustituidas de existencia natural y sintetizadas. Otras bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables de las cuales las sales pueden formarse incluyen resinas de intercambio de ion tales como, por ejemplo, arginina, betaína, cafeína, colina, ?,?' -dibenciletilenodiamina, dietilamina, ,2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glutamina, glucosamina, histidina, hidabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliaminas, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina y similares.
Como se utiliza en la presente, el término "ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables" incluyen ácidos inorgánicos, ácidos orgánicos y sales preparadas de los mismos, por ejemplo, ácido acético, bencensulfónico, benzoico, alcanforsulfónico, cítrico, etansulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, mentansulfónico, músico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluensulfónico y similares. Los preferidos son los ácidos, cítrico, bromhídrico, clorhídrico, maleico, fosfórico, sulfúrico y tartárico .
En la práctica, los compuestos de la invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables, de esta invención pueden combinarse como ingredientes activos en una mezcla íntima con un portador farmacéutico de acuerdo con técnicas para formar compuestos farmacéuticos convencionales. El portador puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de la preparación deseada para administración, por ejemplo, oral o parenteral (incluyendo intravenosa) . De esta forma, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden presentarse como unidades discretas adecuadas para administración oral tales como cápsulas, trociscos o tabletas cada uno conteniendo una cantidad predeterminada del ingrediente activo. Además, las composiciones pueden presentarse como un polvo, como gránulos, como una solución, como una suspensión en un líquido acuoso, como un líquido no acuoso, como una emulsión de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite. Además de las formas de dosificación comunes establecidas anteriormente, los compuestos de la invención, y/o su sal(s) farmacéuticamente aceptable, puede también administrarse a través de medios de liberación controlada, y/o dispositivos de distribución. Las composiciones pueden prepararse a través de cualquiera de los métodos de farmacia. En general, tales métodos incluyen un paso de poner en asociación el ingrediente activo con el portador que constituye uno o más ingredientes necesarios. En general, las composiciones se preparan a ;. través de la mezcla uniforme e íntima del ingrediente activo con los portadores líquidos o portadores sólidos finamente divididos o ambos. El producto después puede convenientemente moldearse en una presentación deseada.
De esta forma, las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden incluir un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de los compuestos de la invención. Los compuestos de la invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables, también pueden incluirse en composiciones farmacéuticas en combinación con uno o más de otros compuestos terapéuticamente activos. El portador farmacéutico utilizado puede ser, por ejemplo, un sólido, un líquido o gas. Los ejemplos de portadores sólidos incluyen lactosa, tierra alba, sacarosa, talco, gelatina, agar, pectina, acacia, estearato de magnesio y ácido esteárico. Los ejemplos de portadores líquidos son jarabe de azúcar, aceite de cacahuate, aceite de oliva y agua. Los ejemplos de portadores gaseosos incluyen dióxido de carbono y nitrógeno.
En la preparación de las composiciones para la forma de dosificación oral, cualquier medio farmacéutico conveniente puede utilizarse. Por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes , conservantes, agentes colorantes y similares pueden utilizarse para formar las preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, elíxires y soluciones, aunque los portadores tales como almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes de disgregación, y similares pueden utilizarse para formar preparaciones sólidas orales tales como polvos, cápsulas y tabletas. Debido a su fácil administración, las tabletas y cápsulas son las formas de dosificación unitarias preferidas mientras los portadores farmacéuticos sólidos se utilizan. Opcionalmente , las tabletas pueden recubrirse a través de técnicas no acuosas o acuosas estándar.
Una tableta que contiene las composiciones de la invención puede preparase a través de compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes o adyuvantes accesorios . Las tabletas comprimidas pueden prepararse comprimiendo en una máquina adecuada, el ingrediente activo en una forma de flujo libre tal como polvo o gránulos, opcionalmente mezclado con un aglutinante lubricante, diluyente inerte, activo de superficie o agente de dispersión. Las tabletas moldeadas pueden hacerse mediante el moldeo en una máquina adecuada, una mezcla del compuesto en polvo humedecida con un diluyente líquido inerte.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden comprender un compuesto de la invención (o una de sus sales farmacéuticamente aceptables) como un ingrediente activo, un portador farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente uno o más agentes terapéuticos adicionales o adyuvantes. Las composiciones de la presente incluyen composiciones adecuadas para administración, rectal, tópica y parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular e intravenosa) , aunque la ruta más adecuada en cualquier caso dado dependerá del hospedero particular, y la naturaleza y la severidad de afecciones para las cuales se está administrando el ingrediente activo. Las composiciones farmacéuticas pueden convenientemente presentarse en formas de dosificación unitaria y prepararse a través de cualquiera de los métodos bien conocidos en el arte de la farmacia.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención adecuadas para administración parenteral pueden prepararse como soluciones o suspensiones de compuestos activos en agua. Un agente tensioactivo adecuado puede incluirse tal como por ejemplo, hidroxipropil celulosa. Las dispersiones pueden también prepararse en glicerol, polietilenglicoles líquidos, y sus mezclas en aceite. Además, un conservante puede incluirse para evitar el crecimiento perjudicial de microorganismos.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles. Además, las composiciones pueden estar en la forma de polvos estériles para la preparación extemporánea de tales soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma inyectable final debe ser estéril y debe estar efectivamente fluida para fácil introducción con jeringa. Las composiciones farmacéuticas pueden ser estables bajo las condiciones de fabricación y almacenamiento; de esta forma, preferiblemente deberá conservarse contra la acción contaminante de los microorganismos tales como bacterias y hongos. El portador puede ser un solvente o medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, polietilenglicol , y polietilenglicol líquido), aceites vegetales y sus mezclas adecuadas .
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden estar en una forma adecuada para uso tópico tal como por ejemplo, un aerosol, crema, ungüento, loción, polvo fino, lavados bucales, gárgaras, y similares. Además, las composiciones pueden estar en una forma adecuada para utilizarse en dispositivos transdérmicos . Estas formulaciones pueden prepararse, utilizando compuestos de la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, a través de métodos del procesamiento convencionales. Como un ejemplo, una crema o un ungüento se preparan mezclando el material hidrófilo y agua, junto con aproximadamente 5% en peso a aproximadamente 10% en peso del compuesto, para producir una crema o ungüento que tiene una consistencia deseada.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden estar en una forma adecuada para administración rectal en donde el portador es un sólido. Es preferible que la mezcla forme supositorios de dosis unitaria. Los portadores adecuados incluyen mantequilla de cacao y otros materiales comúnmente utilizados en la técnica. Los supositorios pueden convenientemente formarse primero mezclando la composición con el portador (s) ablandado o fundido seguido por enfriamiento y el moldeo en moldes .
Además de los ingredientes portadores antes mencionados, las formulaciones farmacéuticas descritas anteriormente pueden incluir, según sea apropiado, uno o más ingredientes portadores adicionales tales como diluyentes, reguladores del pH agentes saborizantes , aglutinantes, agentes activos en la superficie, espesantes, lubricantes, conservantes (incluyendo antioxidantes) y similares. Además, otros adyuvantes pueden incluirse para hacer a la formulación isotónica con la sangre del receptor previsto. Las composiciones que contienen un compuesto de la invención, y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, también pueden prepararse en una forma concentrada en polvo o líquido.
Una cantidad potenciada de un agonista mGluR a ser administrada en combinación con una cantidad efectiva de un compuesto descrito se espera que varía de aproximadamente 0.1 miligramos por kilogramo del peso corporal por día (mg/kg/día) a aproximadamente 100 mg/kg/día y se espera que sea menor que la cantidad que se requiere para proporcionar el mismo efecto cuando se administra sin una cantidad efectiva de un compuesto descrito. Las cantidades preferidas de un agonista mGluR co-administrado pueden determinarse a través del experto en la técnica.
En las condiciones del tratamiento que requiere la potenciación de la actividad del receptor de glutamato metabotrópico un nivel de dosificación apropiado generalmente será de aproximadamente 0.01 a 500 mg por kg del peso corporal del paciente por día y puede administrarse en una dosis individual o múltiple. Preferiblemente, el nivel dosificación será de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 250 mg/kg por día; más preferiblemente 0.5 a 100 mg/kg por día. Un nivel de dosis adecuado puede ser de aproximadamente 0.01 a 250 mg/kg por día, aproximadamente 0.05 a 100 mg/kg por día, o aproximadamente 0.1 a 50 mg/kg por día. Dentro de este intervalo de dosificación puede ser 0.05 a 0.5, 0.5 a i 5.0 ó 5.0 a 50 mg/kg por día. Para administración oral, las composiciones preferiblemente son provistas en la forma de tabletas que contienen 1.0 a 1000 miligramos del ingrediente activo, particularmente 1.0, 5.0, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900 y 1000 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosificación del paciente a ser tratado. El compuesto puede administrarse en un régimen de una a cuatro veces por día, preferiblemente una o dos veces por día. Este régimen de dosificación puede ajustarse para proporcionar la respuesta terapéutica óptima.
Se entiende, sin embargo, que el nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores. Tales factores incluyen la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, y la dieta del paciente. Otros factores incluyen el tiempo y la ruta de administración, el grado de excreción, la combinación del fármaco y el tipo y la severidad de la enfermedad particular que experimenta la terapia .
Las composiciones farmacéuticas- descritas además pueden comprender otros compuestos terapéuticamente activos, que usualmente se aplican en el tratamiento de las afecciones patológicas antes mencionadas.
Se entiende que las composiciones descritas pueden prepararse de los compuestos descritos. También se entiende que las composiciones descritas pueden utilizarse en los métodos de uso descritos.
También se describen en la presente composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de los potenciadores mGluR4 descritos y un portador farmacéuticamente aceptable.
Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen las que contienen uno o más de otros ingredientes activos, además de un compuesto de la presente invención.
Las combinaciones anteriores incluyen combinaciones de un compuesto descrito no solamente con otro compuesto activo, sino también con dos o más de otros compuestos activos. Igualmente, los compuestos descritos pueden utilizarse en combinación con otros fármacos que se utilizan en la prevención, tratamiento, control, mitigación o reducción del riesgo de la enfermedad o afecciones para las cuales son útiles los compuestos descritos. Tales otros fármacos pueden administrarse, a través de una ruta y en una cantidad comúnmente utilizada de la misma, contemporánea o secuencialmente con un compuesto de la presente invención. Cuando un compuesto de la presente invención se utiliza contemporáneamente con uno o más de otros fármacos, una composición farmacéutica que contiene tales otros fármacos además del compuesto de la presente invención es preferida. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen las que también contienen uno o más de otros ingredientes activos, además del compuesto de la presente invención.
La proporción en peso del compuesto de la presente invención al segundo ingrediente activo puede variar y dependerá de la dosis efectiva de cada ingrediente. En general, una dosis efectiva de cada uno se utilizará. De esta forma, por ejemplo, cuando un compuesto de la presente invención se combina con otro agente, la proporción en peso del compuesto de la presente invención al otro agente generalmente está en intervalo de aproximadamente 1000:1 a aproximadamente 1:1000, preferiblemente de aproximadamente 200:1 a aproximadamente 1:200. Las combinaciones del compuesto de la presente invención y otros ingredientes activos generalmente también estarán dentro del intervalo antes mencionado, pero en cada caso, una dosis efectiva de cada ingrediente activo deberá utilizarse.
En tales combinaciones el compuesto de la presente invención y otros agentes activos pueden administrarse de manera separa o juntos. Además, la administración del elemento puede ser antes, concurrente, o posterior con la administración del agente (s).
Por consiguiente, los compuestos de la presente pueden utilizarse solos o en combinación con otros agentes que se sabe que son benéficos en las indicaciones del sujeto u otros fármacos que afectan los receptores o enzimas ya sea para aumentar la eficacia, seguridad, conveniencia o reducir los efectos secundarios indeseados o la toxicidad de los compuestos descritos. El compuesto de la presente y los otros agentes pueden co-administrarse ya sea en una terapia concomitante, o en una combinación fija.
En un aspecto, el compuesto puede utilizarse en combinación con agentes anti-Alzheimer, inhibidores de beta-secretasa, inhibidores de gama- secretasa, inhibidores de HMG-CoA reductasa, NSAIDS (fármacos anti- inflamatorios no de esteroides) que incluyen ibuprofeno, vitamina E y anticuerpos anti-amilides . En un aspecto más, el compuesto en cuestión pueden utilizarse en combinación con sedantes, hipnóticos, ansiolíticos, antipsicóticos , agentes anti-ansiedad, ciclopirrolonas , inidazopiridinas , pirazolopirimidinas , tranquilizantes menores, agonistas de melatonina y antagonistas, agentes melatonérgicos , benzodiasepinas , barbituraros, antagonistas 5HT-2, y similares, tales como: adinazolam, amobarbital, alonimid, alprazolam, amisulprida, amitriptilina, amobarbital, amoxapina, aripiprazol, bentazepam, benzoctamina, brotizolam, bupropión, buspriona, butabarbital , butalbital, capurida, carbocloral, cloral betaína, hidrato de cloral, clomipramina, clonazepam, cloperidona, clorazepato, clordiazepoxida, cloretato, clorpromazina, clozapina, ciprazepam, desipramina, dexclamol, diazepam, dicloralfenazona, divalproex, difenhidramina, doxepin, estazolam, etclorvinol, etomidato, fenobam, flunitrazepam, flupentixol, flufenazina, flurazepam, fluvoxamina, fluoxetina, fosazepam, glutetimida, halazepam, haloperidol, hidroxizina, imipramina, litio, lorazepam, lormetazepam, maprotilina, mecloqualona, melatonina, mefobarbital , meprobamato, metaqualona, midaflur, midazolam, nefazodona, nisobamato, nitrazepam, nortriptilina, olanzapina, oxazepam, paraldeido, paroxetinea, pentobarbital , perlapina, perfenazina, fenelzina, fenobarbital , prazepam, prometazina, propofol, protriptilina, quazepam, quetiapina, reclazepam, risperidona, roletamida, secobarbital , sertralina, suproclona, temazepam, tioridazina, tiotixeno, tracazolato, tranilcipromaina, trazodona, triazolam, trepipam, tricetamida, triclofos, trifluoperazina, trimetozina, trimipraminea, uldazepam, venlafaxina, zaleplon, ziprasidona, zolazepam, Zolpidem, y sus sales, y sus combinaciones, y similares, o el compuesto en cuestión puede administrarse junto con el uso de métodos físicos tales como terapia con luz o estimación eléctrica.
En un aspecto más el compuesto puede utilizarse en combinación con levodopa (con o sin un inhibidor de descarboxilasa extracerebral selectivo tal como carbidopa o benserazida) , anticolinérgicos tales como biperiden (opcionalmente como su clorhidrato o sal de lactato) y clorhidrato de trihexilfenidilo (benzhexol) , inhibidores COMT tal como entacapona, inhibidores MOA-B, antioxidantes, agonistas del receptor de adenosina A2a, agonistas colinérgicos, agonistas del receptor NMDA, antagonistas del receptor de serotonina y agonistas del receptor de dopamina tales como alentemol, bromocriptina, fenoldopam, lisurida, naxagolida, pergolida y pramipexol. Se apreciará que el agonista de dopamina puede estar en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, bromhidrato de alentemol, mesilato de bromocriptina, mesilato de fenildopan, clorhidrato de naxagolida y mesilato de pergolida. Lisurida y pramipexol se utilizan comúnmente en la forma no de sal.
En un aspecto más, el compuesto puede utilizarse en combinación con un compuesto de fenotiazina, tioxanteno, dibenzasepina heterocíclica, butrofenona, difenilbutilpiperidina y las clases de indolona del agente neuroléptico. Los ejemplos adecuados de fenotiazinas incluyen clorpromazina, mesoridazina, tioridazina, acetofenazina, flufenazina, perfenazina y trifluoperazina . Los ejemplos adecuados de tioxantenos incluyen clorprotixeno y tiotixeno. Un ejemplo de una dibenzazepina es clozapina. Un ejemplo de butirofenona es haloperidol . Un ejemplo de difenilbutilperidina es pimozida. Un ejemplo de una indola es molindolona. Otros agentes neurolépticos incluyen loxapina, sulpirida y risperidona. Se apreciará que los agentes neurolépticos cuando se utilizan en combinación con el compuesto en cuestión pueden estar en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, clorhidrato de clorpromazina, besilato de mesoridazina, clorhidrato de tioridazina, maleato de acetofenazina, clorhidrato de flufenazina, enatato de flurfenazina, decanoato de flufenazina, clorhidrato de trifluoperazina, clorhidrato de tiotixeno, decanoato de haloperidol, succinato de loxapina y clorhidrato de molindona. La perfenazina, clorprotixeno, closapina, haloperidol, pimozida y risperidona se utilizan comúnmente en la forma no de sal. De esta forma, el compuesto en cuestión puede utilizare en combinación con acetofenazina, alentemol, aripiprazol, amisulprida, benzhexol, bromocriptina, biperiden, clorpromazinea, clorprotixeno, clozapina, diazepam, fenoldopam, flufenazina, haloperidol, levodopa, levodopa con benserazida, levodopa con carbidopa, lisurida, loxapina, mesoridazina, molindolona, naxagolida, olanzapina, pergolida, perfenazina, pimozida, pramipexol, quetiapina, risperidona, sulpirida, tétrabenazina, trihexifenidilo, tioridazina, tiotixeno, trifluoperazina o ziprasidona .
En un aspecto, el compuesto puede utilizarse en combinación con un antidepresivo, o un agente anti-ansiedad, incluyendo inhibidores de reabsorción de norepinefriña (incluyendo tricíclicos de amina terciaria y tricíclicos de amina secundaria) , inhibidores de reabsorción de serotonina selectivos (SSRI) , inhibidores de monoamina oxidasa (MAQI) , inhibidores reversibles de monoamina oxidasa (RIMA) , inhibidores de reabsorción de serotonina y noradrenalina (SNRI) , agonistas del factor de liberación de corticotropina (CRF), antagonistas a-adreno-receptores , antagonistas del receptor de neuroquinia- 1 , antidepresivos atípicos, benzodiazepinas , agonistas o antagonistas 5-HTJA, especialmente los agonistas parciales 5-HT1A, y el antagonista del factor de liberación de corticotropina (CRF) . Los agentes específicos incluyen: amitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina y trimipramina; amoxapina, desipramina, maprotilina, nortriptilina y protriptilina; fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y sertralina; isocarboxazid, fenelzina, tranilcipromina y selegilina; moclobemida: venlafaxina; duloxetina; aprepitant; bupropion, litio, nefazodona, trazodona y viloxazina; alprazolam, clordiazepoxida, clonazepam, clorazepato, diazepam, halazepam, lorazepam, oxazepam y prazepam; buspirona, flesinoxan, gepirona y ipsapirona, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
En el tratamiento de afecciones que requieren la potenciación de la actividad de mGluR4 un nivel de dosis apropiado generalmente será de aproximadamente 0.01 a 500 mg por kg del peso corporal del paciente por día que puede administrarse en dosis individuales o múltiples. Preferiblemente, el nivel de dosis será de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 250 mg/kg por día; más preferiblemente 0.5 a aproximadamente 100 mg/kg por día. Un nivel de dosis adecuado puede ser de aproximadamente 0.01 a 250 mg/kg por día, de aproximadamente 0.05 a 100 mg/kg por día, o de aproximadamente 0.1 a 50 mg/kg por día. Dentro de este intervalo la dosificación puede ser de 0.05 a 0.5, 0.5 a 5 ó 5 a 50 mg/kg por día. Para administración oral, las. composiciones preferiblemente son provistas en la forma de tabletas que contienen de 1.0 a 1000 miligramos del ingrediente activo, particularmente 1.0, 5.0, 10, 15. 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900, y 1000 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosificación del paciente a ser tratado. Los compuestos pueden administrarse en un régimen de 1 a 4 veces por día, preferiblemente 1 ó 2 veces por día. Este régimen de dosificación puede ajustarse para proporcionar la respuesta terapéutica óptima. Se entenderá, sin embargo, que el nivel de dosis especifico y la frecuencia de la dosificación para cualquier paciente particular puede variar y dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico utilizado, la estabilidad metabólica y la longitud de la acción de ese compuesto, la edad, el peso corporal, la saluda general, el sexo, la dieta, el modo y el tiempo de administración, el grado de excreción, la concentración del fármaco, la severidad de la afección particular, y la terapia que experimenta el hospedero.
En un aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto que tiene una estructura representada por una fórmula (I) : ) incluyendo en donde X se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, CH2, CR2R3 , NH , NR4 , S, SO, S02; X2 se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, NH, NR4, CH2 o CR2R3 , S, SO, S02; X3 se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, S, SO, S02, CH2, CR2R3; X4 se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, S, SO, S02, CH2, CR2R3, CR2R2, COOR4 , CR4R4 , arilo opcionalmente sustituido con R4, heteroarilo opcionalmente sustituido con R4; R se selecciona de: heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4, cicloalquilo de C3-i0, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R ; Rx se selecciona de: heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4( arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4, cicloalquilo de C3-10, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4; R2 se selecciona de: H, halógeno, CF3, alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-10, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4, R2 y R3 pueden ciclarse para formar un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8; R3 se selecciona de: H, halógeno, CF3, alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-i0, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, 0;, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4, R2 y R3 pueden ciclarse para formar un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8; R4 se selecciona de: H, OH, NR]R2, halógeno, alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-io, CN, C0 R!R2, 02NRxR2 , 0-alquilo de Ci-6, CF3 ; 0CF3, 0C0CH3, CO, -C00-, derivados de ácido acético (específicamente incluyendo éster t-butílico de ácido acético y éster metílico de ácido acético) , y C00H; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables; y un portador farmacéuticamente aceptable.
D. METODOS PARA UTILIZAR LOS COMPUESTOS Y COMPOSICIONES mGluR4 pertenece a la subfamilia de mGluR del grupo III y se localiza predominantemente en ubicaciones presinápticas en el sistema nervioso central en donde funciona como un auto-, hetero-receptor para regular la liberación de ambos GABA y glutamato. Además, mGluR4 también se expresa a un bajo nivel en algunas ubicaciones postsinápticas . mGluR4 se expresa en la mayor parte de las regiones del cerebro, particularmente en las neuronas que se sabe que juegan papeles importantes en las siguientes funciones del SNC: a) aprendizaje y memoria; b) regulación del- movimiento voluntario y otras funciones motoras c) aprendizaje motor d) respuestas emocionales e) formación de hábitos, incluyendo tareas repetitivas y procesos de pensamientos conservadores f) sistemas de recompensa g) visión y olfato h) funciones cerebelares i) alimentación y la regulación de las hormonas hipotalámicas : y j) sueño y vigilia.
Es decir, mGluR4 juega un papel principal en la modulación de las enfermedades relacionadas con el SNC, síndromes y enfermedades o afecciones no relacionadas con el SNC, y similares, por ejemplo, a) enfermedad de Parkinson, parkinsonismo, y otros trastornos que involucran aquinesia o bradiquinesia b) Distonía c) enfermedades de Huntington y otros trastornos que involucran movimientos involuntarios y disquinesias d) Síndrome de Tourette y trastornos de funciones relacionadas e) trastorno obsesivo/compulsivo y otros trastornos del comportamiento preservativos f) trastornos adictivos (incluyendo abuso de fármacos, trastornos del comer, y) g) Esquizofrenia y otros trastornos psicóticos h) trastornos de tensión postráumática i) trastornos de ansiedad j ) efectos motores después del consumo de alcohol u otros trastornos motores inducidos por fármacos; k) compromiso de destino neurogénico y supervivencia neuronal; 1) epilepsia; m) ciertos cánceres, por ejemplo, meduloblastoma; n) diabetes de tipo 2, y/u otros trastornos metabólicos; y o) mejoramiento/bloqueo del sabor.
Los compuestos descritos pueden actuar como potenciadores de la actividad al receptor de glutamato metabotrópico (mGluR4) . Por consiguiente, en un aspecto, los compuestos descritos pueden utilizarse para tratar uno o más trastornos asociados con mGluR4 que resultan en la disfunción en un mamífero.
Los compuestos descritos pueden utilizarse como agentes individuales o en combinación con uno o más de otros fármacos en el tratamiento, prevención, control, mitigación o reducción del riesgo de las enfermedades antes mencionadas, trastornos y afecciones para los cuales los compuestos de la fórmula. I o los otros fármacos tienen utilidad, en donde la combinación de los fármacos juntos son seguros y más efectivos que cualquiera de los fármacos solos. Los otros fármacos pueden administrarse a través de una ruta y en una cantidad comúnmente utilizada de la misma, contemporáneamente o secuencialmente con un compuesto descrito. Cuando se utiliza un compuesto descrito contemporáneamente con uno o más de otros fármacos, una composición farmacéutica en una forma de dosificación unitaria que contiene tales fármacos y el compuesto descrito es preferida. Sin embargo, la terapia de combinación, también puede administrarse en programas traslapados. También se prevén que la combinación de uno o más ingredientes activos y un compuesto descrito será más eficaz que cualquier agente individual . 1. METODOS DE TRATAMIENTO Los compuestos descritos en la presente son útiles para tratar, prevenir, mitigar, controlar o reducir el riesgo de una variedad de trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con la disfunción de glutamato . De esta forma, se proporciona un método para tratar o prevenir un trastorno en sujeto que comprende el paso de administrar al sujeto por lo menos un compuesto descrito, por lo menos una composición farmacéutica descrita; y/o por lo menos un producto descrito en una dosis y cantidad efectiva para tratar el trastorno en el sujeto.
También se proporciona un método para el tratamiento de uno o más trastornos neurológicos y/o psiquiátricos asociados con la disfunción de glutamato en un sujeto que comprende el paso de administrar al sujeto por lo menos un compuesto descrito; por lo menos una composición farmacéutica descrita; y/o por lo menos un producto descrito en una dosificación y cantidad efectiva para tratar el trastorno en el sujeto.
Los ejemplos de trastornos asociados con la disfunción de glutamato incluyen: trastornos neurológicos y psiquiátricos agudos y crónicos tales como los déficits cerebrales posteriores a cirugía de bypass cardiaco e injerto, infarto, isquemia cerebral, trauma de la médula espinal, trauma de cabeza, hipoxia perinatal, paro cardiaco, daño neural hipoglicémico, demencia (incluyendo demencia inducida por SIDA) , enfermedad de Alzheimer, Corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, daño ocular, retinopatía, trastornos cognitivos, enfermedad de Parkinson idiopática o inducida por fármacos, espasmos musculares y trastornos asociados con la espasticidad muscular incluyendo temblores, epilepsia, convulsiones, migraña (incluyendo dolor de cabeza por migraña) , incontinencia urinaria, tolerancia a sustancias, comportamiento adictivo, incluyendo adicción a sustancias (incluyendo opiáceos, nicotina, productos de tabaco, alcohol, benzodiazepinas , cocaína, sedantes, hipnóticos, etc.), retiro de tales sustancias adictivas (incluyendo sustancias tales como opiáceos, nicotina, productos de tabaco, alcohol, benzodiazepinas, cocaína, sedantes, hipnóticos, etc.), obesidad, psicosis, esquizofrenia, ansiedad (incluyendo el trastorno de la ansiedad generalizado, trastorno del pánico y trastorno obsesivo compulsivo) , trastornos del humor (incluyendo depresión, manías, trastornos bipolares), neuralgia trigeminal, pérdida del oído, zumbidos en los oídos, degeneración macular de los ojos, émesis, edema cerebral, dolor (incluyendo estados de dolor agudos y crónicos, dolor severo, dolor intratable, dolor neuropático y dolor post-traumático) , disquinesia tardía, trastornos del sueño (incluyendo narcolepsia) , trastorno del déficit/hiperactividad de la atención, trastornos de la conducta, diabetes y otros trastornos metabólicos, alteración del sabor y cáncer.
Los trastornos de la ansiedad que pueden tratarse o prevenirse a través de las composiciones descritas en la presente incluyen trastorno de la ansiedad generalizado, trastorno del pánico, y trastorno obsesivo compulsivo. Los comportamientos adictivos incluyen adicción a sustancias (incluyendo opiáceos, nicotina, productos del tabaco, alcohol, benzodiazepinas , cocaína, sedantes, hipnóticos, etc.), el reactivo de tales sustancias adictivas (incluyendo sustanciales tales como opiáceos, nicotina, productos del tabaco, alcohol, benzodiazepinas, cocaína, sedantes, hipnóticos, etc.) y tolerancia a las sustancias.
De esta forma, en algunos aspectos del método descrito, el trastorno es demencia, delirio, trastornos amnésicos, declinación cognitiva relacionada con la edad, esquizofrenia, psicosis incluyendo esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delusional, trastorno psicótico breve, trastorno relacionado con sustancias, trastornos del movimiento, epilepsia, Corea, dolor, migraña, diabetes, distimia, obesidad, trastornos del comer, edema cerebral, trastorno del sueño, narcolepsia, ansiedad, trastorno afectivo, ataques de pánico, depresiones unipolares, trastorno bipolar, depresión psicótica.
También se proporciona un método para tratar o prevenir ansiedad, que comprende: administrar a un sujeto por lo menos un compuesto descrito, por lo menos una composición farmacéutica descrita; y/o por lo menos un producto descrito en una dosis y una cantidad efectiva para tratar el trastorno en el sujeto. Por el momento, la cuarta edición de Diagnostic y Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV) (1994, American Psychiatric Association, Washington, D.C.), proporciona una herramienta de diagnóstico que incluye trastornos de ansiedad y trastornos relacionados. Estos incluyen: trastorno del pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historial de trastorno del pánico, fobia específica, fobia social, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de tensión post-traumática; trastorno de tensión aguda, trastornos de ansiedad generalizado, trastornos de ansiedad debido a una afección médica general, trastorno de ansiedad inducido por sustancias y trastorno de ansiedad por el contrario no especificado.
En un aspecto, la invención se refiere a métodos para el tratamiento de una disfunción de la neurotransmisión y otros estados de enfermedad asociados con la actividad de mGluR4 en un mamífero que comprende el paso de administrar a un mamífero por lo menos un compuesto en una dosis y 'cantidad efectiva para tratar la disfunción en el mamífero, el compuesto tiene una estructura representada por la fórmula (I) : (l) incluyendo en donde ?? se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, CH2, CR2R3, NH, NR4, S, SO, S02 ,- X2 se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, NH, NR4, CH2 o CR2R3 , S, SO, S02; X3 se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, S, SO, S02, CH2, CR2R3; X4 se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, S, SO, S02, CH2, CR2R3, CR2R2, COOR4 , CR4R4, arilo opcionalmente sustituido con R4, heteroarilo opcionalmente sustituido con R4 ; R se selecciona de: heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4 , arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R , cicloalquilo de C3-i0, un anillo de C3.8 miembros conteniendo C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4 ; Ri se selecciona de: heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4, cicloalquilo de C3-10, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4; R2 se selecciona de: H, halógeno, CF3 , alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-i0, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4, R2 y R3 pueden ciclarse para formar un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8; R3 se selecciona de: H, halógeno, CF3, alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-i0, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4, R2 y R3 pueden ciclarse para formar un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8; R4 se selecciona de: H, OH, NRiR2, halógeno, alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-10, CN, CONR1R2, 02NRiR2, O-alquilo de Ci-6, CF3 ; OCF3 , OCOCH3, CO, -COO-, derivados de ácido acético (específicamente incluyendo éster t-butílico de ácido acético y éster metílico de ácido acético) , y COOH; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables.
En un aspecto, la invención se refiere a métodos para potenciar la actividad de mGluR4 en un sujeto que comprende el paso de administrar al sujeto por lo menos un compuesto que tiene una estructura representada por la fórmula (I) : (i) incluyendo en donde Xi se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, CH2, CR2R3 , NH, NR4 , S, SO, S02; X2 se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, NH, NR4, CH2 o CR2R3, S, SO, S02; X3 se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, S, SO, S02, CH2, CR2R3; X4 se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, S, SO, S02, CH2, CR2R3, CR2R2, COOR4 , CR4R4 , arilo opcionalmente sustituido con R4, heteroarilo opcionalmente sustituido con R4; R se selecciona de: heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R , cicloalquilo de C3-i0, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4 ; Ri se selecciona de: heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4, cicloalquilo de C3-io, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más ele R4; R2 se selecciona de: H, halógeno, CF3 , alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-10, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4, R2 y R3 pueden ciclarse para formar un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8; R3 se selecciona de: H, halógeno, CF3/ alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-10, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4, R2 y R3 pueden ciclarse para formar un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8; R4 se selecciona de: H, OH, N ^ , halógeno, alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-io, CN, CONRiR2 , 02 R!R2, O-alquilo de Ci-6, CF3 ; OCF3 , OCOCH3, CO, -COO-, derivados de ácido acético (específicamente incluyendo éster t-butílico de ácido acético y éster metílico de ácido acético) , y COOH; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables, en una dosis y una cantidad efectiva para potenciar la actividad del receptor mGluR4 en el sujeto.
En un aspecto, la invención se refiere a métodos para potenciar la actividad de mGluR4 en por lo menos una célula que comprende el paso de poner en contacto por lo menos una célula con por lo menos un compuesto que tiene una estructura representada por la fórmula (I) : (i) incluyendo en donde ?? se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, CH2, CR2R3 , NH, NR4, S, SO, S02; X2 se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, NH, NR4, CH2 o CR2R3, S, SO, S02; X3 se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, S, SO, S02, CH2, CR2R3 ; X4 se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, S, SO, S02, CH2, CR2R3, CR2R2, COOR4, CR4R4, arilo opcionalmente sustituido con R4 , heteroarilo opcionalmente sustituido con R4 ; R se selecciona de: heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R , cicloalquilo de C3-10, un anillo de C3.8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4; Rx se selecciona de: heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4, cicloalquilo de C3-10, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4; R2 se selecciona de: H, halógeno, CF3 , alquilo de Ci-S, cicloalquilo de C3-i0, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4, R2 y R3 pueden ciclarse para formar un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8; R3 se selecciona de: H, halógeno, CF3, alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-i0, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4, R2 y R3 pueden ciclarse para formar un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8; R4 se selecciona de: H., OH, NRiR2, halógeno, alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-10, CN, CONRiR2 , 02 RiR2, O-alquilo de C1-6, CF3 ; OCF3, OCQCH3, CO, -COO-, derivados de ácido acético (específicamente incluyendo éster t-butílico de ácido acético y éster metílico de ácido acético) , y COOH; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables, en una cantidad efectiva para potenciar la actividad del receptor mGluR4 en por lo menos una célula.
En ciertos aspectos, un sujeto, por ejemplo, un mamífero o un humano, ha sido diagnosticado con la disfunción antes del paso de administración. En aspectos adicionales, el método descrito puede además comprender el paso de identificar un sujeto, por ejemplo, un mamífero o un humano, que tiene la necesidad del tratamiento de una disfunción. En aspectos adicionales, un sujeto, por ejemplo, un mamífero o un humano, ha sido diagnosticado con la necesidad de la potenciación de la actividad del receptor mGluR4 antes del paso de administración. En aspectos adicionales, un método descrito además puede comprender el paso de identificar a un sujeto, por ejemplo, un mamífero o un humano, que tiene una necesidad de la potenciación de la actividad al receptor mGluR4. En aspectos adicionales, una célula (por ejemplo, una célula de mamífero o una célula de humano) ha sido aislada de un sujeto, por ejemplo un mamífero o un humano, antes del paso de contacto.. En aspectos adicionales, el contacto es a través de la administración a un sujeto, por ejemplo, un mamífero o un humano.
En un aspecto, la invención se refiere a métodos para potenciar la actividad de mGluR4 en por lo menos una célula que comprende el paso de poner en contacto la al menos una célula con por lo menos un compuesto deseado en una cantidad efectiva para potenciar la actividad al receptor mGluR4 en por lo menos una célula.
En un aspecto, la invención se refiere a métodos para potenciar la actividad de mGluR4 en un sujeto que comprende el paso de administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto descrito en una dosis y una cantidad efectiva para potenciar la actividad del receptor mGluR4 en el sujeto.
En un aspecto, la invención se refiere a métodos para el tratamiento en un trastorno asociado con la disfunción de la neurotransmisión de mGluR4 u otro estado de enfermedad en un mamífero que comprende el paso de administrar al mamífero por lo menos un compuesto descrito en una dosis y una cantidad efectiva para tratar el trastorno en el mamífero.
Los compuestos descritos pueden utilizarse para tratar un amplio intervalo de trastornos neurológicos y psiquiátricos y otros estados de enfermedad asociados con la disfunción de glutamato. Los ejemplos no limitantes de estas enfermedades incluyen trastornos del movimiento, que incluyen amnesias y síndromes rígidos aquinéticos (incluyendo la enfermedad de Parkinson) , distonía, epilepsia, corea, enfermedades neurodegenerativas tales como demencia, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jacob, dolor, migraña, diabetes, obesidad y trastornos del comer, trastornos del sueño que incluyen narcolepsia y ansiedad o trastornos afectivos que incluyen trastorno de ansiedad generalizado, ataque de pánico, depresiones unipolares, trastorno bipolar, depresión psicótica, y trastornos relacionados, trastornos cognitivos incluyendo demencia (asociada con la enfermedad de Alzheimer, isquemia, trauma, choque, enfermedad VIH, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington y otras afecciqnes médicas generales o abuso de sustancias) , deliro, trastornos amnésicos, declinación cognitiva relacionada con la edad, esquizofrenia o psicosis incluyendo esquizofrenia (paranoia, desorganizada, catatónica o no diferenciada) , trastorno esquizofeniforme , trastornos esquizoafectivos , trastorno delusional, trastorno psicótico breve, trastorno relacionado con sustancias, cáncer e inflamación (incluyendo MS) . De los trastornos, el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, trastornos del movimiento, trastornos cognitivos, enfermedades neurodegenerativas, obesidad y dolor son de importancia particular.
En un aspecto, los compuestos descritos pueden utilizarse para tratar, o puede ser un componente de una composición farmacéutica utilizada para tratar trastornos del movimiento. Es decir,, se describe en la presente un método para tratar un trastorno del movimiento, que comprende el paso de administrar a un mamífero en la necesidad del tratamiento por lo menos un compuesto en una dosificación y una cantidad efectiva para tratar el trastorno en el mamífero, en donde el trastorno se selecciona de enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, distonía, enfermedad de Wilson, corea, ataxia, galismo, acatesia, atetosis, bradiquinesia, rigidez, inestabilidad postural, ataxia inherente tal como ataxia de Friedreich, enfermedad de Machado-Joseph, ataxias espinocerebelar, síndrome de Tourette y otros trastornos, temblor esencial, parálisis cerebral, infarto, encef lopatías e intoxicación.
En un aspecto más, los compuestos descritos pueden utilizarse para tratar, o pueden ser un componente de una composición farmacéutica utilizada para tratar trastornos cognitivos. Es decir, se describe en la presente un método para tratar un trastorno cognitivo, que comprende el paso de administrar a un administrar a un mamífero en la necesidad del tratamiento, por un compuesto en una dosificación y cantidad efectiva para tratar el trastorno en el mamífero, en donde el trastorno se selecciona de demencia (asociada con la enfermedad de Alzheimer, isquemia, trauma, infarto, enfermedad de VIH, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington y otras afecciones médicas generales o abuso de sustancias), delirio, trastornos amnésicos, y declinación cognitiva relacionada con la edad. La cuarta edición (Revisada) de Diagnostic y Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV-TR) (2000, American Psychiatric Association, Washington DC) proporciona una herramienta de diagnóstico para trastornos cognitivos que incluyen demencia (asociada con la enfermedad de Alzheimer, isquemia, trauma, infarto, enfermedad de VIH, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington y otras afecciones médicas generales o abuso de sustancias) , delirio, trastornos amnésicos, y declinación cognitiva relacionada con la edad.
En un aspecto más, los compuestos descritos pueden utilizarse para tratar, o pueden ser un componente de una composición farmacéutica utilizada para trastornos neurodegenerativos. Es decir, se describe en la presente un método para tratar un trastorno neurodegenerativo, que comprende el paso de administrar a un mamífero en la necesidad del tratamiento por lo menos un compuesto en una dosificación y cantidad efectiva para tratar un trastorno neurodegenerativo en un mamífero.
En aún otro aspecto, los compuestos descritos proporcionan un método para tratar esquizofrenia o psicosis. Es decir, se describe en la presente un método para tratar un trastorno relacionado con esquizofrenia o psicosis, que comprende el paso de administrar a un mamífero en la necesidad del tratamiento por lo menos un compuesto en una dosis y cantidad efectiva para tratar el trastorno en el mamífero, en donde el trastorno relacionado con esquizofrenia o psicosis se selecciona de un trastorno paranoide, desorganizado, catatónico o no diferenciado, trastorno de esquizofeniforme , trastorno esquizoafectivo, trastorno delusional, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico inducido por sustancias. La cuarta edición (Revisada) de Diagnostic y Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV-TR) (2000, American Psychiatric Association, Washington DC) proporciona una herramienta de diagnóstico para c que incluye esquizofrenia paranoide, desorganizada, catatónica o no diferenciada, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delusional, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico inducido por sustancia.
Los compuestos en cuestión además son útiles en la preparación, tratamiento, control, mitigación o reducción del riesgo de las enfermedades, trastornos y afecciones antes mencionados en combinación con otros agentes, que incluyen un agonista mGluR. 2. METODOS DE CO-ADMINISTRACION Los compuestos descritos pueden utilizarse como agentes individuales o en combinación con uno o más de otros fármacos en el tratamiento, prevención control, mitigación o reducción del riesgo de las enfermedades, trastornos y afecciones antes mencionados para los cuales los compuestos de la fórmula I o los otros fármacos tienen utilidad, en donde la combinación de fármacos juntas son seguras y más efectivas que cualquier fármaco solo. Los otros fármacos pueden administrarse a través de una ruta y en una cantidad comúnmente utilizada de la misma, contemporánea o secuencialmente con un compuesto descrito. Cuando se utiliza un compuesto descrito contemporáneamente con otro o más de otros fármacos una composición farmacéutica en una forma de dosificación unitaria que contiene tales fármacos y el compuesto es preferido. Sin embargo, la terapia por combinación también puede administrarse en programas traslapados. También se prevé que la combinación de uno o más ingredientes activos y el compuesto descrito puede ser más eficaz que cualquier agente individual.
En aspecto, los compuestos pueden co-administrarse con agentes anti-Alzheimer, inhibidores beta-secretasa, inhibidores gama-secretasa, agonistas muscarínicos , potenciadores muscarínicos, inhibidores de HMG-CoA reductasa, NSAID y anticuerpos anti-amiloideos . En un aspecto más, los compuestos pueden administrarse en combinación con sedantes, hipnóticos, ansiolíticos , antipsicóticos , inhibidores de reabsorción de serotonina selectivos (SSRI) , inhibidores de monoamina oxidasa (MAOI) , antagonistas 5-HT2, inhibidores GlyTl y similares, tales como pero no limitándose a: risperidona, clozapina, haloperidol, fluoxetina, prazepam, xanomelina, litio, fenobarbital , y sus sales y sus combinaciones .
En un aspecto más, el compuesto en cuestión puede utilizarse en combinación con levodopa (con o sin un inhibidor de descarboxilasa extracerebral selectivo) , anticolinérgicos tales como biperiden, inhibidores COMT tales entacapona, antagonistas de adenosina A2a, agonistas colinérgicos , antagonistas del receptor NMDA y agonistas de dopamina .
En un aspecto, la invención se refiere a método para el tratamiento de una disfunción de la neurotransmisión y otros estados de enfermedad asociados con la actividad de mGluR4 en una mamífero que comprende el paso de coadministrar al mamífero por lo menos un compuesto en una dosis y una cantidad efectiva para tratar la disfunción en el mamífero, el compuesto tiene una estructura representada por la fórmula (I) : (l) incluyendo en donde Xi se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, CH2, CR2R3, NH, NR4, S, SO, S02 ; X2 se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, NH, NR4, CH2 o CR2R3 , S, SO, S02; X3 se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, S, SO, S02, CH2, CR2R3 ; X4 se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, S, SO, S02, CH2, CR2R3, CR2R2, COOR4, CR4R4, arilo opcionalmente sustituido con R4, heteroarilo opcionalmente sustituido con R4 ; R se selecciona de: heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4 , cicloalquilo de C3-i0, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4; Ri se selecciona de: heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4, cicloalquilo de C3-i0, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4; R2 se selecciona de: H, halógeno, CF , alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-i0, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4, R2 y R3 pueden ciclarse para formar un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8; R3 se selecciona de: H, halógeno, CF3, alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-io, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4, R2 y R3 pueden ciclarse para formar un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8; R4 se selecciona de: H, OH, NRiR2, halógeno, alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-io, CN, CO RiRz, C^ R^, O-alquilo de Ci_6, CF3 ; OCF3, OCOCH3 , CO, -C00-, derivados de ácido acético (específicamente incluyendo éster t-butílico de ácido acético y éster metílico de ácido acético) , ' y C00H; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables con un fármaco que tiene un efecto secundario conocido del aumento de la actividad del receptor de glutamato metabotrópico .
En un aspecto, la invención se refiere a métodos para el tratamiento de la disfunción de neurotransmisión y otros estados de enfermedad asociados con la actividad de mGluR4 en un mamífero que comprende el paso de co-administrar al mamífero por lo menos un compuesto en una dosis y una cantidad efectiva para tratar la disfunción en el mamífero, el compuesto que tiene una estructura representada por la fórmula (I) : (I) incluyendo en donde Xi se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, CH2, CR2R3, NH, NR4 , S, SO, S02; X2 se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, NH, NR4, CH2 o CR2R3 , S, SO, S02; X3 se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, S, SO, S02, CH , CR2R3 ; X4 se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, S, SO, S02, CH2, CR2R3, CR2R2, COOR4, CR4R4, arilo opcionalmente sustituido con R4, heteroarilo opcionalmente sustituido con R4; R se selecciona de: heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4 , cicloalquilo de C3-10, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4 Ri se selecciona de: heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4 , arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4 , cicloalquilo de C3.10, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R ; R2 se selecciona de: H, halógeno, CF3 , alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-10, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4, R2 y R3 pueden ciclarse para formar un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8 ; R3 se selecciona de: H, halógeno, CF , alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-i0, un anillo, de C3-8 miembros conteniendo C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4, R2 y R3 pueden ciclarse para formar un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8 ; R4 se selecciona de: H, OH, NRXR2 , halógeno, alquilo de Ci-e, cicloalquilo de C3-io, CN, CONRuR;,, 02NRiR2, 0-alquilo de Ci-6, CF3 ; OCF3, OCOCH3 , CO , -COO- , derivados de ácido acético (específicamente incluyendo éster t-butílico de ácido acético y éster metílico de ácido acético) , y COOH; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables con un fármaco conocido para tratar un trastorno asociado con el aumento de la actividad del receptor de glutamato metabotrópico .
En un aspecto, la invención se refiere a métodos para el tratamiento de la disfunción de neurotransmisión y otros estados de enfermedad asociados con la actividad de mGluR4 en un mamífero que comprende el paso de coadministrar al mamífero por lo menos un compuesto en una dosis y una cantidad efectiva para tratar la disfunción en el mamífero, el compuesto que tiene una estructura representada por la fórmula (I) : (i) incluyendo en donde Xi se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, CH2 , CR2R3 , NH, NR4 , S, SO, S02 X2 se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, NH, NR4 , CH2 o CR2R3, S, SO, S02; X3 se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, S, SO, S02 , CH2 , CR2R3 ; X4 se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, S, SO, S02 , CH2 , CR2R3 , GR2R2 , COOR4, CR4R4, arilo opcionalmente sustituido con R4, heteroarilo opcionalmente sustituido con R4 ; R se selecciona de: heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4 , arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4 , cicloalquilo de C3-i0í un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4 ; Ri se selecciona de: heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4/ cicloalquilo de C3-i0, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4 ; R2 se selecciona de: H, halógeno, CF3 , alquilo de C1-6 cicloalquilo de C3-i0, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4, R2 y R3 pueden ciclarse para formar un anillo de C3_8 miembros conteniendo C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de Ra; R3 se selecciona de: H, halógeno, CF3, alquilo de Ci-S, cicloalquilo de C3-10, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4 , R2 y R3 pueden ciclarse para formar un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8; R4 se selecciona de: H, OH, NRiR2 , halógeno, alquilo de Ci-S, cicloalquilo de C3.10, CN, CONRiR2, 02NRiR2, 0-alquilo de d. 6, CF3; OCF3, OCOCH3 , CO, -COO- , derivados de ácido acético (específicamente incluyendo éster t-butílico de ácido acético y éster metílico de ácido acético) , y COOH; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables con un fármaco conocido para tratar la disfunción de la neurotransmisión y otros estados de énfermedad.
E. ACTIVIDAD DEL RECEPTOR DE GLUTAMATO METABOTROPICO Los compuestos descritos y composiciones pueden evaluarse por su habilidad para actuar como un potenciador de la actividad di receptor de glutamato metabotrópico, en particular la actividad mGluR4. A través de cualquier metodología conocida en la técnica. Por ejemplo, las células de Ovario de Hámster Chino (CHO, por sus siglas en inglés). transfectadas con células mGluR4 o HEK humanos, se co-transfectaron con mGluR4 de rata y el canal de potasio de rectificación interior regulado por proteína G (GIRK, por sus siglas en inglés) se plaque en placas de ensayo con fondo transparente para el ensayo en un vector de placas fluorométrico FDSS Hamamatsu. Las células se cargaron ya sea con tinte fluorescente sensible a Ca2+ o el tinte sensible a talio y las placas se lavaron y colocaron en un lector de placas cinético adecuado. Para los ensayos de mGluR4 humanos, se estableció una línea base de fluorescencia de 3-5 segundos, los compuestos descritos después se agregaron a las células, y la respuesta en las células se midió. Aproximadamente dos y medio minutos después, una concentración del agonista ortoestético mGluR4 (por ejemplo, glutamato o L-AP4) provocó aproximadamente 20% (EC20) de respuestas agonistas máximas que se agregaron a las células, y la respuesta se midió. Dos minutos después, una concentración del agonista mGluR4 (por ejemplo, glutamato o L-AP4) provocó 80% (EC80) de la respuesta agonista máxima que se agregó a las células, y la respuesta se midió. Para los experimentos de mGluR4/GIRK de rata, se estableció una línea base durante aproximadamente 5 segundos, los compuestos descritos se agregaron, y ya sea una concentración EC20 o EC80 del agonista se agregó aproximadamente dos minutos y medio después. La potenciación de la respuesta agonista de mGluR4 a través de los compuestos descritos se observó como un aumento en la respuesta a la concentración EC20 del agonista en la presente del compuesto comparado con respuesta del agonista en la ausencia del compuesto. Similarmente, el antagonismo de la respuesta agonista de mGluR4 mediante los compuestos descritos se observó como una disminución en la respuesta a la concentración EC80 del agonista en la presencia del compuesto comparado con la respuesta al agonista en la ausencia del compuesto.
El ensayo antes descrito se operó en dos modos. En el primer modo, un intervalo de concentraciones de los compuestos descritos se agregó a las células, seguido por una sola concentración fija del agonista. Si el compuesto actúa como potenciador, un valor EC50 para la potenciación y un grado máximo de potenciación a través del compuesto a esta concentración del agonista se determina a través de una adaptación de curva no lineal. Si el compuesto actúa como un antagonista no competitivo, un valor IC50 se determina a través de una adaptación de curva no lineal. En el segundo método, varias concentraciones fijas de los compuestos descritos se agregan a varias cavidades en una placa, seguido por un intervalo en concentraciones de agonistas para cada concentración del compuesto descrito. Los valores EC50 para el agonista en cada concentración del compuesto se determinan a través de la adaptación de la curva no lineal. Una disminución en el valor EC50 del agonista con concentraciones en aumento del compuesto de la muestra (intercambio hacia la izquierda de la curva de concentración-respuesta del agonista) es una indicación del grado de potenciación del mGluR4 a una concentración dada del compuesto de la muestra. Una disminución en la respuesta máxima del agonista con concentraciones en aumento de los compuestos de muestra, como sin un intercambio a la derecha en la potencia del agonista, es una indicación del grado de antagonismo no competitivo en mGluR4. El segundo modo también indica si los compuestos de la muestra también afectan la respuesta máxima de mGluR4 a los agonistas.
En particular, los compuestos de los siguientes ejemplos se encuentra que tienen actividad en la potenciación del receptor mGluR4 en los ensayos antes mencionados, generalmente con un EC50 para potenciación menor de aproximadamente 10 µ?. Un aspecto de los compuestos descritos tienen actividad en la potenciación de los receptores mGluR4 de rata y humano con un EC50 para la potenciación menor de aproximadamente 500 nM. Estos compuestos además causaron un intercambio hacia la izquierda del EC50 del agonista mayor de tres veces. Estos compuestos son moduladores alostéricos positivos (potenciadores ) de mGluR4 de humano y de rata y fueron selectivos para mGluR4 comparado con los otros 7 tipos de receptores de glutamato metabotrópicos.
F. FABRICACION DE UN MEDICAMENTO En un aspecto, la invención se refiere a métodos para fabricar un medicamento para potenciar la actividad del receptor mGluR4 en un mamífero que comprende combinar un compuesto que tiene una estructura representada por la fórmula (I) : (I) incluyendo en donde ?? se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, CH2, CR2R3 , H, NR4, S, SO, S02 ; X2 se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, NH, NR4 , CH2 o CR2R3 , S, SO, S02; X3 se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, S, SO, S02, CH2, CR2R3; X4 se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, S, SO, S02, CH2/ CR2R3, CR2R2, COOR4, CR4R4 , arilo opcionalmente sustituido con R4, heteroarilo opcionalmente sustituido con R4; R se selecciona de: heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4, cicloalquilo de C3-i0, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4 ; Ri se selecciona de: heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4, cicloalquilo de C3-10, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4; R2 se selecciona de: H, halógeno, CF3, alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-i0, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4, R2 y R3 pueden ciclarse para formar un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8; R3 se selecciona de: H, halógeno, CF3, alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-i0, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4, R2 y R3 pueden ciclarse para formar un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8; R4 se selecciona de: H, OH, NRXR2, halógeno, alquilo de C1-e, cicloalquilo de C3-10, CN, CONR1R2, 02 R!R2, 0-alquilo de Ci-6, CF3; 0CF3 , 0C0CH3 , CO, -C00-, derivados de ácido acético (específicamente incluyendo éster t-butílico de ácido acético y éster metílico de ácido acético) , y COOH; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables con un portador farmacéuticamente aceptable.
De esta forma, los compuestos descritos y las composiciones pueden además dirigirse a un método para la fabricación de un medicamento para la potenciación de una actividad del receptor de glutamato (por ejemplo, el tratamiento de uno o más trastornos neurológicos y/o psiquiátricos y otros estados de enfermedad asociados con la disfunción del glutamato) en mamíferos (por ejemplo, humano) que comprende combinar uno o más de los compuestos, productos o composiciones descritas con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
G. USO DE LOS COMPUESTOS En un aspecto, la invención se refiere a los usos de un compuesto para potenciar la actividad del receptor mGluR4 en un mamífero, en donde el compuesto tiene una estructura representada por la fórmula (I) : (i) incluyendo en donde ?? se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, CH2, CR2R3, H, NR4, S, SO, S02; X2 se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, H, NR4, CH2 o CR2R3, S, SO, S02; X3 se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, S, SO, S02, CH2, CR2R3 ; X4 se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, S, SO, S02, CH2, CR2R3, CR2R2, COOR4, CR4R4, arilo opcionalmente sustituido con R4 , heteroarilo opcionalmente sustituido con R4 ; R se selecciona de: heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R , arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4, cicloalquilo de C3-i0, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4; Ri se selecciona de: heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4, cicloalquilo de C3-i0, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R ; R2 se selecciona de: H, halógeno, CF3, alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-10, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R , R2 y R3 pueden ciclarse para formar un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8; R3 se selecciona de: H, halógeno, CF3, alquilo de Ci-S, cicloalquilo de C3-i0, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4, R2 y R3 pueden ciclarse para formar un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8; R se selecciona de: H, OH, NRXR2, halógeno, alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-10, CN, CONRiR2/ 02NR!R2, O-alquilo de Ci-6, CF3 ; OCF3 , OCOCH3 , CO, -C00-, derivados de ácido acético (específicamente incluyendo éster t-butílico de ácido acético y éster metílico de ácido acético) , y COOH; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables.
Los usos descritos para potenciar la actividad del receptor mGluR4 en un mamífero pueden además dirigirse al uso en el tratamiento de uno o más trastornos, por ejemplo, trastornos neurológicos y psiquiátricos y otros estados de enfermedad asociados con la disfunción del glutamato (por ejemplo, la enfermedad de Parkinson) , en un sujeto, por ejemplo, un mamífero o un humano.
H. KITS un aspecto, la invención se refiere a kits que comprenden un compuesto que tiene una estructura representada por la fórmula (I) : ) incluyendo en donde Xi se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, CH2, CR2R3 , NH, NR4 , S, SO, S02 ; X2 se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, NH, NR , CH2 o CR2R3 , S, SO, S02; X3 se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, S, SO, S02, CH2, CR2R3; X4 se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, S, SO, S02, CH2, CR2R3, CR2R2, COOR4, CR4R4 , arilo opcionalmente sustituido con R4, heteroarilo opcionalmente sustituido con R ; R se selecciona de: heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4, cicloalquilo de C3-i0, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4; Ri se selecciona de: heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4, cicloalquilo de C3-io, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4; R2 se selecciona de: H, halógeno, CF3, alquilo de 0?-e, cicloalquilo de C3-i0, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4, R2 y R3 pueden ciclarse para formar un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8 ; R3 se selecciona de: H, halógeno, CF3, alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-i0, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4, R2 y R3 pueden ciclarse para formar un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8; R4 se selecciona de: H, OH, RiR2 , halógeno, alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-io, CN, CONRiR2, 02NRiR2, O-alquilo de Ci-6, CF3 ; OCF3, OCOCH3, CO, -COO-, derivados de ácido acético (específicamente incluyendo éster t-butílico de ácido acético y éster metílico de ácido acético) , y COOH; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables, y uno o más fármacos que tienen un efecto secundario conocido del aumento de la actividad del receptor de glutamato metabotrópico, un fármaco conocido para tratar un trastorno asociado con el aumento de la actividad del receptor de glutamato metabotrópico, y/o un fármaco conocido para tratar la disfunción de la neurotransmisión y otros estados de enfermedad.
En varios aspectos, los kits pueden comprender compuestos, composiciones, y/o productos descritos coempacadas, co-formulados y/o co-suministrados con otros componentes. Por ejemplo, un fabricante de fármacos, un revendedor de fármacos, un médico, o un farmaceuta puede proporcionar un kit que comprende una forma de dosificación oral descrita y otros componentes para suministrar a un paciente .
En aspectos adicionales, los kits pueden comprender uno o más componentes (por ejemplo, uno o más de los fármacos que tienen un ejemplo secundario conocido de aumentar la actividad del receptor de glutamato metabotrópico, un fármaco conocido para tratar un trastorno asociado con el aumento de la actividad del receptor de glutamato metabotrópico y/o un fármaco conocido para tratar una disfunción de la neurotransmisión y otros estados de enfermedad) , e instrucciones para la co-administración a un paciente con uno de los compuestos, composiciones y/o productos descritos. Por ejemplo, el fabricante de fármacos, un revendedor de fármacos, un médico o farmaceuta puede proporcionar un kit que comprende uno o más componentes (por ejemplo, uno o más de un fármaco que tiene un efecto secundario conocido de aumentar la actividad del receptor del glutamato metabotrópico, un fármaco conocido para tratar un trastorno asociado con el aumento de la actividad del receptor de glutamato metabotrópico, y/o un fármaco conocido para tratar la disfunción de la neurotransmisión y otros estados de enfermedad) , e instrucciones para la co-administración al paciente con uno o más de los compuestos, composiciones y/o productos descritos .
I. EXPERIMENTAL Los siguientes ejemplos se establecen para proporcionar a los expertos en la técnica una descripción y ejemplificación completa de cómo los compuestos, composiciones, artículos, dispositivos y/u otros métodos reivindicados en la presente se hacen y evalúan, y pretenden ser puramente ilustrativos de la invención y no pretenden limitar el alcance de que los inventores refieren como su invención. Se han hecho esfuerzos para asegurar la precisión con respecto a los números (por ejemplo, cantidades, temperaturas, etc.), pero algunos errores y desviaciones deberán tomarse en cuenta. A menos que se indique lo contrario, las partes o partes en pesos, la temperatura está en °C o es temperatura ambiental, y la presión está a o cerca de la atmosférica.
Varios métodos para preparar los compuestos de la invención se lustran en los siguientes ejemplos. Los materiales de partida y los intermediarios de requisito están en algunos casos comercialmente disponibles, o pueden prepararse de acuerdo con procedimientos de literatura o se ilustran en la presente. Todos los espectros MR se registraron en un espectrofotómetro Varían Inova 400 (400 MHz) o Varían Inova 500 (500 MHz) . Los intercambios químicos 1H se reportan en valores d en un campo de descendente ppm de Me4Si como el estándar interno en CDCI3. Los datos se reportan como sigue: intercambio químico, multiplicidad (s = singlete, d = doblete, t = triplete, q = cuarteto, br = amplio, m = multiplete) , integración, constante de acoplamiento (Hz) . Los intercambios químicos 13C se reportan en valores d en ppm con el pico de carbono CDC13 fijado a 77.23 ppm. Los espectros de masa de baja resolución se obtuvieron en un HP1100 MSD con ionización de electroaspersión . El espectro de masa de alta resolución se registró en un espectrómetro de masa de resonancia de ciclotrón de ión de transformación Fourier Bruker Daltonics 3T (FT/ICR) con ionización de electroaspersión . La cromatografía de capa delgada analítica se realizó en placas 60-F de gel de sílice de 0.25 mm de Reactivo EM. La HPLC analítica se realizó en HPllOO con detección UV a 214 y 254 ntn junto con detección ELSD, LC/MS (J-Sphere80-C18 , 3.0 x 50 mm, 4.1 min de gradiente, 5% [0.05% de TFA/CH3CN] :95% [0.05%de TFA/H20] a 100% [0.05% de TFA/CH3CN] . La purificación preparativa se llevó a cabo en un sistema de purificación HPllOO normal (referencia 16) con una colección activada a través de detección de masa. Los solventes para la extracción, lavado y cromatografía fueron de grado HPLC. N-Boc-p-fenilenodiamina se compró de Fluka y el dicloruro de 1 , 2-bencendisulfonilo se compró de TCI America. Todos los otros reactivos se compararon de Aldrich Chemical Co . y se utilizaron sin purificación.
EJEMPLOS Procedimiento General : N- (lH-pirazol-4-il) icolinamida Procedimiento A Una solución de 4-nitro-lH-pirazol (2.5 g, 22 mmoles) en etanol (80 mi) se agregó a un vaso Parr bajo una atmósfera de argón. Cuidadosamente en el vaso, se agregó 10% de Pd/C (0.2 g) . El vaso se selló y se agregó H2 a una presión de 2.81 kg/cm2 (40 psi) . El vaso se agitó por 3 horas y después el catalizador se removió por filtración. El catalizador se lavó con etanol y los filtrados combinados se evaporaron a sequedad bajo presión reducida. El residuo de disolvió en THF (350 mi), trató con trietilamina (6.9 mi, 49 mmoles) y enfrió en un baño helado bajo una atmósfera de argón. Se agregó clorhidrato de cloruro de picolinoilo (3.94 g, 22.3 mmoles) en una porción. Cuando la reacción se completó, el solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se disolvió en diclorometano . La solución se extrajo con agua, NaHC03 sat . , secó, y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo crudo se recristalizó de acetato de etilo para dar N- (lH-pirazol-4-il) picolinamida, (2.19 g, 52%). XH NMR (DMSO-d6) d 10.88 (s, 1 H) , 8.7 (s, 1 H) , 8.12 (m, 2 H) , 8.04 (m, 1 H, ) , 7.96 (s, 1 H) , 7.65 (ra, 1 H) . MS : m/z = 189 [M + 1] +.
Ejemplo 1: N- (1- ( (3 , 4 -dimetilfenil) sulfonil) -1H-pirazol-4-il) picolinamida Procedimiento B Una solución de N- (lH-pirazol-4-il)picolinamida g, 3 mmoles) en DMF (25 mi) se enfrió en un baño helado bajo una atmósfera de argón. La solución se trató con NaH (60% de dispersión en aceite) (0.133 g, 3.33 mmoles), se agitó en un baño helado por 15 minutos, y se agitó a temperatura ambiente por 15 minutos más. La mezcla después se trató con cloruro de 3 , 4-dimetilbencen-l-sulfonilo (0.77 g, 3.8 mmoles) y se dejó en agitación a temperatura ambiente por un período de 1 hora. Después de la fundición, la mezcla se vertió en aproximadamente 150 mi de hielo y el sólido se removió por filtración. El sólido se disolvió en diclorometano, extrajo con NaHC03 sat, secó y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se recristalizó para metano para dar el compuesto del título. (0.75 g, 66%) .
LCMS: RT = 1.17 min.( >98% @ 220 y 254 nm, m/z = 357 [M + H]+ ¾ MR (DMSO-d6) d 8.72 (d, 1 H, J= 4.68 Hz) , 8.66 (s, 1 H) , 8.19 (S, 1 H) , 8.08 (m, 2 H) , 7.76 (s, 1 H) , 7.70 (m, 2 H) , 7.42 (d, 1 H, J= 8.08 Hz) , 2.30 (s, 3 H) , 2.29 (s, 3 H) .
Ej emplo 2 : N- (1-m-Tolilsulfonil) - lH-pirazol-4 -il) picolinamida LCMS = >98% @ 220 y 254 nm, m/z = 343 [M + H] + Ejemplo 3: N- (1- (m-tolilsulfonil) -lH-pirazol-4-il) tiazol -2 -carboxamida LCMS = >98% @ 220 y 254 nm, m/z = 349 [M + H] + Ejemplo 4: N- (1- ( (3 , 4-difluorofenil) sulfonil) -1H-pirazol-4-il) picolinamida LCMS = >98% @ 220 y 254 nm, m/z = 365.2 [M + H] + . Ejemplo 5: N- (1- ( (3 , 4-difluoroFenil) sulfonil) -1H-pirazol-4 - il) tiazol-2 -carboxamida LCMS = >98% (¾ 220 y 254 nm, m/z = 370 [M + H]+. Ejemplo 6: N- (1-tosil-lH-pirazol-4 -il) picolinamida LCMS = >98% @ 220 y 254 nm, m/z = 357 [M + H] + Ej emplo 3-Fluoro-N- (l-tosil-lH-pirazol-4-il) picolinamida LCMS = >98% @ 220 y 254 nm, ra/z = 361 [M + H] + .
Ejemplo 8: N- (1- (( 3 , 4 -dimetilfenil ) sulfonil) - 1H pirazol-4 -il) tiazol-2-carboxamida LCMS = >98% @ 220 y 254 nm, m/z = 363 [M + H]+.
Ejemplo 9: N- (1- ( (4-fluoro-2-metilfenil) sulfonil) lH-pirazol-4-il) picolinamida LCMS = >98% (¾ 220 y 254 nm, m/z = 361 [M + H]+. Ejemplo 10: N- (1- ( (4-cloro-3-fluorofenil) sulfonil) -pirazol- 4 -il) picolinamida LCMS >98% @ 220 y 254 nm, m/z = 381 [M + H] + Ejemplo 11: N- (1- ( (5-cloro-2-fluorofenil) sulfonil) lH-pirazol-4 - il ) icolinamida LCMS = >98% @ 220 y 254 nm, m/z = 381 [M + H] + . Ejemplo 12: N- (1- ( (3-cloro-2-fluorofenil) sulfonil) lH-pirazol-4-il) picolinamida LCMS = >98% @ 220 y 254 nm, m/z = 381 [M + H] + . Ejemplo 13: N- ( 1- ( (2 , 5 -diclorophenil) sulfonil) -1H pirazol-4-il) picolinamida LCMS = >98% @ 220 y 254 nm, m/z = 397 [M + H] + . Ejemplo 14: N- (1- ( (3-fluoro-4 -metilfenil) sulfonil) lH-pirazol-4-il) icolinamida LCMS = >98% @ 220 y 254 nm, m/z = 361 [M + H] + Ejemplo 15: N- (1- ( (4-fluoro-3 -raetilfenil) sulfonil) lH-pirazol-4-il) icolinamida LC S = >98% @ 220 y 254 nm, m/z = 361 [M + H] + . Ejemplo 16: N- (1- ( (4 (trifluorometil) fenil) sulfonil) -lH-pirazol-4 -il) picolinamida LCMS = >98% ® 220 y 254 nm, m/z = 397.2 [M + H] Ejemplo 17: N- (1- ( (2-cloro difluorofenil) sulfonil) - lH-pirazol-4 - il) picolinamida LCMS = >98% @ 220 y 254 nm, m/z = 399.0 [M + H] + . Ejemplo 18: N- (1- ( (3 , 4 , 5-trifluorofenil) sulfonil) -pirazol-4 - il ) picolinamida LCMS = >98% @ 220 y 254 nm, m/z = 383.0 [M + H]+.
Ejemplo 19: N- (1- ( (3 , -diclorofenil) sulfonil) pirazol-4-il) icolinamida LCMS = >98% @ 220 y 254 nm, m/z = 397.0 [M + H] + . Ejemplo 20: N- ( 1- ( (4 -cloro-3 -metilfenil) sulfonil) -pirazol-4-il) picolinamida LCMS = >98% @ 220 y 254 nm, m/z = 377.2 [M + H]+. Ejemplo 21: N- (1- ( (3-cloro-4-metoxifenil) sulfonil) lH-pirazol-4-il) icolinamida LCMS = >98% @ 220 y 254 nm, m/z = 393.0 [M + H] + Ejemplo 22: N- (1- ( ( 2 , 4 -dimetilfenil) sulfonil ) pirazol-4 - il) picolinamida LCMS = >98% @ 220 y 254 nm, m/z = 357.2 [M + H]+.
Ejemplo 23: N- (1- ( (3-cloro-4-fluorofenil) sulfonil) lH-pirazol-4-il) icolinamida LCMS = >98% ® 220 y 254 nm, m/z = 381.0 [M + H] + Ejemplo 24: N- (1- ( (4 -metoxifenil ) sulfonil) pirazol-4-il) picolinamida LCMS= >98% @ 220 y 254 nm, m/z = 359.0 [M + H]+. Ejemplo 25: N- (1- ( (2 , 3 , 4 -trifluorofenil) sulfonil) lH-pirazol-4-il) picolinamida LCMS = >98% @ 220 y 254 nm, m/z = 383.0 [M + H] + Ejemplo 26: N- (1- ( (4-etilfenil) sulfonil) pirazol-4-il) picolinamida LCMS = >98% @ 220 y 254 nm, m/z = 357.2 [M + H] + .
Ejemplo 27: N- (1- ( (4-cloro-2-fluorofenil) sulfonil) lH-pirazol-4-il) picolinaraida LCMS = >98% @ 220 y 254 nm, m/z = 381.0 [M + H]+. LCMS = >98% @ 220 y 254 nm, m/z = 365.2 [M + H]+. Ejemplo 28: N- (1- ( (2, 4 -difluorofenil) sulfonil) -1 H pirazol-4 -il) picolinamida LCMS = >98% @ 220 y 254 nm, m/z = 365.2 [M + H] Ejemplo 29: N-(l-((2,4 5-trifluorofenil) sulfonil) -pirazol-4-il) picolinamida LCMS = >98% @ 220 y 254 nm, m/z = 383.0 [M + H]+. Ejemplo 30: N-l-tosil-lH-pirazol-4-il) tiazol-2 carboxamida LCMS = 98% @ 254 nm, m/z = 349 [M + H] Ejemplo 31: N- (1- (benzo [d] [1, 3] dioxol-5 ilsulfonil) -lH-pirazol-4-il) picolinamida Ejemplo 32: N- ( 1 - ( ( 4 -morfolinfenil) sulfonil ) - 1H-pirazol-4-il) picolinamida Ejemplo 33: N- ( 1 - (tiofen- 3 - ilsulfonill )- 1H-pirazol-4-il) icolinamida Ejemplo 34: N- ( 1 - ( ( 3 , 4 -dihidro-2H-benzo [b] [1 , 4] dioxepin-7-il) sulfonil) - lH-pirazol-4 - il ) picolinamida Ejemplo 35: N- (1- ( (2 , 2 -dimetilcroman- 7-il) sulfonil) -lH-pirazol-4 -il) picolinamida Ejemplo 36: N- ( 1- (benzofuran- 5 -ilsulfonill) -1H-pi zol - 4 - il ) picolinamida Ejemplo 37: N- (1- (quinolin-3 - ilsulfonill) -1H-pirazol-4-il) icolinamida Ejemplo 38: N- ( 1 - ( ( 6 -cloro- 5 -metilpiridin- 3 -il) sulfonil) - lH-pirazol -4 - il ) picolinamida Ejemplo 39: N-(l-((2,3-dihidrobenzo [b] [1, 4] dioxin-6-il) sulfonil) - lH-pirazol-4 -il) picolinamida Ejemplo 40: N- ( 1 -( furan- 3 - ilsulfonill )- 1H-pirazol-4-il) icolinamida Ejemplo 41: N- ( 1 - ( furan- 2 - ilsulfonill ) - 1H-pirazol- 4 - il ) picolinamida Ejemplo 42: N- ( 1 - ( ( 6 -cloropiridin- 2 -il) sulfonil ) -lH-pirazol -4 - il ) icolinamida Ejemplo 43: N- (1- ( ( 6 -metoxipiridin- 3 -il) sulfonil) -lH-pirazol-4-il) icolinamida Ejemplo 44: N- ( 1- (( 2 - cloropiridin- 3 -il) sulfonil) -lH-pirazol-4-il)picolinamida Ejemplo 45: N- (1- ( ( 5 -metilfuran-2 - il ) sulfonil) lH-pirazol-4-il) picolinamida Ejemplo 46: N- ( 1 -(( 6 -cloropiridin- 3 -il) sulfonil) -lH-pirazol-4-il)picolinamida Ejemplo 47: N- ( 1 - ( ( 2 , 4 -dimeti11iazol - 5 -il) sulfonil) -lH-pirazol-4-il)picolinamida Será evidente para los expertos en la técnica que se puede hacer varias modificaciones y variaciones en la presente invención sin apartarse del alcance o espíritu de la invención. Otros aspectos de la invención serán evidentes para los expertos en la técnica a partir de la consideración de la especificación y la práctica de la invención descrita en la presente. Se pretende que la especificación y los ejemplos se consideren como ilustrativos solamente, con el verdadero alcance y espíritu de la invención estando indicado por las siguientes reivindicaciones.
A menos que se indique lo contrario, todos los números que expresan cantidades de ingredientes, propiedades tales como condiciones de reacción, etc. Utilizados en la presente se entienden como estando modificados en todas las instancias por el término "aproximadamente" . Por consiguiente, a menos que se indique lo contrario, los parámetros numéricos establecidos en la presente son aproximaciones que pueden variar dependiendo de las propiedades deseadas buscadas a ser determinadas por la presente invención.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Un método para el tratamiento de la disfunción de neurotransmisión y otros estados de enfermedad asociados con la actividad de mGluR4 en un mamífero, caracterizado porque comprende el paso de administrar al mamífero por lo menos un compuesto en una dosis y una cantidad efectiva para tratar la disfunción en el mamífero, el compuesto tiene una estructura representada por una fórmula: (i) en donde : Xi se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, CH2, CR2R3, NH, NR4í S, SO, S02; X2 se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, NH, NR4, CH2 O CR2R3, S, SO, S02 ; X3 se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, S, SO, S02, CH2( CR2R3; X se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, S, SO, S02, CH2, CR2R3/ CR2R2, COOR4 , CRR4 , arilo opcionalmente sustituido con R4, heteroarilo opcionalmente sustituido con R4 ; R se selecciona de: heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4 , cicloalquilo de C3-i0, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4; Ri se selecciona de: heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4 , cicloalquilo de C3-i0, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4; R2 se selecciona de: H, halógeno, CF3, alquilo de Ci-6/ cicloalquilo de C3-i0, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4 , R2 y R3 pueden ciclarse para formar Un anillo de C3- 8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8 ; R3 se selecciona de: H, halógeno, CF3 , alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-i0, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4 R2 y R3 pueden ciclarse para formar Un anillo de C3- 8 miembros conteniendo C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8 ; R4 se selecciona de: H, OH, C0NRiR2 , halógeno, alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-i0, CN, CONR^, S02NRiR2, 0-alquilo de C1-6, CF3 , 0CF3, 0C0CH3 , CO, -C00-, derivados de ácido acético (específicamente incluyendo éster t-butílico de ácido acético y éster metílico de ácido acético) , y COOH; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables. 2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el mamífero es un humano. 3. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la disfunción es la enfermedad de Parkinson . 4. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la disfunción es esquizofrenia, psicosis, trastorno de "espectro de esquizofrenia", depresión, trastorno bipolar, trastorno cognitivo, delirio, trastorno amnésico, trastorno de ansiedad, trastorno de la atención, obesidad, trastorno del comer, o trastorno relacionado con el receptor NMDA. 5. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la disfunción es la enfermedad de Parkinson; ansiedad; efectos motores después de consumo de alcohol; compromiso del destino neurogénico y supervivencia neuronal; epilepsia; o ciertos cánceres, . por ejemplo, meduloblastoma, inflamación (por ejemplo, esclerosis múltiple) y trastornos metabólicos (por ejemplo, diabetes) y potenciación del sabor asociado con la disfunción glutamatérgica y enfermedades en donde está involucrado el receptor mGluR4. 6. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el mamífero ha sido diagnosticado con la disfunción antes del paso de administración. 7. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque además comprende ansiedad del compromiso de destino neurogénico que . comprende el paso de identificar un mamífero que tiene una necesidad de tratamiento de la disfunción. 8. Un método para potenciar la actividad de mGluR4 en un sujeto, caracterizado porque comprende el paso de administrar al sujeto por lo menos un compuesto de por lo menos un compuesto tiene una estructura representada por una fórmula : (I) en donde : Xi se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, CH2, CR2R3, NH, NR4 , S, SO, S02; X2 se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, NH, NR4, CH2 o CR2R3, S, SO, S02 ; X3 se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, S, SO, S02, CH2, CR2R3; X4 se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, S, SO, S02, CH2, CR2R3, CR2R2, COOR4, CR4R4 , arilo opcionalmente sustituido con R4, heteroarilo opcionalmente sustituido con R4 ; R se selecciona de: heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4 , cicloalquilo de C3-10, un anillo de C3.8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4; Rx se selecciona de: heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4, cicloalquilo de C3-io/ un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4; R2 se selecciona de: H, halógeno, CF3, alquilo de Ci-6 cicloalquilo de C3-i0, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4 , R2 y R3 pueden ciclarse para formar Un anillo de C3- 8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8; R3 se selecciona de: H, halógeno, CF3, alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-i0, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4/ R2 y R3 pueden . ciclarse para formar Un anillo de C3- 8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8 ; R4 se selecciona de: H, OH, CONR1R2, halógeno, alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-i0, CN, CONR1R2, S02NRiR2 , 0-alquilo de Ci_6, CF3, 0CF3, 0C0CH3, CO, -C00-, derivados de ácido acético (específicamente incluyendo éster t-butílico de ácido acético y éster metílico de ácido acético) , y COOH; o una' de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables, en una dosis y una cantidad efectiva para potenciar la actividad del receptor mGluR4 en el sujeto. 9. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el sujeto es un mamífero. 10. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el sujeto es un humano. 11. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el sujeto ha sido diagnosticado con una necesidad para la potenciación de la actividad del receptor mGluR4 antes del paso de administración. 12. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque además comprende el paso de identificar un sujeto que tiene una necesidad de potenciación de la actividad del receptor mGluR4. 13. Un método para potenciar la actividad de mGluR4 en por lo menos una célula, caracterizado porque comprende el paso de poner en contacto al menos una célula con por lo menos un compuesto tiene una estructura representada por una fórmula: (i) en donde : se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, CH2, CR2R3, NH, NR4, S, SO, S02; X2 se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, NH, NR4 CH2 o CR2R3, S, SO, S02; X3 se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, S, SO, S02, CH2, CR2R3; X4 se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, S, SO, S02, CH2, CR2R3, CR2R2, COOR4, CR4R4, arilo opcionalmente sustituido con R4, heteroarilo opcionalmente sustituido con R4 ; R se selecciona de: heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4, cicloalquilo de C3-i0, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4; Ri se selecciona de: heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4, cicloalquilo de C3-10, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R ; R2 se selecciona de: H, halógeno, CF3, alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-i0, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4/ R2 y R3 pueden ciclarse para formar Un anillo de C3. a miembros conteniendo C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8; R3 se selecciona de: H, halógeno, CF3, alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-i0, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4, R2 y R3 pueden ciclarse para formar Un anillo de C3- 8 miembros conteniendo C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8; R4 se selecciona de: H, OH, CO R^, halógeno, alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3.10, CN, C0NRiR2, S02NRXR2, 0-alquilo de Ci-6, CF3 , 0CF3, OCOCH3 , CO, -COO-, derivados de ácido acético (específicamente incluyendo éster t-butílico de ácido acético y éster metílico de ácido acético) , y COOH; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables, en una cantidad efectiva para potenciar la actividad del receptor mGluR4 en por lo menos una célula. 14. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque la célula es una célula de mamífero. 15. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque la célula es una célula de humano. 16. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque la célula ha sido aislada de un sujeto antes del paso de contacto. 17. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el sujeto es un mamífero. 18. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el sujeto es un humano. 19. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el contacto es a través de la administración a un sujeto. 20. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el compuesto exhibe potenciación de mGluR4 con un EC50 de menos de aproximadamente l.OxlO"5. 21. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el compuesto exhibe potenciación de mGluR4 con un EC50 de menos de aproximadamente 1.0xl0"e. 22. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el compuesto exhibe potenciación de mGluR4 con un EC50 de menos de aproximadamente l.OxlO"7. 23. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el compuesto exhibe potenciación de mGluR4 con un EC50 de menos de aproximadamente 1.0x10" . 24. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el compuesto exhibe potenciación de mGluR4 con un EC50 de menos.de aproximadamente l.OxlO"9. 25. Un compuesto tiene una estructura representada por una fórmula: (i) caracterizado porque: Xx se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, CH2, CR2R3, NH, NR4, S, SO, S02; X2 se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, NH, NR4, CH2 o CR2R3, S, SO, S02 ; X3 se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, S, SO, S02í CH2, CR2R3; X4 se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, S, SO, S02, CH2, CR2R3, CR2R2, COOR4 , CR4R4, arilo opcionalmente sustituido con R4, heteroarilo opcionalmente sustituido con R4 ; R se selecciona de: heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4, cicloalquilo de C3-i0, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4; Ri se selecciona de: heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4, cicloalquilo de C3-i0, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4; R2 se selecciona de: H, halógeno, CF3, alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-i0, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4, R2 y R3 pueden ciclarse para formar Un anillo de C3- 8 miembros conteniendo C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8 ; R3 se selecciona de: H, halógeno, CF3, alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-i0, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4, R2 y R3 pueden ciclarse para formar Un anillo de C3. 8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de Rs ; R4 se selecciona de: H, OH, CONRiR2, halógeno, alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-10, CN, CONR1.R2, S02NR;|R2, 0-alquilo de Ci-6, CF3, 0CF3 , 0C0CH3 , CO, -C00-, derivados de ácido acético (específicamente incluyendo éster t-butílico de ácido acético y éster metílico de ácido acético) , y COOH; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables. 26. El compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque R es arilo o heteroarilo, y opcionalmente sustituido con H, halógeno, CF3, OCF3, OCF2, alquilo de Ci-6, O-alquilo de Ci-S, cicloalquilo de Ci-6, OCOCH3. 27. El compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque Ri es CR2R3 arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4, CR2R3 heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4, cicloalquilo de C3-i0, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4. 28. El compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque el heteroarilo está sustituido o sin sustituir, y se selecciona de furano, piridina, tiazol, pirimidina. 29. El compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque el heteroarilo es 2-piridina. 30. El compuesto de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque la 2-piridina se sustituye con al menos un H, y/o al menos un halógeno y/o al menos un alquilo de Ci_6. 31. El compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque R está sustituido o sin sustituir, y se selecciona de furano, piridina, tiazol, pirimidina, tiadiazol, fenilo, o furano. 32. El compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque ¾ está sustituido o sin sustituir, y se selecciona de arilo o heteroarilo. 33. El compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque Ri es fenilo o ciclohexilo. 34. El compuesto de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque Ri es fenilo, y está opcionalmente sustituido con al menos uno de los siguientes o cualquiera de sus combinaciones: H, halógeno, CN, CF3,- alquilo de C1-6, OCF3, cicloalquilo de C3-10. 35. El compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque Rx está sustituido o sin sustituir, y se selecciona de fenilo, cicloalquilo, piridina, alquilo, furano, derivado de ácido acético, éster t-butílico de ácido acético, éster metílico de ácido acético, tiofeno, benzodioxol, isoquinolina, pirrolidin-diona, pirrolidin-ona, morfolina, tiazol, oxazol, pirazol, benzofurano, benzodioxepina, benzoxazina, benzodioxina, benzotiazol, quinolin-2-ona, cromano, y benzofurano. 36. El compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque Ri está sustituido o sin sustituir, y se selecciona de fenilo, tiofeno, benzodioxepina, benzodioxol, benzodioxina, benzofurano, isoquinolina, fenil-morfolina y cromano . 37. El compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque Ri está sustituido con al menos uno de los siguientes o cualquiera de sus combinaciones: H, halógeno, CN, CF3, alquilo de C1-6, OCF3 cicloalquilo de C3-i0, -0-CO-CH3, alquilo de Ci-e, OCF2, CO, -COOH, -C00- . 38. El compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque Xx es CO, X2 es NH, X3 es S02, y X4, cuando está presente, es CR4R4 . 39. El compuesto de conformidad con la reivindicación 25, de la siguiente fórmula: caracterizado porque: X4 se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, S, SO, S02, CH2, CR2R3, CR2R2, COOR4 , CR4R4 , arilo opcionalmente sustituido con R4, heteroarilo opcionalmente sustituido con R4 ; R se selecciona de: heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4, cicloalquilo de C3-10, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4; Ri se selecciona de: heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4, cicloalquilo de C3-i0, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4 ; y R4 se selecciona de: H, OH, R3R2, halógeno, alquilo de Ci.e, cicloalquilo de C3-10, CN, CO R1R2, S02NRiR2, 0-alquilo de C1-6, CF3, OCF3, OCOCH3, CO, -C00-, derivados de ácido acético (específicamente incluyendo éster t-butílico de ácido acético y éster metílico de ácido acético) , y COOH. 40. El compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque es de la siguiente fórmula: ?? 41. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto tiene una estructura representada por una fórmula: (I) en donde : Xx se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, CH2, CR2R3, NH, NR4, S, SO, S02; X2 se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, NH, NR4, CH2 o CR2R3, S, SO, S02; X3 se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, S, SO, S02, CH2, CR2R3; X4 se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, S, SO, S02, CH2, CR2R3, CR2R2, COOR4 , CR4R4, arilo opcionalmente sustituido con R4, heteroarilo opcionalmente sustituido con R4 ; R se selecciona de: heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4, cicloalquilo de C3-i0, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4; Ri se selecciona de: heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4/ cicloalquilo de C3-i0, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4; R2 se selecciona de: H, halógeno, CF3, alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-10, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4, R2 y R3 pueden ciclarse para formar Un anillo de C3. s miembros conteniendo C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8; R3 se selecciona de: H, halógeno, CF3, alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-10( un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de Rj, R2 y R3 pueden ciclarse para formar Un anillo de C3.8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8; R4 se selecciona de: H, OH, RiR2, halógeno, alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-i0, CN, CONRiR2, S02NRiR2, 0-alquilo de Ci-6/ CF3, 0CF3, 0C0CH3, CO, -C00-, derivados de ácido acético (específicamente' incluyendo éster t-butílico de ácido acético y éster metílico de ácido acético) , y COOH; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables, y un portador farmacéuticamente aceptable. 42. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 41, caracterizada porque el compuesto exhibe potenciación de mGluR4 con un EC50 de menos de aproximadamente l.OxlO"5. 43. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 41, caracterizada porque el compuesto exhibe potenciación de mGluR4 con un EC50 de menos de aproximadamente l.OxlO'6. 44. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 41, caracterizada porque el compuesto exhibe potenciación de mGluR4 con un EC50 de menos de aproximadamente l.OxlO"7. 45. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 41, caracterizada porque el compuesto exhibe potenciación de mGluR4 con un EC50 de menos de aproximadamente l.OxlO"8. 46. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 41, caracterizada porque el compuesto exhibe potenciación de mGluR4 con un EC50 de menos de aproximadamente 1. OxlO"9. 47. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 41, caracterizada porque R es arilo o heteroarilo, y opcionalmente sustituido con H, halógeno, CF3( OCF3/ 0CF2, alquilo de Ci-6, O-alquilo de Ci-6, cicloalquilo de Ci-6, OCOCH3. 48. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 47, caracterizada porque el heteroarilo está sustituido o sin sustituir, y se selecciona de furano, piridina, tiazol, pirimidina. 49. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 48, caracterizada porque el heteroarilo es 2-piridina . 50. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 49, caracterizada porque la 2 -piridina está sustituida con por lo menos un H, y/o al menos un halógeno y/o al menos un alquilo de C1-6 substituido. 51. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 41, caracterizada porque Rx es fenilo opcionalmente sustituido con al menos un R4. 52. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 51, caracterizada porque Rx es fenilo opcionalmente sustituido con al menos uno de R4. 53. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 41, caracterizada porque R es furano, piridina, tiazol, pirimidina, tiadiazol, fenil, o furano sustituido o sin sustituir. 54. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 41, caracterizada porque Rx está sustituido o sin sustituir, y se selecciona de fenilo, cicloalquilo, piridina, alquilo, furano, derivado de ácido acético, éster t-butílico de ácido acético, éster metílico de ácido acético, tiofeno, benzodioxol, isoquinolina, pirrolidin-diona, pirrolidin-ona, morfolina, tiazol, oxazol, pirazol, benzofurano, benzodioxepina, benzoxazina, benzodioxina, benzotiazol, quinolin-2-ona, cromano, y benzofurano. 55. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 41, caracterizada porque Ri es fenilo, furano, tiofeno, benzodioxepina, benzodioxol, benzodioxina, benzofurano, isoquinolina, fenil-morfolina, y cromano sustituido o sustituir. 56. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 41, caracterizada porque Xx es CO, X2 es NH, X3 es S02, X4, cuando está presente, es CR4R4. 57. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 41, caracterizada porque el compuesto tiene una estructura representada por una fórmula: en donde : X4 se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, S, SO, S02, CH2, CR2R3, CR2R2, COOR4, CR4R4í arilo opcionalmente sustituido con R4, heteroarilo opcionalmente sustituido con R4; R se selecciona de: heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4, cicloalquilo de C3-i0, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4; Ri se selecciona de: heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R , arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4, cicloalquilo de C3-i0, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4; y R4 se selecciona de: H, OH, RiR2, halógeno, alquilo de Ci-s, cicloalquilo de C3-i0, CN, CO R1R2, S02NRiR2, O-alquilo de C1-6, CF3, OCF3, OCOCH3, CO, -COO-, derivados de ácido acético (específicamente incluyendo éster t-butílico de ácido acético y éster metílico de ácido acético) , y COOH. 58. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 34, caracterizada porque el compuesto es de la siguiente fórmula: ??? en por lo menos una célula, caracterizado porque comprende el paso de poner en contacto al menos una célula con por lo menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 25, en una cantidad efectiva para potenciar la actividad del receptor mGluR4 en por lo menos una célula. 60. Un método para potenciar la actividad de mGluR4 en un sujeto, caracterizado porque comprende el paso de administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva of por lo menos un compuesto de · conformidad con la reivindicación 25, en una dosis y una cantidad efectiva para potenciar la actividad del receptor mGluR4 en el sujeto. 61. El método de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado porque el sujeto es un mamífero. 62. El método de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado porque el sujeto es un humano. 63. El método de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado porque el sujeto ha sido diagnosticado con una necesidad para la potenciación of la actividad del receptor mGluR4 antes del paso de administración. 64. El método de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado porque comprende el paso de identificar un sujeto que tiene una necesidad de potenciación de la actividad del receptor mGluR4. 65. Un método para el tratamiento de un trastorno asociado con la disfunción de la neurotransmisión de mGluR4 y otros estados de enfermedad en un mamífero, caracterizado porque comprende el paso de administrar al mamífero por lo menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 25, en una dosis y una cantidad efectiva para tratar el trastorno en el mamífero. 66. El método de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado porque el trastorno se selecciona de psicosis, esquizofrenia, trastorno de la conducta, trastorno de comportamiento alterado, trastorno bipolar, episodios psicóticos de ansiedad, ansiedad asociada con psicosis, trastornos del humor psicóticos tales como trastorno depresivo principal severo; trastornos del humor asociados con trastornos psicóticos, manía aguda, depresión asociada con trastorno bipolar, trastornos del humor asociados con esquizofrenia, manifestaciones conductuales de retardo mental, trastorno de la conducta, trastorno autístico; trastornos del movimiento, síndrome de Tourette, síndrome aquinético-rígido, trastornos del movimiento asociados con enfermedad de Parkinson, disquinesia tardía, disquinesias inducidas por fármaco y con base en la neurodegeneración, trastorno de hiperactividad por déficit de la atención, trastornos cógnitivos, demencias y trastornos de la memoria. 67. El método de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado porque el trastorno es la enfermedad de Parkinson. 68. El método de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado porque el trastorno es un trastorno neurológico y/o psiquiátrico asociado con la disfunción de la actividad del receptor mGluR4. 69. El método de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado porque el trastorno es un trastorno neurológico y/o psiquiátrico asociado con la disfunción de la neurotransmisión de mGluR4 seleccionado de: esquizofrenia, psicosis, trastorno de "espectro de esquizofrenia", depresión, trastorno bipolar, trastornos cognitivos, delirio, trastornos amnésicos, trastornos de ansiedad, trastornos de la atención, obesidad, trastornos del comer, y trastornos relacionados con el receptor NMDA. 70. El método de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado porque el mamífero es un humano. 71. El método de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado porque el mamífero ha sido diagnosticado con el trastorno antes del paso de administración. 72. El método de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado porque además comprende el paso de identificar un mamífero que tiene una necesidad de tratamiento del trastorno. 73. Un método para fabricar un medicamento para potenciar la actividad del receptor mGluR4 en un mamífero, caracterizado porque comprende combinar un compuesto tiene una estructura representada por una fórmula: en donde : Xi se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, CH2, CR2R3/ NH, NR4í S, SO, S02 ; X2 se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, NH, NR4, CH2 o CR2R3, S, SO, S02 ; Seleccionado de: carbonilo, tiocarbonilo, S, SO, SO2 , CH , CR2R3 ; X4 se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, S, SO, S02, CH2, CR2R3, CR2R2, COOR4, CR4R4 , arilo opcionalmente sustituido con R4, heteroarilo opcionalmente sustituido con R4 ; R se selecciona de: heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4, cicloalquilo de C3-10, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4; Ri se selecciona de: heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4 , cicloalquilo de C3-i0, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4; R2 se selecciona de: H, halógeno, CF3, alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-10, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4 , R2 y 3 pueden ciclarse para formar Un anillo de C3_ 8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8; R3 se selecciona de: H, halógeno, CF3 , alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-i0, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4, R2 y R3 pueden ciclarse para formar Un anillo de C3. a miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8 ; R4 se selecciona de: H, OH, NRiR2, halógeno, alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-10, CN, CONR^ , S02NRiR2, O-alquilo de Ci-6, CF3, OCF3, OCOCH3, CO, -COO-, derivados de ácido acético (específicamente incluyendo éster t-butílico de ácido acético y éster metílico de ácido acético) , y COOH; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables, con un portador farmacéuticamente aceptable . 74. Uso de un compuesto para potenciar la actividad del receptor mGluR4 en un mamífero, en donde el compuesto tiene una estructura representada por una fórmula: (I) en donde: Xi se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, CH2, CR2R3( NH, NR4/ S, SO, S02 ; X2 se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, NH, NR , CH2 O CR2R3, S, SO, S02 ; X3 se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, S, SO, S02, CH2, CR2R3; X4 se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, S, SO, S02, CH2, CR2R3, CR2R2, C00R , CR4R4 , arilo opcionalmente sustituido con R4, heteroarilo opcionalmente sustituido con R4; R se selecciona de: heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R , arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4, cicloalquilo de C3-i0, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4; Ri se selecciona de: heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4 , arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4, cicloalquilo de C3-i0, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4; R2 se selecciona de: H, halógeno, CF3, alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-10, un anillo de C3.8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4, R2 y R3 pueden ciclarse para formar Un anillo de C3. 8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8; R3 se selecciona de: H, halógeno, CF3 , alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-i0, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4, R2 y R3 pueden ciclarse para formar Un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8 ; R4 se selecciona de: H, OH, NRiR2, halógeno, alquilo de Ci-6., cicloalquilo de C3-10, CN, CONR1R2, S02NRiR2/ 0-alquilo de C1-6, CF3, OCF3, OCOCH3, CO, -COO-, derivados de ácido acético (específicamente incluyendo éster t-butílico de ácido acético y éster metílico de ácido acético) , y C00H; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables. 75. El uso de conformidad con la reivindicación 74, en donde el compuesto exhibe potenciación de mGluR4 con un EC50 de menos de aproximadamente l.OxlO"5. 76. El uso de conformidad con la reivindicación 74, en donde el compuesto exhibe potenciación de mGluR4 con un EC50 de menos de aproximadamente l.OxlO"6. 77. El uso de conformidad con la reivindicación 74, en donde el compuesto exhibe potenciación de mGluR4 con un EC50 de menos de aproximadamente l.OxlO"7. 78. El uso de conformidad con la reivindicación 74, en donde el compuesto exhibe potenciación de mGluR4 con un EC50 de menos de aproximadamente l.OxlO"8. 79. El uso de conformidad con la reivindicación 74, en donde el compuesto exhibe potenciación de mGluR4 con un EC50 de menos de aproximadamente l.OxlO"9. 80. El uso de conformidad con la reivindicación 74, en donde el compuesto está combinado con un portador farmacéuticamente aceptable. 81. El uso de conformidad con la reivindicación 74, en donde el mamífero es un humano. 82. El uso de conformidad con la reivindicación 81, como un potenciador del sabor. 83. El uso de conformidad con la reivindicación 74, como un tratamiento de un trastorno en un mamífero. 84. El uso de conformidad con la reivindicación 83, en donde el trastorno es un trastorno neurológico y/o psiquiátrico u otro estado de enfermedad asociado con la disfunción de la actividad del receptor mGluR4. 85. El uso de conformidad con la reivindicación 83, en donde el trastorno es la enfermedad de Parkinson. 86. Un método para el tratamiento de la disfunción de neurotransmisión u otro estado de enfermedad asociado con la actividad de mGluR4 en un mamífero, caracterizado porque comprende el paso de co-administrar al mamífero por lo menos un compuesto en una dosis y una cantidad efectiva para tratar la disfunción en el mamífero, el compuesto tiene una estructura representada por una fórmula: (i) en donde : Xx se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, CH2, CR2R3, NH, NR4, S, SO, S02; X2 se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, NH, NR4, CH2 O CR2R3, S, SO, S02 ; X3 se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, S, SO, S02, CH2, CR2R3; X4 se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, S, SO, S02, CH2< CR2R3, CR2R2, C00R4 , CR4R4 , arilo opcionalmente sustituido con R4, heteroarilo opcionalmente sustituido con R4 ; R se selecciona de: heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R , cicloalquilo de C3-i0, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4; Ri se selecciona de: heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4, cicloalquilo de C3-i0, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4; R2 se selecciona de: H, halógeno, CF3, alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-i0, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4, R2 y R3 pueden ciclarse para formar Un anillo de C3. 8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de RazR3 se selecciona de: H, halógeno, CF3 , alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-10, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4, R2 y R3 pueden ciclarse para formar Un anillo de C3- 8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8; R4 se selecciona de: H, OH, NRiR2, halógeno, alquilo de Ca-6, cicloalquilo de C3-i0, CN, C0NRiR2, S02NRiR2, 0-alquilo de Ci-6, CF3, 0CF3, 0C0CH3, CO, -C00-, derivados de ácido acético (específicamente incluyendo éster t-butílico de ácido acético y éster metílico de ácido acético) , y C00H; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables con un fármaco que tiene un efecto secundario conocido del aumento de la actividad del receptor de glutamato metabotrópico. 87. Un método para el tratamiento de la disfunción de neurotransmisión u otro estado de enfermedad asociado con la actividad de mGluR4 en un mamífero, caracterizado porque comprende el paso de co-administrar al mamífero por lo menos un compuesto en una dosis y una cantidad efectiva para tratar la disfunción en el mamífero, el compuesto tiene una estructura representada por una fórmula: , <" en donde : Xx se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, CH2, CR2R3, NH, NR4, S, SO, S02 ; X2 se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, NH, NR4, CH2 o CR2R3, S, SO, S02 ; X3 se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, S, SO, S02, CH2, CR2R3; X4 se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, S, SO, S02, CH2, CR2R3, CR2R2, COOR4 , CR4R4 , arilo opcionalmente sustituido con R4, heteroarilo opcionalmente sustituido con R ; R se selecciona de: heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4, cicloalquilo de C3-i0, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4; Ri se selecciona de: heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4, cicloalquilo de C3-io, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4; R2 se selecciona de: H, halógeno, CF3, alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-i0/ un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4, R2 y R3 pueden ciclarse para formar Un anillo de C3- 8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8 ; R3 se selecciona de: H, halógeno, CF3, alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-i0, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4 , R2 y R3 pueden ciclarse para formar Un anillo de C3- 8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8 ; R4 se selecciona de: H, OH, NRXR2, halógeno, alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-i0, CN, CO RxRz, SC^NR^, O-alquilo de Ci-6, CF3, OCF3, OCOCH3, CO, -COO-, derivados de ácido acético (específicamente incluyendo éster t-butílico de ácido acético y éster metílico de ácido acético) , y COOH; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables con un fármaco conocido para tratar un trastorno asociado con el aumento de la actividad del receptor de glutamato metabotrópico . 88. Un método para el tratamiento de la disfunción de neurotransmisión u otro estado de enfermedad asociado con la actividad de mGluR4 en un mamífero, caracterizado porque comprende el paso de co-administrar al mamífero por lo menos un compuesto en una dosis y una cantidad efectiva para tratar la disfunción en el mamífero, el; compuesto tiene una estructura representada por una fórmula: (i) en donde : Xi se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, CH2, CR2R3/ NH, NR4, S, SO, S02; X2 se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, NH, NR4 , CH2 O CR2R3 , S , SO, S02 ; X3 se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, S, SO, S02, CH2, CR2R3; X4 se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, S, SO, S02, CH2, CR2R3, CR2R2, COOR4 , CR4R4, arilo opcionalmente sustituido con R4, heteroarilo opcionalmente sustituido con R4 ; R se selecciona de: heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4/ arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4 , cicloalquilo de C3-i0, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4 ; Ri se selecciona de: heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4/ arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4, cicloalquilo de C3-i0, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4 R2 se selecciona de: H, halógeno, CF3í alquilo de Ci-s, cicloalquilo de C3-i0, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4, R2 y R3 pueden ciclarse para formar Un anillo de C3. 8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8; R3 se selecciona de: H, halógeno, CF3, alquilo de Ci- 6 , cicloalquilo de C3-10, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4, R2 y R3 pueden ciclarse para formar Un anillo de C3. 8 miembros conteniendo C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8 ; R4 se selecciona de: H, OH, NRiR2, halógeno, alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-i0, CN, CO R^, S02NRiR2, 0-alquilo de Ci-s, CF3, 0CF3 , 0C0CH3, CO, -C00-, derivados de ácido acético (específicamente incluyendo éster t-butílico de ácido acético y éster metílico de ácido acético) , y COOH; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables con un fármaco conocido para tratar la disfunción de la neurotransmisión u otro estado de enfermedad asociado con la potenciación de mGluR4. 89. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones; 86-88, caracterizado porque la co-administración es sustancialmente simultánea. 90. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 86-88, caracterizado porque la coadministración es secuencial. 91. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 86-88, caracterizado porque el mamífero es un humano . 92. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 86-88, caracterizado porque la disfunción es la enfermedad de Parkinson. 93. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 86-88, caracterizado porque la disfunción es esquizofrenia, psicosis, trastorno de "espectro de esquizofrenia", depresión, trastorno bipolar, trastorno cognitivo, delirio, trastorno amnésico, trastorno de ansiedad, trastorno de la atención, obesidad, trastorno del comer, o trastorno relacionado con el receptor NMDA. 94. Un kit caracterizado porque comprende un compuesto tiene una estructura representada por una fórmula: (I) en donde : Xi se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, CH2, CR2 3, NH, NR4í S, SO, S02; X2 se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, NH, NR4, CH2 o CR2R3, S, SO, S02; X3 se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, S, SO, S02, CH2, CR2R3; X4 se selecciona de: carbonilo, tiocarbonilo, S, SO, S02, CH2, CR2R3, CR2R2, COOR4 , CR4R4 , arilo opcionalmente sustituido con R4, heteroarilo opcionalmente sustituido con R4 ; R se selecciona de: heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4, cicloalquilo de C3-10, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4; Ri se selecciona de: heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R4 , cicloalquilo de C3-10, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4 ; R2 se selecciona de: H, halógeno, CF3, alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3_10, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4, R2 y R3 pueden ciclarse para formar Un anillo de C3- 8 miembros conteniendo C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8; R3 se selecciona de: H, halógeno, CF3, alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-i0, un anillo de C3-8 miembros conteniendo C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R4, R y R3 pueden ciclarse para formar Un anillo de C3- 8 miembros conteniendo C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8; R4 se selecciona de: H, OH, NR R2, halógeno, alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-10, CN, C0NRiR2, S02NRiR2, 0-alquilo de Ci-6, CF3, 0CF3, 0C0CH3 , CO, -C00-, derivados de ácido acético (específicamente incluyendo éster t-butílico de ácido acético y éster metílico de ácido acético) , y C00H; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables, y uno o más de : a. un fármaco que tienen un efecto secundario conocido del aumento de la actividad del receptor de glutamato metabotropico, b. un fármaco conocido para tratar un trastorno asociado con el aumento de la actividad del receptor de glutamato metabotropico, y/o c. un fármaco conocido para tratar la disfunción de la neurotransmisión u otro estado de enfermedad. 95. El kit de conformidad con la reivindicación 94, caracterizado porque el compuesto (s) y el fármaco (s) se co-formulan . 96. El kit de conformidad con la reivindicación 94, caracterizado porque el compuesto (s) y el fármaco (s) se coempacan.
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