CN102659686B - 一种2-正丙基-4-甲基-6-(1'-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种可工业化制得替米沙坦中间体2-正丙基-4-甲基-6-(1'-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑的新方法，属于制药技术领域。该方法以2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑和N-甲基邻苯二胺或N-甲基邻苯二胺盐为原料，在多聚磷酸三甲基硅酯（PPSE）和有机溶剂存在下，加热发生环合反应后经处理得到2-正丙基-4-甲基-6-(1'-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑产品。该方法工艺简单，原料易得且易于工业化生产，制得的产品纯度高，收率高，具有很高的经济价值和应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种可工业化制得替米沙坦中间体2-正丙基-4-甲基-6-(1'-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑的新方法，属于制药技术领域。
背景技术
双咪唑是合成抗高血压药物替米沙坦（Telmisartan）的关键中间体。替米沙坦是德国勃林格公司开发上市的非肽类血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，2-正丙基-4-甲基-6-(1'-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑作为其合成中的关键中间体，其制备常用方法为2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑与N-甲基邻苯二胺或其盐在多聚磷酸（PPA）条件下环合得到（如Scheme 1所示）：
Scheme 1
如J. Med. Chem. (1993), 36(25), 4040-51和Org. Process Res. Dev, 11(1), p81-85,(2007),该方法中的环合剂PPA，反应体系粘稠，搅拌困难，操作不方便，收率和纯度不高；WO03/059890公开了用甲磺酸和五氧化二磷为环合剂的方法，该方法反应产生的杂质多，后处理麻烦；US7608722公开了以2-氯-4,6-二取代-1,3,5-三嗪为环合剂的方法，价格昂贵；而CN1454891虽避免使用酸性催化剂，使用高沸点1,2-丙二醇为溶剂及催化剂，有机溶剂用量大，反应收率低，反应结束后需浓缩回收溶剂增加操作成本。
发明内容
发明提供了一种2-正丙基-4-甲基-6-(1'-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑的制备方法，该方法操作简单，反应体系易搅拌，产品收率高，纯度好，并且易于工业化大生产。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
一种2-正丙基-4-甲基-6-(1'-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑的制备方法，该方法以2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑和N-甲基邻苯二胺或N-甲基邻苯二胺盐为原料，在多聚磷酸三甲基硅酯（PPSE）和有机溶剂存在下，加热发生环合反应后经处理得到2-正丙基-4-甲基-6-(1'-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑产品。本发明中的环合剂PPSE，是在PPE基础上对PPA的进一步修饰，是一种多聚磷酸羟基TMS衍生化物，主要以环状或链状四聚物存在，其制备文献可参考J. Org. Chem., 1984, 49 (6), pp 1105–1110。
作为优选，所述的N-甲基邻苯二胺盐选自盐酸盐或磷酸盐，其中优选盐酸盐。由于N-甲基邻苯二胺是游离碱，非常容易氧化、变质，不易保存，因此优选盐酸盐，因为制备盐酸盐更加经济、成本低。
作为优选，所述的2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑与N-甲基邻苯二胺或N-甲基邻苯二胺盐的用量摩尔比为1:1~1.2。因为2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑原料价格相对较高，所以N-甲基邻苯二胺或N-甲基邻苯二胺盐的过量是为了保证2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑原料能反应完全，一般过量0.2摩尔当量以内可以反应完全，太多会增加成本。
作为优选，所述的2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑与PPSE用量重量比为1：3~5。PPSE用量太少，缩合反应会不完全，太多，增加成本。
作为优选，所述的有机溶剂选自甲磺酸，N-甲基吡咯烷酮（NMP）或乙二醇。适宜的溶剂是为了保证体系能搅拌均匀，原料溶解，反应可顺利进行。
作为优选，所述环合反应的温度为80~180℃，反应时间为15-20h。优选100-160℃。温度过低，反应不进行或速度很慢，温度过高，会使产品变坏或增加工厂能耗。
作为优选，所述后处理过程包括：环合反应结束后体系加碱性水溶液调pH值至7~9，析出固体后过滤，向固体加酸性水溶液使之溶解，经碳脱色处理后再加碱性水溶液调pH值至7~9，搅拌过滤后得到产品。两次加碱性水溶液调pH值优选为7~8。由于本发明的目标产品pH为碱性，调节此pH是为了保证产品能够全部从水溶液中析出来。
作为优选，所述碱性水溶液选自氢氧化钠水溶液，碳酸钠水溶液或氨水溶液；所述酸性水溶液为盐酸水溶液或硫酸水溶液。
作为优选，所述的碳处理过程采用活性炭。活性炭用于对产品脱色，并除去一部分杂质。
本发明是一种可工业化生产2-正丙基-4-甲基-6-(1'-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑的新方法，该方法为2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑与N-甲基邻苯二胺或其盐在多聚磷酸三甲基硅酯（PPSE）及有机溶剂的混合体系中，加热环合反应，反应结束后加碱性水溶液调pH值，过滤后得到的固体加酸性水溶液溶解，过滤后再加碱性水溶液调pH值，过滤，干燥可得高纯度2-正丙基-4-甲基-6-(1'-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑。产品收率达90%以上，纯度98%以上。该方法工艺简单，原料易得且易于工业化生产，制得的产品纯度高，收率高，具有很高的经济价值和应用前景。
具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步的具体说明。应当理解，本发明的实施并不局限于下面的实施例，对本发明所做的任何形式上的变通和/或改变都将落入本发明保护范围。
在本发明中，若非特指，所有的份、百分比均为重量单位，所有的设备和原料等均可从市场购得或是本行业常用的。
实施例1 制备多聚磷酸三甲基硅酯（PPSE）：
五氧化二磷30.0g溶于150ml二氯甲烷，搅拌，控温5℃左右加入六甲基二硅氧烷57.3g。完毕后升温至40℃，回流反应。体系成无色透明状。反应3小时后，过滤。滤液蒸馏二氯甲烷，得到液体产品71.37g，收率81.7%。
实施例2 制备2-正丙基-4-甲基-6-(1'-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑
反应瓶中加入30.0g PPSE，16ml甲磺酸，升温至80℃搅拌，加入8.0g 2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑（2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑与PPSE的重量比为3.75），完毕后升温至110℃-120℃左右，分批加入N-甲基邻苯二胺盐酸盐7.87g，分三次加毕，约半小时。体系呈暗红色溶液，升温至140℃-150℃反应。继续140-150℃反应18小时。TLC跟踪反应完毕，停止反应，冷却至60℃左右，加水50ml，搅拌，滴加30%NaOH溶液调pH至7-8，完毕后控温40-45℃保温20min，后过滤。固体加入80ml水，搅拌，滴加盐酸使固体溶解，加入0.8g活性炭，室温搅拌脱色0.5h，过滤，滤液室温下用30%NaOH调pH 至7-8，室温搅拌0.5h，过滤得到产品12.97g。粗品收率115%，HPLC纯度99.2%。
实施例3
反应瓶中加入15.8g PPSE，10.5mlNMP，升温至80℃搅拌，加入5.26g2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑（2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑与PPSE的重量比为3.0），完毕后升温控温至110℃-120℃左右，分批加入N-甲基邻苯二胺盐酸盐5.65g，分三次加毕，约半小时。升温至140-150℃反应18小时。TLC跟踪反应完毕，停止反应，冷却至60℃左右，加水37ml，搅拌，滴加30%NaOH溶液调pH至7-8，完毕后控温40-45℃保温20min，后过滤。固体加入53ml水，搅拌，滴加盐酸使固体溶解，加入0.5g活性炭，室温搅拌脱色0.5h，过滤，滤液室温下用30%NaOH调pH 至7-8，室温搅拌0.5h，过滤得到产品10.5g，粗品收率92.5%，HPLC纯度99.4%。
实施例4
反应瓶中加入35.0gPPSE，10.5ml乙二醇，8.0g2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑（2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑与PPSE的重量比为4.3），完毕后升温控温至110℃-120℃左右，分批加入N-甲基邻苯二胺磷酸盐7.16g，分三次加毕，约半小时。完毕加入，继续升温140-150℃反应18小时。点板反应完毕（EA:n-hexane=2:1），停止反应，冷却至60℃左右，加水56ml，搅拌，滴加氨水溶液调pH至7-8，完毕后控温40-45℃保温20min，后过滤。固体加入80ml水，搅拌，滴加盐酸使固体溶解，加入0.8g活性炭，室温搅拌脱色0.5h，过滤，滤液室温下用氨水溶液调pH 至8-9，室温搅拌0.5h，过滤得到产品10.2g，粗品收率90.0%，HPLC纯度98.5%。
实施例5
反应瓶中加入53.0g PPSE，20.5mlNMP，升温至80℃搅拌，加入10.6g2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑（2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑与PPSE的重量比为5.0），完毕后升温控温至110℃-120℃左右，分批加入N-甲基邻苯二胺磷酸盐10.0g，分三次加毕，约半小时。升温至140-150℃反应18小时。TLC跟踪反应完毕，停止反应，冷却至60℃左右，加水60ml，搅拌，滴加碳酸钠溶液调pH至7-8，完毕后控温40-45℃保温20min，后过滤。固体加入53ml水，搅拌，滴加稀硫酸使固体溶解，加入0.5g活性炭，室温搅拌脱色0.5h，过滤，滤液室温下用碳酸钠调pH至7-8，室温搅拌0.5h，过滤得到产品13.9g，粗品收率93.5%，HPLC纯度98.8%。
实施例6
反应瓶中加入35.0g PPSE，20.5mlNMP，升温至80℃搅拌，加入10.6g2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑（2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑与PPSE的重量比为3.3），完毕后升温控温至110℃-120℃左右，分批加入N-甲基邻苯二胺10.0g，分三次加毕，约半小时。升温至140-150℃反应18小时。TLC跟踪反应完毕，停止反应，冷却至60℃左右，加水60ml，搅拌，滴加碳酸钠溶液调pH至9左右，完毕后控温40-45℃保温20min，后过滤。固体加入53ml水，搅拌，滴加稀硫酸使固体溶解，加入0.5g活性炭，室温搅拌脱色0.5h，过滤，滤液室温下用碳酸钠调pH至7-8，室温搅拌0.5h，过滤得到产品13.7g，粗品收率93.2%，HPLC纯度98.8%。
实施例7
反应瓶中加入20.0g PPSE，10.5mlNMP，升温至80℃搅拌，加入5.26g2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑（2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑与PPSE的重量比为3.8），完毕后升温控温至110℃-120℃左右，分批加入N-甲基邻苯二胺盐酸盐4.7g，分三次加毕，约半小时。升温至140-150℃反应18小时。TLC跟踪反应完毕，停止反应，冷却至60℃左右，加水37ml，搅拌，滴加30%NaOH溶液调pH至7-8，完毕后控温40-45℃保温20min，后过滤。固体加入53ml水，搅拌，滴加盐酸使固体溶解，加入0.5g活性炭，室温搅拌脱色0.5h，过滤，滤液室温下用30%NaOH调pH 至7-8，室温搅拌0.5h，过滤得到产品10.6g，粗品收率92.9%，HPLC纯度99.4%。
以上所述的实施例只是本发明的一种较佳的方案，并非对本发明作任何形式上的限制，在不超出权利要求所记载的技术方案的前提下还有其它的变体及改型。
Claims (6)
1.一种2-正丙基-4-甲基-6-(1'-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑的制备方法，其特征在于该方法具体如下：
反应瓶中加入30.0g PPSE，16ml甲磺酸，升温至80℃搅拌，加入8.0g 2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑，2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑与PPSE的重量比为3.75，完毕后升温至110℃-120℃，分批加入N-甲基邻苯二胺盐酸盐7.87g，分三次加毕，体系呈暗红色溶液，升温至140℃-150℃反应；继续140-150℃反应18小时，TLC跟踪反应完毕，停止反应，冷却至60℃，加水50ml，搅拌，滴加30%NaOH溶液调pH至7-8，完毕后控温40-45℃保温20min，后过滤；固体加入80ml水，搅拌，滴加盐酸使固体溶解，加入0.8g活性炭，室温搅拌脱色0.5h，过滤，滤液室温下用30%NaOH调pH 至7-8，室温搅拌0.5h，过滤得到产品。
2.一种2-正丙基-4-甲基-6-(1'-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑的制备方法，其特征在于该方法具体如下：
反应瓶中加入15.8g PPSE，10.5mlNMP，升温至80℃搅拌，加入5.26g2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑，2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑与PPSE的重量比为3.0，完毕后升温控温至110℃-120℃，分批加入N-甲基邻苯二胺盐酸盐5.65g，分三次加毕，升温至140-150℃反应18小时；TLC跟踪反应完毕，停止反应，冷却至60℃，加水37ml，搅拌，滴加30%NaOH溶液调pH至7-8，完毕后控温40-45℃保温20min，后过滤；固体加入53ml水，搅拌，滴加盐酸使固体溶解，加入0.5g活性炭，室温搅拌脱色0.5h，过滤，滤液室温下用30%NaOH调pH 至7-8，室温搅拌0.5h，过滤得到产品。
3.一种2-正丙基-4-甲基-6-(1'-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑的制备方法，其特征在于该方法具体如下：
反应瓶中加入35.0gPPSE，10.5ml乙二醇，8.0g2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑，2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑与PPSE的重量比为4.3，完毕后升温控温至110℃-120℃，分批加入N-甲基邻苯二胺磷酸盐7.16g，分三次加毕，完毕加入，继续升温140-150℃反应18小时；点板反应完毕，停止反应，冷却至60℃，加水56ml，搅拌，滴加氨水溶液调pH至7-8，完毕后控温40-45℃保温20min，后过滤；固体加入80ml水，搅拌，滴加盐酸使固体溶解，加入0.8g活性炭，室温搅拌脱色0.5h，过滤，滤液室温下用氨水溶液调pH 至8-9，室温搅拌0.5h，过滤得到产品。
4.一种2-正丙基-4-甲基-6-(1'-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑的制备方法，其特征在于该方法具体如下：
反应瓶中加入53.0g PPSE，20.5mlNMP，升温至80℃搅拌，加入10.6g2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑，2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑与PPSE的重量比为5.0，完毕后升温控温至110℃-120℃，分批加入N-甲基邻苯二胺磷酸盐10.0g，分三次加毕，升温至140-150℃反应18小时；TLC跟踪反应完毕，停止反应，冷却至60℃，加水60ml，搅拌，滴加碳酸钠溶液调pH至7-8，完毕后控温40-45℃保温20min，后过滤；固体加入53ml水，搅拌，滴加稀硫酸使固体溶解，加入0.5g活性炭，室温搅拌脱色0.5h，过滤，滤液室温下用碳酸钠调pH至7-8，室温搅拌0.5h，过滤得到产品。
5.一种2-正丙基-4-甲基-6-(1'-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑的制备方法，其特征在于该方法具体如下：
反应瓶中加入35.0g PPSE，20.5mlNMP，升温至80℃搅拌，加入10.6g2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑，2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑与PPSE的重量比为3.3，完毕后升温控温至110℃-120℃，分批加入N-甲基邻苯二胺10.0g，分三次加毕，升温至140-150℃反应18小时；TLC跟踪反应完毕，停止反应，冷却至60℃，加水60ml，搅拌，滴加碳酸钠溶液调pH至9，完毕后控温40-45℃保温20min，后过滤；固体加入53ml水，搅拌，滴加稀硫酸使固体溶解，加入0.5g活性炭，室温搅拌脱色0.5h，过滤，滤液室温下用碳酸钠调pH至7-8，室温搅拌0.5h，过滤得到产品。
6.一种2-正丙基-4-甲基-6-(1'-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑的制备方法，其特征在于该方法具体如下：
反应瓶中加入20.0g PPSE，10.5mlNMP，升温至80℃搅拌，加入5.26g2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑，2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑与PPSE的重量比为3.8，完毕后升温控温至110℃-120℃，分批加入N-甲基邻苯二胺盐酸盐4.7g，分三次加毕，升温至140-150℃反应18小时；TLC跟踪反应完毕，停止反应，冷却至60℃，加水37ml，搅拌，滴加30%NaOH溶液调pH至7-8，完毕后控温40-45℃保温20min，后过滤；固体加入53ml水，搅拌，滴加盐酸使固体溶解，加入0.5g活性炭，室温搅拌脱色0.5h，过滤，滤液室温下用30%NaOH调pH 至7-8，室温搅拌0.5h，过滤得到产品。
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: HAIMEN XIN GANG PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY CO., LTD Effective date: 20121130 |
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| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20121130 Address after: Ningbo City Development Zone, Zhejiang province 315800 new Daqi Mingzhou West Road No. 501 Aquila A1-2 Applicant after: Ningbo Chemgoo Pharmaceutical Technology Innovation Limited Applicant after: Haimen City Chemgoo Pharma Co., Ltd. Address before: Ningbo City Development Zone, Zhejiang province 315800 new Daqi Mingzhou West Road No. 501 Aquila A1-2 Applicant before: Ningbo Chemgoo Pharmaceutical Technology Innovation Limited |
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| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |