CN102657662B - 脂溶性复合维生素ⅱ组合物、冻干粉针剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种安全可靠，质量稳定的脂溶性复合维生素II冻干粉针剂，由原料维生素A棕榈酸酯、维生素K1、维生素E、维生素D2、聚维酮、2，5-二羟基苯甲酸乙醇胺、聚山梨酯80、甘露醇、注射用水制成。本发明提供的脂溶性复合维生素II冻干粉针剂及其制备方法，彻底解决了现有脂溶性复合维生素冻干粉针剂杂质不可长期贮存，有关物质含量过多不可控而导致的注射剂安全性问题，以及有效物质降解的问题，提供了临床上使用安全、质量稳定、可长期贮存的脂溶性复合维生素II冻干粉针剂。
Description
技术领域
本发明涉及脂溶性复合维生素II组合物、冻干粉针剂及其制备方法。
背景技术
维生素是维持人体生命活动必需的一类微量有机物质，也是保持人体健康的重要活性物质。维生素与其它营养素不同之处在于其既不供应能量也不构成机体组织；只需少量即可满足需要；一般不能在人体内经自身的同化作用合成；其中有的以辅酶或辅酶前体的形式参与酶系统的作用。正常人体通过过食物即可获得人体所需的维生素。烧伤、手术、严重创伤、感染等可能引起超高代谢及医源性的饥饿或饥饿，这些将导致人体营养不良，包括维生素的缺乏，而营养状况对手术、烧伤、创伤的痊愈有着十分密切的关系，因此维生素营养支持在前述情况中的应用越来越广泛，对于严重的情况肠外营养支持必不可少。
维生素分为脂溶性维生素和水溶性维生素，脂溶性维生素主要为维生素A、维生素E、维生素K、维生素D及其它们的类似物。由于维生素极不稳定，因此一直以来，医药工作者都在为制备稳定可靠的脂溶性维生素制剂而努力。
CN102358081公开了一种脂溶性维生素冻干粉针及其制备方法，其组成为维生素A、维生素E、维生素K、维生素D2，加入聚山梨酯80和甘露醇，其采用了分组制备方法，分别形成胶束，再混合冻干；
CN1903207公开了一种脂溶性维生素冻干制剂及其制备方法，其组成为维生素A、维生素E、维生素K、维生素D2，加入聚山梨酯80和甘露醇。
此外还有若干关于多种维生素即水溶性和脂溶性维生素复合制剂的专利申请。
但是本发明人对上述专利进行研究后认为，这些制剂的溶解情况并不良好，长期保存后有关物质含量仍然较高，容易受到环境的影响而导致药物含量下降，特别是在后文所述的对比试验中，本发明人发现在长期贮存后，上述两种文献所述的产品在可见异物和不溶性微粒这两项检测中均没有达到合格的标准，可见仅仅通过聚山梨酯80和甘露醇来制备脂溶性维生素注射剂，无论从安全性还是有效性而言，都是难以达到预期目的的。而相关的其他专利则加入附加剂的种类繁多，不但增加了成本，而且使质量控制变得困难，各组分之间的相互作 用难以完全掌握。本领域仍然需要新的脂溶性维生素制剂来为临床提供新的选择。
本发明的目的在于克服上述缺陷，提供一种脂溶性复合维生素II冻干粉针剂，本发明同时提供了该冻干粉针剂的制备方法。
本发明人由此完成了本发明。
发明内容
本发明人经过对脂溶性维生素注射剂的潜心研究，惊奇地发现：在脂溶性维生素中加入聚维酮和2，5-二羟基苯甲酸乙醇胺，可以制成临床上使用安全、质量稳定、可长期贮存的脂溶性复合维生素II冻干粉针剂。与此同时，本发明的制剂组成简单清晰，易于实现质量控制。
由此，本发明提供一种安全可靠，质量稳定的脂溶性复合维生素II组合物，由维生素A棕榈酸酯、维生素K1、维生素E、维生素D2、聚维酮、2，5-二羟基苯甲酸乙醇胺、聚山梨酯80、甘露醇组成。
在一个实施方案中，所述脂溶性复合维生素II组合物是脂溶性复合维生素II冻干粉针剂，所述冻干粉针剂由原料维生素A棕榈酸酯、维生素K1、维生素E、维生素D2、聚维酮、2，5-二羟基苯甲酸乙醇胺、聚山梨酯80、甘露醇、注射用水制成。
在一个优选的实施方案中，所述冻干粉针剂由下列原料制成：
正如制药领域所理解的那样，由于本发明的产品为冻干制剂，在成品中基本不含注射用水，因此上述注射用水仅在制备过程中使用。
本发明还提供所述脂溶性复合维生素II冻干粉针剂的制备方法，包括称取甘露醇加水适量加热溶解，冷却，备用；称取聚维酮、2，5-二羟基苯甲酸乙醇胺、维生素A棕榈酸酯、维生素K1、维生素E、维生素D2及聚山梨酯80，混匀，加水溶解，加入甘露醇溶液中，检 验药液pH值(需要时，用氢氧化钠或盐酸溶液，调节pH值为6.5～9.0)，加注射用水至全量，加入0.01％(g/ml)活性炭，在室温下，搅拌30分钟，用钛滤棒过滤，用0.22μm微孔滤膜过滤，对所得澄明滤液进行半成品检验；将检验合格的半成品药液进行灌装；压半塞，置于冷冻干燥箱中，降温至-40℃后，保温4小时，开真空泵，升华干燥，升温至在30℃再干燥，向冻干箱内充入氮气，压塞、压盖，全检合格后包装，入库。
本发明提供的脂溶性复合维生素II冻干粉针剂及其制备方法，彻底解决了现有脂溶性复合维生素冻干粉针剂不可长期贮存，有关物质含量过多不可控而导致的注射剂安全性问题，以及有效物质降解的问题，提供了临床上使用安全、质量稳定、可长期贮存的脂溶性复合维生素II冻干粉针剂。同时，本发明的制备方法操作简单，无需将原料分别制备再合并，降低了生产成本，因此非常适合大规模生产。
下面的实施例提供了对本发明进行了具体的解释和说明，但是本发明并不仅限于此。
具体实施方式
实施例
实施例1
原料组成：
制备方法：称取甘露醇加水适量加热溶解，冷却，备用；称取聚维酮、2，5-二羟基苯甲酸乙醇胺、维生素A棕榈酸酯、维生素K1、维生素E、维生素D2及聚山梨酯80，混匀，加水溶解，加入甘露醇溶液中，检验药液pH值(需要时，用氢氧化钠或盐酸溶液，调节pH值为6.5～9.0)，加注射用水至全量，加入0.01％(g/ml)活性炭，在室温下，搅拌30分钟，用钛滤棒过滤，用0.22μm微孔滤膜过滤，对所得澄明滤液进行半成品检验；将检验合格的半 成品药液进行灌装；压半塞，置于冷冻干燥箱中，降温至-40℃后，保温4小时，开真空泵，升华干燥，升温至在30℃再干燥，向冻干箱内充入氮气，压塞、压盖，全检合格后包装，入库。
实施例2：稳定性和安全性试验
表1加速试验结果
表2室温试验结果
实施例3与现有技术的对比
本发明人将本发明的制剂与CN102358081、CN1903207的制剂进行了对比，即将它们实施例1的产品与本发明实施例1的产品进行如实施例2所述的试验，结果表明，本发明实施例1的产品在维生素A棕榈酸酯、维生素K1、维生素E、维生素D2含量方面与上述两种专利的产品相当或更佳(表中未列出)，特别是在长期贮存后即室温试验12个月时，CN102358081、CN1903207的制剂(下表分别称作对照1和对照2)复溶后可见异物和不溶性微粒的检测均显示不合格。这是其与本发明产品最大的不同。本发明人认为，这是由于维生素的种类复杂，性质各异，它们仅仅通过加入聚山梨酯80进行增溶或者对制备方法进行微调，尽管在制成后测定各项达标，但是在长期贮存后，尽管各维生素的含量可能仍在合格范围内，但是有关物质的含量增加也不容忽视，会带来安全性方面的风险，因此上现有技术均并不足以改善维生素制剂在长期贮存中的问题。
表3室温试验结果对比
可见，本发明的制剂取得了良好的试验结果，克服了维生素制剂长期贮存后可能存在的有效性，特别是安全性方面的问题。
上述试验表明，本发明的冻干粉针剂质量稳定，特别是适合长期贮存，对现有技术进行了重大的改进，为临床使用提供了更佳的选择。
Claims (2)
1.一种脂溶性复合维生素II组合物，特征在于其为冻干粉针剂，由下列原料制成：
注射用水 至3000ml
共制成 1000瓶。
2.权利要求1所述的脂溶性复合维生素II组合物的制备方法，包括称取甘露醇加水适量加热溶解，冷却，备用；称取聚维酮、2，5-二羟基苯甲酸乙醇胺、维生素A棕榈酸酯、维生素Kl、维生素E、维生素D2及聚山梨酯80，混匀，加水溶解，加入甘露醇溶液中，检验药液pH值，用氢氧化钠或盐酸溶液，调节pH值为6.5～9.0，加注射用水至全量，加入0.01％(g/ml)活性炭，在室温下，搅拌30分钟，用钛滤棒过滤，用0.22μm微孔滤膜过滤，对所得澄明滤液进行半成品检验；将检验合格的半成品药液进行灌装；压半塞，置于冷冻干燥箱中，降温至-40℃后，保温4小时，开真空泵，升华干燥，升温至30℃再干燥，向冻干箱内充入氮气，压塞、压盖，全检合格后包装，入库。
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