CN102648176A - 新的抗菌的羟基苯基化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的羟基苯基化合物、所述化合物的制备和其中所用的中间体、所述化合物作为抗菌药的应用和包含所述化合物的药物组合物。

Description

新的抗菌的羟基苯基化合物
本发明涉及新的羟基苯基化合物、所述化合物的制备和其中所用的中间体、所述化合物作为抗菌药的应用和包含所述化合物的药物组合物。
本发明特别涉及能抑制细菌和/或寄生虫脂肪酸生物合成的新的化合物和所述化合物作为抗菌剂和/或抗寄生虫剂的应用。
耐抗生素的病原体的出现已经成为了一个严重的世界范围内的健康问题。事实上，现在一些感染由对多种药物有耐药性的生物引起，其对目前可用的治疗方法已经不再敏感。因此对于具有新作用模式的新抗菌剂/抗寄生虫剂有迫切的需求。
细菌脂肪酸生物合成(FASII系统)最近引起了新抗菌剂/抗寄生虫剂研发的很大兴趣(Rock等人，J.Biol.Chem.2006，281，17541；Wright和Reynolds Curr.Opin.Microbiol.2007，10，447)。细菌脂肪酸生物合成通路(基于分散的酶)中的组件的组构与哺乳动物中发现的多功能的FASI系统有根本的不同，因此可以带来选择性抑制的良好前景。细菌FASII系统的多种酶中的总体高度保守也应使得开发更广谱的抗菌剂/抗寄生虫剂成为可能。
在细菌FASII系统的所有单功能的酶中，FabI表示负责脂肪酸生物合成的延伸循环的最后一步的烯酰-ACP还原酶。FabI使用辅因子NAD(P)H作为氢化物来源将反式-2-烯酰-ACP中间体中的双键还原，生成相应的酰基-ACP产物。在主要的病原体中诸如大肠杆菌(E.coli)(Heath等人，J.Biol.Chem.1995，270，26538；Bergler等人，Eur.J.Biochem.1996，242，689)和金黄色葡萄球菌(S.aureus)(Heath等人，J.Biol.Chem.2000，275，4654)中已经证明了该酶构成必要的靶点。然而，已经分离出其它的亚型诸如来自肺炎链球菌(S.pneumoniae)的FabK(Heath等人，Nature 2000，406，145)和来自枯草杆菌(B.subtilis)的FabL(Heath等人，J.Biol.Chem.2000，275，40128)。尽管FabK在结构上和机理上与FabI没有关系(Marrakchi等人，Biochem J.2003，370，1055)，但FabI与FabL(枯草杆菌)、InhA(结核分枝杆菌(M.tuberculosis))和PfENR(恶性疟原虫(P.falciparum))的相似性仍然为感兴趣的活性谱提供了机会(Heath等人，Prog.Lipid Res.2001，40，467)。
在文献中已经报道了一些FabI抑制剂(Tonge等人，Acc.Chem.Res.2008，41，11)。其中的一些抑制剂诸如重氮烃基硼类(diazaborines)(Baldock等人，Science 1996，274，2107)和活化形式的异烟肼(Tonge等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2003，100，13881)通过共价修饰辅因子NAD+而起作用。然而这些产品伴有一些缺点。由于遗传毒性而只将重氮烃基硼类进行实验上的应用(Baldock等人，Biochem.Pharmacol.1998，55，1541)，而异烟肼是限于敏感性结核病治疗的前药。异烟肼需要通过过氧化氢诱导酶活化的事实(Schultz等人，J.Am.Chem.Soc.1995，117，5009)增强了由于缺乏活化带来的耐药性或解毒作用增加的可能性(Rosner等人，Antimicrob.Agents Chemother.1993，37，2251和ibid 1994，38，1829)。
其它的抑制剂与酶-辅因子复合物通非共价地方式相互作用而起作用。例如已发现三氯生(广泛应用的具有广谱抗菌活性的消费品防腐剂)是大肠杆菌FabI的可逆的、紧密结合的抑制剂(Ward等人，Biochemistry 1999，38，12514)。对该化合物的静脉内毒理学研究表明大鼠的LD50为29mg/kg，该结果明确地表明静脉注射的不可行(Lyman等人，Ind.Med.Surg.1969，38，42)。已报导了基于三氯生的2-羟基二苯醚母核的衍生物(Tonge等人，J.Med.Chem.2004，47，509，ACS Chem Biol.2006，1，43和Bioorg.Med.Chem.Lett.2008，18，3029；Surolia等人，Bioorg.Med.Chem.2006，14，8086和ibid 2008，16，5536；Freundlich等人，J.Biol.Chem.2007，282，25436)以及其它的基于各类高通量筛选而得到的模板的抑制剂(Seefeld等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.2001，11，2241和J.Med.Chem.2003，46，1627；Heerding等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.2001，11，2061；Miller等人，J.Med.Chem.2002，45，3246；Payne等人，Antimicrob.AgentsChemother.2002，46，3118；Sacchettini等人，J.Biol.Chem.2003，278，20851；Moir等人，Antimicrob.Agents Chemother.2004，48，1541；Montellano等人，J.Med.Chem.2006，49，6308；Kwak等人，Int.J.Antimicro.Ag.2007，30，446；Lee等人，Antimicrob.Agents Chemother.2007，51，2591；Kitagawa等人，J.Med.Chem.2007，50，4710，Bioorg.Med.Chem.2007，15，1106和Bioorg.Med.Chem.Lett.2007，17，4982；Takahata等人，J.Antibiot.2007，60，123；Kozikowski等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.2008，18，3565)，然而，这些抑制剂中没有一种已经成功地成为药物。有趣的地是某些类型的这些抑制剂对FabI和FabK二者均显示活性：对于基于4-吡啶酮类的苯基咪唑衍生物的双重作用化合物而言主要是针对FabK(Kitagawa等人，J.Med.Chem.2007，50，4710)，而对于吲哚衍生物而言主要是针对FabI(Payne等人，Antimicrob.Agents Chemother.2002，46，3118；Seefeld等人，J.Med.Chem.2003，46，1627)。然而，对两种酶的中等活性可能被发现是此类化合物的缺点，原因是其可能导致耐药机制的增加(由于所增加的选择压力)(Tonge等人，Acc.Chem.Res.2008，41，11)。
尽管FabI作为抗菌/抗寄生虫靶点具有吸引力，但由于没有药物上市或进入后期的临床阶段，当前它基本上仍未被开发。
WO 2007/135562(Mutabilis SA)描述了一系列的羟基苯基衍生物，与三氯生相反，其对包含FabI和相关靶点的物种显示出选择性的活性谱。
本发明的目的之一是提供对FabI和相关靶点有活性的新的化合物，其相对于已有化合物具有改善的药理性质。
依据本发明的第一个方面提供了式(I)化合物：
Figure BDA0000139805000000031
或其可药用盐或溶剂化物。
式(I)化合物在化学上称为4-(4-乙基-5-氟-2-羟基苯氧基)-3-氟苯甲酰胺。因此在一个实施方案中，式(I)化合物是4-(4-乙基-5-氟-2-羟基苯氧基)-3-氟苯甲酰胺或其可药用盐或溶剂化物。在另一个实施方案中，式(I)化合物是4-(4-乙基-5-氟-2-羟基苯氧基)-3-氟苯甲酰胺。
如本文中提供的数据所证实，本发明的新化合物具有良好的体外和体内活性，且相比上文所述的羟基苯基衍生物显示出令人惊讶的更高的溶解度。所述增加的溶解度提供了使得本发明化合物可由静脉内施用的显著的优势。特别是，本发明化合物在体外对若干致病的甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(MSSA)、甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌(MRSA)、万古霉素中度耐药的金黄色葡萄球菌(VISA)和万古霉素耐药的金黄色葡萄球菌(VRSA)菌株有高活性。此外，在鼠类模型中本发明化合物还在体内对MSSA、MRSA和VISA感染有活性。
本发明化合物展现出高度特异性，且对其它的不依赖FabI进行脂肪酸合成的革兰氏阳性病原体(链球菌属(Streptococcus)和肠球菌属(Enterococcus))不具有活性。另外，在目标微生物群体中本发明化合物显示与糖肽类(万古霉素)和唑烷酮类(利奈唑胺)无交叉抗药性。暴露于本发明化合物的目标微生物群体仅显示低的趋于耐药性的自发突变率(约10-9)，且显示抑菌作用或慢的杀菌作用。
本发明化合物还具有优越的安全性质。例如，在本发明化合物对主要生理系统(包括112例体外结合试验和42例体外酶试验)的作用的详细评价期间，发现本发明化合物除了对人去甲肾上腺素转运蛋白有88％抑制之外没有任何显著的亲和性或活性。在体外，本发明化合物分别在30μM产生轻微的对hERG尾电流幅值的抑制，至多达35.3％(扣除电流自然减少后)。然而，以25、50和100mg/kg单次静脉输注后，在无麻醉狗中观测到没有任何剂量水平的本发明化合物引起QT间期延长。此外，在使用本发明化合物输注结束之后，校正的QT概括而言低于对照组。在功能观察组合试验(functional observation battery)中和评价呼吸功能的试验中，本发明化合物在大鼠中耐受良好，与仅施用介质的大鼠相比没有相关的改变。此外，在本发明化合物在大鼠和狗的体内研究期间，没有报道有主要的副作用。
在本文中术语“可药用盐”旨在表示对患者无害的盐。所述盐包括可药用酸加成盐、可药用金属盐和可药用碱性加成盐。酸加成盐包括无机酸以及有机酸的盐。
适合的无机酸代表性实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸、硝酸等。适合有机酸的代表性实例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、柠檬酸、富马酸、乙醇酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水杨酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、酒石酸、抗坏血酸、双羟萘酸、双亚甲基水杨酸(bismethylenesalicylic acid)、乙烷二磺酸、葡糖酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、EDTA、羟基乙酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等。可药用无机酸或有机酸加成盐的另外的实例包括J.Pharm.Sci.1977，66，2中列出的可药用盐，其被引入本文作为参考。金属盐的实例包括锂盐、钠盐、钾盐、镁盐等。铵盐和烷基化铵盐的实例包括铵盐、甲基铵盐、二甲基铵盐、三甲基铵盐、乙基铵盐、羟基乙基铵盐、二乙基铵盐、丁基铵盐、四甲基铵盐等。
碱性盐的代表性实例包括例如钠盐、钾盐、锂盐、钙盐、镁盐或铵盐或者有机碱例如，甲胺、乙胺、丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、N，N-二甲基乙醇胺、三(羟基甲基)氨基甲烷、乙醇胺、吡啶、哌啶、哌嗪、甲基吡啶、二环己胺、吗啉、苄胺、普鲁卡因、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、N-甲基葡糖胺的盐。
式(I)化合物可通过适用于制备相关化合物的熟练的化学工作者已知的方法制备。所述方法使用已知的原料或者可通过有机化学的标准方法获得的中间体。以下方法提供了制备式(I)化合物和其中所用的中间体的非限制性途径。该方法构成本发明的另外的特征。
依据本发明的另一个方面，提供了制备上文所定义的式(I)化合物的方法(a)，所述方法包括将式(II)化合物脱烷基化：
其中R表示C1-6烷基，诸如甲基。
本文提及的C1-6烷基包括任何具有1至6个碳原子的直链的或支链的烃基，优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基。在一个特定的实施方案中，R表示甲基。
方法(a)通常包括使用适合的脱烷烃试剂，诸如三溴化硼。方法(a)通常在适合的溶剂诸如二氯甲烷的存在下进行。
式(II)化合物可依据本文所述的方法制备，且在本文中被称为中间体4(D4)。
依据本发明的另一个方面，提供了制备上文所定义的式(I)化合物的方法(b)，所述方法包括将式(III)化合物进行酸处理：
Figure BDA0000139805000000061
其中R表示C1-6烷基，诸如甲基。
方法(b)通常包括使用适合的酸进行酸处理，诸如乙酸和硫酸，随后用适合的物质纯化，诸如在适合的溶剂(诸如二氯甲烷)中的Clarcel和炭。
式(III)化合物可依据本文所述的方法制备，且在本文中被称为中间体3(D3)。
将被理解地是用于合成式(I)化合物的某些中间体可构成本发明另外的方面。例如，本发明的另一个方面提供了中间体化合物(II)a：
Figure BDA0000139805000000062
此外，本发明的另一个方面提供了中间体化合物(III)a：
正如通过下文的实施例所阐述的，上文公开的式(I)化合物具有有价值的生物学性质。所述化合物可特别用作抗菌剂，其依赖于FabI和相关靶点具有在体外或体内对抗菌株的选择性活性谱。所述菌株包括金黄色葡萄球菌，其包括多重耐药的菌株(诸如甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌(MSSA)、甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌(MRSA)、万古霉素中度耐药的金黄色葡萄球菌(VISA)和万古霉素耐药的金黄色葡萄球菌(VRSA)菌株)，鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)、炭疽芽孢杆菌(Bacillus anthracis)、肺炎衣原体(Chlamydophila pneumoniae)、大肠杆菌(Escherichia coli)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)、肺炎杆菌(Klebsiella pneumoniae)、脑膜炎奈瑟氏球菌(Neisseria meningitidis)，还包括细菌，诸如带有同源FabI酶(诸如InhA)的结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)或者其它的生物诸如恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)。在一个实施方案中，本发明化合物用于治疗包括多重耐药菌株的金黄色葡萄球菌微生物感染，诸如甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌(MSSA)、甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌(MRSA)、万古霉素中度耐药的金黄色葡萄球菌(VISA)和万古霉素耐药的金黄色葡萄球菌(VRSA)菌株。
因此式(I)化合物特别适合作为药物的活性成分。
依据本发明的另一个方面，提供了如上文所定义的用于治疗的式(I)化合物。
依据本发明的另一个方面，提供了包含如上文所定义的式(I)化合物以及可药用赋形剂或载体的药物组合物。
有利地配制所述药物组合物，从而进行口服、局部、胃肠外(包括注射途径)施用，诸如静脉内施用，其中施用适合待治疗的患者的特有的剂量。
本发明的组合物可以是固体、液体或凝胶/霜剂的形式，且可以以人用药物中通常使用的药物形式出现，例如，素片或糖衣片剂、胶囊剂、颗粒剂、栓剂、注射剂、软膏剂、霜剂、凝胶剂；它们依据惯用的方法制备。可以使用在这些药物组合物中通常使用的赋形剂而将活性成分加入，所述赋形剂诸如滑石粉、阿拉伯胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、水或非水介质、动物或植物来源的脂肪物质、石蜡衍生物、二醇类、各种湿润剂、分散剂或乳化剂、防腐剂。这些组合物还可以以粉末形式出现，旨在在临用前将所述粉末剂溶于适合的介质中，例如无热原无菌水。
在一个实施方案中，所述药物组合物还包含增溶剂。在进一步的实施方案中，所述增溶剂是羟丙基-β-环糊精(HPBCD)，诸如20％HPBCD。HPBCD是众所周知的胃肠外药物赋形剂，且具有在动物中耐受良好的优点。
在一个实施方案中，所述药物组合物还包含等渗剂。在进一步的实施方案中，所述等渗剂是葡萄糖。诸如1％葡萄糖一水合物。
在一个实施方案中，所述药物组合物还包含稀释剂。在进一步的实施方案中，所述稀释剂包括水，诸如QS水。
施用的剂量依据治疗的病症、相关患者、施用途径和所用的产品而不同。例如，在人中通过口服途径或者肌内或静脉内途径施用的剂量可以包括每天0.01g至10g。
所述组合物特别可用于治疗由微生物病原体引起的人或动物感染，诸如包括多重耐药菌株的金黄色葡萄球菌、鲍氏不动杆菌、炭疽芽孢杆菌、肺炎衣原体、大肠杆菌、流感嗜血杆菌、幽门螺杆菌、肺炎杆菌、脑膜炎奈瑟氏球菌、中间葡萄球菌(S.intermedius)、多杀巴斯德氏菌(P.multocida)、支气管败血性包特氏菌(B.bronchiseptica)、溶血性曼氏杆菌(M.haemolytica)和胸膜肺炎放线杆菌(A.pleuropneumoniae)以及细菌诸如结核分枝杆菌或其它的生物诸如恶性疟原虫。
所述组合物还可以用于与其它的药物(例如与抗生素)联合的综合疗法(multitherapy)。将理解所述综合疗法通常可包括含式(I)化合物并还含一种或多种其它的药物(诸如抗生素)的组合物，或者包括共同施用(即，相继施用或同时施用)。
因此本发明还涉及治疗微生物感染的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的如上文所定义的式(I)化合物。
本发明还涉及用于治疗微生物感染的如上文所定义的式(I)化合物。
本发明还涉及如上文所定义的式(I)化合物在制备用于治疗微生物感染的药物中的应用。
本发明还涉及用于治疗微生物感染的药物组合物，其包含如上文所定义的式(I)化合物。
实施例
在400MHz Brüker仪器记录质子核磁共振(1H NMR)谱，且从内标准四甲基硅烷(TMS)低场以ppm记录化学位移。用于NMR数据的缩写如下：s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，dd＝双二重峰，dt＝双三重峰，br＝宽峰。J表示以赫兹(Hertz)测定的NMR偶合常数。CDCl3是氘代氯仿，DMSO-d6是六氘代二甲基亚砜，且CD3OD是四氘代甲醇。使用电喷射离子化(ESI)技术由Agilent 1100系列LCMS得到质谱。对于薄层色谱而言，使用Analtech硅胶GF和E.Merck硅胶60F-254薄层板。在Flashsmart Pack柱不规则型硅胶40-60μm或球型硅胶20-40μm进行快速色谱。在Analtech硅胶GF 1000μm 20x20cm进行制备型薄层色谱。
本文中给出某些缩写的含义。ESI是指电喷射离子化，质谱中的M是指分子峰，MS是指质谱仪，NMR是指核磁共振，TLC是指薄层色谱。
除非另外指出，否则原料为商购可得。
中间体1
1-(2-氟-4-羟基-5-甲氧基苯基)乙酮(D1)
向AlCl3(1.17g；8.79mmol)在1，2-二氯乙烷(2mL)中的混悬液中加入乙酰氯(0.55g；7.03mmol)。搅拌10分钟后滴加5-氟-2-甲氧基苯酚(0.50g；3.52mmol)在1，2-二氯乙烷(2mL)中的溶液。将该反应混合液在40℃搅拌过夜。然后将该混合液倾至冰水上，并用乙醚萃取。将有机相合并，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩，得到582mg(90％)标题化合物，为米白色固体。
MS(ES)m/e 185(M+H)+
TLC：洗脱液：环己烷/EtOAc 7/3 Rf＝0,23
中间体2(经由克莱门森还原)
4-乙基-5-氟愈创木酚(D2)
Figure BDA0000139805000000101
将1-(2-氟-4-羟基-5-甲氧基苯基)乙酮(18.0g；97.7mmol；1当量；其可如上文为D1所述那样而制备)在冰醋酸(800mL)中的溶液在70℃搅拌，随后加入锌粉(63.9g；977mmol；10当量)。然后将得到的灰色非均相混合液在回流下加热，并使用机械搅拌器搅拌过夜。此后，锌已经聚集，且根据对粗品等分试样的1H NMR分析得知转化率达到90％。因此，经烧结玻璃通过过滤除去金属锌，并将新鲜的锌粉(6.4g；98mmol)加入得到的澄清的黄色滤液中。将该溶液在回流下加热过夜直至反应完成。将该溶液经烧结玻璃过滤，并使用碳酸钾的饱和的水溶液(1.5L)碱化至pH达到11-12，如需要使用另外的固体碳酸钾。然后将得到的水层用乙酸乙酯(1.0L)萃取，经硫酸钠干燥或通过与甲苯共沸蒸馏，过滤，并在真空下浓缩，得到标题化合物纯品(16.1g；94.7mmol；97％)，为浅黄色油状物。应注意标题化合物是挥发性产物，应当在冰箱中在氩气下避光保存(暴露于氧和/或UV下变黑)。
中间体2(经由催化氢化)
4-乙基-5-氟愈创木酚(D2)
在氩气下向1-(2-氟-4-羟基-5-甲氧基苯基)乙酮(243mg；1.30mmol；其可如上文为D1所述那样而制备)在无水乙醇(3mL)中的溶液中倾入硫酸98％(10μL；0.13mmol)和Pd/C 10％(137mg；0.06mmol)。将该反应混合液用氢气冲洗3次，并在5巴的氢气下搅拌48小时。
经由Celite过滤，用甲醇洗涤，并浓缩滤液，得到粗品物质，将其用饱和的NH4Cl水溶液进一步洗涤。将水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥(Na2SO4)，最后浓缩，得到186mg(84％)标题化合物，为浅黄色油状物。应注意标题化合物是挥发性产物，应当在冰箱中在氩气下避光保存(暴露于氧和/或UV下变黑)。
在MS中没有响应或响应微弱。
1H NMR(DMSO)，δ(ppm)：9.20(bs，1H)，6.78(d，J＝3.6Hz，1H)，6.54(d，J＝9Hz，1H)，3.73(s，3H)，2.50(q，J＝7.2Hz，2H)，1.12(t，J＝7.4Hz，3H)
中间体3
4-(4-乙基-5-氟-2-甲氧基苯氧基)-3-氟苄腈(D3)
Figure BDA0000139805000000111
向4-乙基-5-氟愈创木酚(8g；47mmol)和3，4-二氟苄腈(6.53g；47mmol；其可如上文为D2所述那样而制备)在80mL无水乙腈中的溶液中加入氢氧化钾(3.15g；56.4mmol)。在氩气气氛下将该反应混合液在回流下搅拌16小时。浓缩，加入氯化铵的饱和的水溶液(100mL)，用乙酸乙酯(2＊25mL)萃取，合并有机相，用盐水洗涤(100mL)，干燥(Na2SO4)，最后浓缩，得到12.95g(95％)标题化合物，为棕色固体。
MS(ES)m/e 290(M+H)+
TLC：洗脱液：环己烷/EtOAc 7/3 Rf＝0,74
中间体3(备选方法)
4-(4-乙基-5-氟-2-甲氧基苯氧基)-3-氟苄腈(D3)
向溶于乙腈(10个体积)中的3，4-二氟苄腈(12.26g)中加入4-乙基-5-氟愈创木酚(15g；其可如上文为D2所述那样而制备)。然后加入氢氧化钾(0.33份)，并将该反应混合液回流7小时。该反应一旦完成后，将温度降至20℃，加入水(2.5个体积)，并将各相分离。将有机相在室温存储直至下一个步骤使用。
中间体4
4-(4-乙基-5-氟-2-甲氧基苯氧基)-3-氟苯甲酰胺(D4)
Figure BDA0000139805000000121
向4-(4-乙基-5-氟-2-甲氧基苯氧基)-3-氟苄腈(12.95g；7.05mmol；其可如上文为D3所述那样而制备)加入三氟乙酸(52mL)和浓硫酸(13mL)。回流1小时30分钟后，将该反应混合液冷却至室温，然后倾入冰水(400mL)中。用二氯甲烷萃取(100mL，然后2＊25mL)，合并有机相，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤(250mL，pH＝8-8.5)，干燥(Na2SO4)，最后浓缩，得到13.31g(96％)标题化合物，为米白色固体。
MS(ES)m/e 294(M+H)+
TLC：洗脱液：二氯甲烷/甲醇9/1 Rf＝0.3
实施例1
4-(4-乙基-5-氟-2-羟基苯氧基)-3-氟苯甲酰胺(E1)
Figure BDA0000139805000000122
在氩气下在-78℃历经15-20分钟向在130mL二氯甲烷中的4-(4-乙基-5-氟-2-甲氧基苯氧基)-3-氟苯甲酰胺(13.31g，4.59mmol；其可如上文为D4所述那样而制备)中剧烈搅拌着加入三溴化硼(130mL，1M在二氯甲烷中)。将该反应混合液在室温搅拌着加温，3小时后，将其冷却至-20℃以用饱和的氯化铵水溶液(100mL)淬灭。部分浓缩以除去170mL二氯甲烷。加入100mL乙酸乙酯。萃取水相(2＊25mL乙酸乙酯)，合并有机相，用碳酸氢钠水溶液(200mL，1N)洗涤，干燥(Na2SO4)，最后浓缩，得到粗品物质，将其经硅胶纯化(梯度：二氯甲烷/甲醇：100/0→95/5)，得到标题化合物，8.75g(68％)。
MS(ES)m/e 294(M+H)+
TLC：洗脱液：二氯甲烷/甲醇20/1 Rf＝0.4
1H NMR(DMSO)，δ(ppm)：9.59(s，1H；OH)；7.95(bs，1H；NH)；7.80(d，1H，J＝12.2Hz)；7.63(d，1H，J＝8.3Hz)；7.40(bs，1H；NH)；6.96(d，1H，J＝9.8Hz)；6.87(d，1H，J＝7.9Hz)；6.78(t，1H，J＝8.2Hz)；2.56(q，2H，J＝7.4Hz)；1.17(t，3H，J＝7.3Hz)。
实施例1(备选方法)
4-(4-乙基-5-氟-2-羟基苯氧基)-3-氟苯甲酰胺(E1)
将4-(4-乙基-5-氟-2-甲氧基苯氧基)-3-氟苄腈(其可如上文为D3所述那样而制备)在乙腈中的溶液在大气压下部分蒸馏至6.4个残余体积。然后加入7个体积的乙酸，并将该溶液在大气压下蒸馏至6.4个残余体积。加入另一个体积的乙酸，并将该溶液再次在大气压下蒸馏至6.4个残余体积。加入硫酸(总共6个体积)，并将该反应混合液在120℃搅拌5小时。一旦反应完成，将反应温度降至20℃，加入二氯甲烷(10个体积)和水(8个体积)。在该温度下，还加入Clarcel(0.5份)和炭(0.5份)，并将得到的混合液搅拌30分钟。将该混合液过滤，并将中间的滤饼用二氯甲烷洗涤三次(每次2个体积)。将得到的各相分离，并用3个体积的二氯甲烷将水相反萃取两次。将合并的有机相在大气压下部分蒸馏至14.5个残余体积，并在37℃±2℃加入甲基环己烷(22个体积)。向该溶液中加入碳酸氢钠(10％)(1个体积)。立即观测到结晶。将该浆体冷却至0℃，过滤，用2个体积的甲基环己烷在室温洗涤两次，并在真空下在40℃干燥，得到粗制的4-(4-乙基-5-氟-2-羟基苯氧基)-3-氟苯甲酰胺。
在60℃将粗制的4-(4-乙基-5-氟-2-羟基苯氧基)-3-氟苯甲酰胺溶于7个体积的异丙醇和1个体积的水中，进而通过ZetaCarbon(活性炭过滤器)滤筒进行过滤。然后将该滤筒用1个体积的异丙醇洗涤两次。将水(12.5个体积)加入该溶液中，并将该混合液以10℃/小时冷却至5℃。将该产物过滤，在室温用水洗涤两次(每次2个体积)，并在真空下在70℃干燥，得到纯品4-(4-乙基-5-氟-2-羟基苯氧基)-3-氟苯甲酰胺，总收率36.5％，HPLC纯度99.6％。
比较实施例2
5-乙基-4-氟-2-(2-氟吡啶-3基氧基)苯酚(E2)
标题化合物(E2)可如WO 2007/135562的实施例87中所述来制备。
实施例3
包含实施例1的药物组合物
将实施例1以10mg实施例1/ml的浓度溶于20％在1％葡萄糖溶液中的HPBCD中，并将其装入30mL小瓶中。实施例3的具体组成如下：
实施例1：       300mg/小瓶
葡萄糖一水合物：330mg/小瓶
HPBCD：         6000mg/小瓶
注射用水：      QS 30.00mL
以下为使用实施例1的化合物所获得的数据：
1.FabI抑制
本发明化合物是细菌FabI酶的有用的抑制剂。
通过使用基于荧光的试验测定IC50，在体外测定化合物对FabI酶抑制活性。
在原核表达载体中克隆基因后使用用于重组蛋白质表达的标准方法制备并纯化来自金黄色葡萄球菌的蛋白质FabI。
使用以下方法评价FabI酶的生物化学活性。
试验缓冲液“AB”包含50mM ADA(N-(2-乙酰氨基)亚氨基二乙酸一钠盐)pH 6.5、1mM二硫苏糖醇、0.006％Triton-X100和50mM NaCl。将以下组分加入白色聚苯乙烯Costar板(编号3912)至5.5μL的最终体积：1.5μL DMSO或溶于DMSO中的抑制剂以及在AB中的54μLFabI/NADPH/NADP+混合物。在室温预孵育60分钟后，通过加入5μL N-乙酰半胱胺硫代酸反式-2-辛烯酰基酯(trans-2-octenoyl N-acetylcysteaminethioester)(t-o-NAC)(至最终体积60.5μL)以开始反应。那么该反应混合物由2nM FabI、40μM NADPH(Sigma，N7505)、10μM NADP+(Sigma，N5755)、100μM t-O-NAC和确定浓度的化合物构成。加入t-O-NAC后(T0)立即测定和约50分钟后(T50)通过Fluostar Optima(BMG)测定NADPH的荧光强度(λex＝360nm，λem＝520nm)，从而获得±30％的NADPH转化。通过首先由T50减去T0信号，然后减去本底信号(FabI＝0)，计算酶活性。计算对未处理样品(抑制剂＝0)的抑制百分比，并使用XLFIT(IDBS)通过经典的Langmuir均衡模型拟合IC50。
表1：实施例1和比较实施例2的化合物对重组金黄色葡萄球菌和大肠杆菌FabI酶的体外抑制
 FabI抑制IC50(μM)   金黄色葡萄球菌   大肠杆菌
 实施例1   0.012-0.014   0.058-0.068
 比较实施例2   0.008-0.017   0.019-0.065
表1中所示的范围表示结果来自多个批次。
2.抗菌活性
本发明化合物是有用的抗菌剂，其依赖于FabI和相关靶点在体外具有对抗菌株的选择性活性谱。值得注意的是，本发明化合物显示出对包括多重耐药菌株的金黄色葡萄球菌的活性。所述活性表示为最小抑制浓度(MIC)，以μg/ml表示，并使用肉汤微量稀释法或琼脂稀释法测定。
菌株
在由巴斯德研究所生物资源中心(Centre de Ressources Biologiques)提供的MSSA CIP 54.146测定抗菌活性。
使用肉汤微量稀释法测定MIC
该方案依据美国临床和实验室标准协会(CLSI)的M7-A7文件中描述的CLSI方法进行。将待测化合物依据理由2的等比级数稀释于纯DMSO中。将稀释物转移至无菌聚苯乙烯微孔板中，随后加入阳离子调节的Muller-Hinton肉汤(ca-MHB，Fluka，编号90922)中的对数中期细菌，最终培养液的浓度为5x105cfu/ml。将微孔板在35℃孵育过夜。MIC定义为完全阻止可见细菌生长的抗微生物剂的最低浓度。除了化合物操作(在纯DMSO中)之外，所有的操作在无菌状态下进行。板中DMSO的最终浓度为2％。
表2：实施例1和比较实施例2的MIC(μg/ml)(肉汤微量稀释)：
Figure BDA0000139805000000161
表2中所示的范围表示结果来自多个批次。
3.溶解度
本发明化合物相对于其它的FabI抑制性化合物的关键优势之一是将极佳的体外和体内活性与良好的溶解度结合起来。已获得了数据，其证明实施例1在纯水溶解度以及配制溶解度(formulated solubility)方面优于比较实施例2(表现出相似的体外抗菌活性的相关化合物)。
通过加入过量的待考察化合物至给定体积的测试介质中，使每个介质达到饱和。将该混悬液在20℃搅拌24小时，然后分离上清液，并稀释，使得可以将其进样至色谱系统中。对于每个介质而言，通过外标法测定溶液中化合物的浓度。溶解结果在表3和表4中显示。
表3：在pH 7.4缓冲液中的水溶解度：
 化合物   溶解度(μg/mL)
 实施例1   16
 比较实施例2   8
表3中的结果显示本发明化合物在pH 7.4的缓冲液中溶解度是比较实施例2的2倍。
还考察了在含5％葡萄糖的20％的羟丙基β环糊精水溶液中的溶解度，结果在表4中显示。
表4：在含5％葡萄糖的20％的羟丙基β环糊精水溶液中的配制溶解度：
 化合物   溶解度(mg/mL)
 实施例1   11.3
 比较实施例2   2.4
表4中的结果显示本发明化合物的溶解度几乎是比较实施例2的5倍。因此，本文显示的结果证明实施例1实质上保留了比较实施例2所显示的抗菌效力，但还提高了溶解度。
4.实施例1的化合物的安全性、耐受性、药物动力学和药效学的单剂量递增研究
(a)目标
该研究的第一个目标是在健康成年个体中评价单次静脉内剂量递增(SAD)的安全性和耐受性。该研究的第二个目标是测定实施例1的化合物的药物动力学和药效学(离体血清抗生素活性)的初步性质。
(b)研究设计
该研究是在受试者的7个同期群组中的随机的、双盲的、安慰剂-对照的、住院患者/门诊患者连续的单剂量递增研究(前两个剂量：3个活性剂和1个安慰剂，对于其他组，6个活性剂和2个安慰剂，按照3∶1随机化)。
安全性方案：对前四个受试者，只有2个受试者可以在同一天给药。剩余的4个受试者(对于3至7组)可以在同一天给药。然而，每个受试者之间的间隔将至少为10分钟。
根据安全性结果，可以考察另外的同期群组，或者可以修改剂量的进展(中间剂量水平)。
(c)受试者数量和研究持续时间
招募足够数量的受试者以使得在SAD中达到48个完成受试者。每个受试者将只参与一个剂量组。受试者选自18至40岁的健康男性志愿者，在筛选时其体重＝50kg且体重指数(BMI)(kg体重/(m2度))在18至30kg/m2。
每个受试者将参与该研究最多3.5周。参与包括在实施例3的制剂施用之前的3周内进行的筛选评估，和3-天/2-夜的住院期(即，约36小时)。研究结束的评价将在给药后的72小时进行。
据估计研究的每个临床部分(部分1，部分2)将在约2个月内完成。
(d)研究药物、剂量和施用
所建议的研究药物、剂量和施用如表5中所示：
表5：剂量和施用模式
Figure BDA0000139805000000181
Figure BDA0000139805000000191
(e)评价的时间基准
所有的时间点参照输注结束Hend来表示(即Hend+0.5是在输注结束后30分钟进行)。
剂量前(pre-dose)是指输注即将开始前的时间点，中间是指施用过程中间的时间点，输注开始时间和结束时间都将被记录。
(f)安全性评价
安全性将从所报告的体征和症状、预定的身体检查结果、生命体征测定、心脏范围(cardiac scope)、数字的12导动态心电图(12-lead digital ECG)读数和临床实验室实验结果进行评价。
IV输注局部耐受性将使用静脉炎规模、浸润和李克特量表(Likertscales)评价。
受试者在施用药物前14或12小时将来到该单位。然后在输注结束后他们将留在临床单位进行长期医学监督并护理24小时。
(g)药物动力学
为测定实施例1的化合物及其代谢产物的药物代谢分布，取血液(15ml)和尿液(25ml)样品。
组1至7：在第一天用于分析测定的血样：剂量前，中间取样(输注过程中间，除了组1由于输注持续时间短之外)，输注结束Hend，然后输注结束后的Hend+0.5、+1、+2、+4、+6、+9、+12、+24、+48和Hend+72小时。收集用于分析测定的尿液：剂量前，在H0，然后在H0至Hend+24，Hend+24至Hend+48。
进行分析测定之前，所有的PK样品都应该储存在-80℃。
(h)遗传药理学
为将来可能进行的遗传药理学研究(关于实施例1的化合物吸收、分布、代谢和/或排泄)将收集另外的血样(5mL)。该样品是强制性的，且将在给药之前(即在第一天给药之前的1小时内)收集。
(i)研究后评价
(最后)给药后72小时，将评价临床检查、生命体征、12导动态心电图、例行实验室试验。
随着研究的完成，在允许受试者参加另一项临床试验之前将对其施行3个月的排斥期。
(j)统计分析
单剂量PK参数将由血浆浓度时间和尿排泄数据得出。
将酌情使用房室或非房室PK方法分析实施例1的化合物及其代谢产物的血浆和尿液浓度。
药效参数将以cfu/ml和抑菌滴度曲线(bacteriostatic titer curve)和杀菌滴度曲线(bactericidal titer curve)(对于90、99和99.9％杀灭率)的曲线下的面积的计算来表示。
就安全性的标准而言，将通过剂量组提供描述性统计数据。将通过用于生命体征、ECG参数和血液化学参数和血液学参数的剂量组进行可能的临床有效值的描述。
将通过剂量组来进行不良事件和治疗引发的不良事件的描述。

Claims (18)

1.式(I)化合物：
Figure FDA0000139804990000011
或其可药用盐或溶剂化物。
2.如权利要求1中所定义的式(I)化合物，所述化合物是4-(4-乙基-5-氟-2-羟基苯氧基)-3-氟苯甲酰胺。
3.药物组合物，其包含如权利要求1或权利要求2中所定义的式(I)化合物以及可药用赋形剂或载体。
4.如权利要求3中所定义的药物组合物，其还包含增溶剂，诸如HPBCD、特别是20％HPBCD。
5.如权利要求3中所定义的药物组合物，其还包含等渗剂，诸如葡萄糖、特别是1％葡萄糖一水合物。
6.如权利要求3至5中任意一项所定义的药物组合物，其被配制以进行口服、局部、胃肠外、包括注射途径施用。
7.如权利要求3至6中任意一项所定义的药物组合物，其包含一种或多种其它的药物，例如抗生素。
8.用于治疗中的如权利要求1或权利要求2中所定义的式(I)化合物。
9.治疗微生物感染的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的如权利要求1或权利要求2中所定义的式(I)化合物。
10.用于治疗微生物感染的如权利要求1或权利要求2中所定义的式(I)化合物。
11.如权利要求1或权利要求2中所定义的式(I)化合物在制备用于治疗微生物感染的药物中的应用。
12.用于治疗微生物感染的药物组合物，其包含如权利要求1或权利要求2中所定义的式(I)化合物。
13.如权利要求9至12中的任意一项中所定义的方法、化合物、组合物或应用，其中所述微生物感染是由微生物病原体引起的人或动物感染，诸如金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)，包括多重耐药菌株诸如甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌(MSSA)、甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌(MRSA)、万古霉素中度耐药的金黄色葡萄球菌(VISA)和万古霉素耐药的金黄色葡萄球菌(VRSA)菌株，鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)、炭疽芽孢杆菌(Bacillus anthracis)、肺炎衣原体(Chlamydophilapneumoniae)、大肠杆菌(Escherichia coli)、流感嗜血杆菌(Haemophilusinfluenzae)、幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)、肺炎杆菌(Klebsiellapneumoniae)、脑膜炎奈瑟氏球菌(Neisseria meningitidis)、中间葡萄球菌(S.intermedius)、多杀巴斯德氏菌(P.multocida)、支气管败血性包特氏菌(B.bronchiseptica)、溶血性曼氏杆菌(M.haemolytica)和胸膜肺炎放线杆菌(A.pleuropneumoniae)，以及细菌诸如结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)或其它的生物诸如恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)。
14.如权利要求13中所定义的方法、化合物、组合物或应用，其中所述微生物感染是由包括多重耐药菌株的金黄色葡萄球菌引起的人或动物感染，诸如对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌(MSSA)、甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌(MRSA)、万古霉素中度耐药的金黄色葡萄球菌(VISA)和万古霉素耐药的金黄色葡萄球菌(VRSA)菌株。
15.制备如权利要求1或权利要求2中所定义的式(I)化合物的方法，所述方法包括将式(II)化合物脱烷基化：
Figure FDA0000139804990000021
其中R表示C1-6烷基，诸如甲基。
16.中间体化合物(II)a：
17.制备如权利要求1或权利要求2中所定义的式(I)化合物的方法，所述方法包括将式(III)化合物进行酸处理：
Figure FDA0000139804990000032
其中R表示C1-6烷基，诸如甲基。
18.中间体化合物(III)a：
Figure FDA0000139804990000033
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