CN102626490A - 保肝解酒的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种保肝解酒的药物组合物及其制备方法，以赶黄草、乌梅、葛根、枳椇子等为主要活性成分，赶黄草切成2-3毫米小段，加水煎煮提取三次，每次加水量逐减，合并三次滤液，制得赶黄草提取液；乌梅、葛根、枳椇子、芦根、参叶、车前草、山楂粉碎成粗粉，加水煎煮提取三次，加水量逐减，合并三次滤液，制得上述药物提取液；合并以上赶黄草提取液和七味提取液，浓缩至稠膏；最终制得目标组合物胶囊剂。本发明药物经动物实验和临床应用证实，保肝解酒效果好，各原料配比发挥协同增效作用，且制备工艺简单，便于机械化生产，经动物急性和长期毒性实验表明无任何毒副作用，安全性高，为临床提供了一种新的选择。

Description

保肝解酒的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于植物类药用组合物，尤其是用于保肝解酒药物制造领域。

背景技术

我国酒文化历史悠久，早在一千多年前就有关于酒与酒病的介绍。在《灵枢·论勇》中有曰：“酒者，水谷之精，熟谷之液也，其气傈悍，其入于胃中，则胃胀，气上逆，满于胸中，肝浮胆横。当是之时，固比勇士，气衰则悔。与勇士同类，不知为之，名曰酒悖也”。近年来调查表明，我国白酒消费人群大约有3亿，年实际消费量在400万吨左右。醉酒和酒精中毒不仅给社会、家庭带来了极大的危害，同时也对机体造成严重损害。酒精对人体消化系统、神经系统、骨骼系统、造血系统等多系统都有一定毒性。有资料表明，一些癌症也与过量的饮酒紧密相关，急性大量的饮酒可引起恶心、呕吐、记忆力减退、注意力不集中、精细运动能力受损和情绪不稳定，导致意外事故(如车祸)发生率增加，甚至发生急性死亡。随着生活质量的逐渐提高，人们的消费观念和健康意识日益增强，解酒护肝、缓解酒后痛苦症状的有效方法愈发成为人们关注和探索的对象。目前，解酒市场上的产品成分迥异、品种繁多，胶囊、冲剂、片剂、咀嚼片，不一而足。

目前，国内解酒市场产品种类繁多，解酒产品总体可以分为化学药品、中药制剂、保健品三种，其解酒功效随药性快慢有关系。

化学药品：化学药品解酒药，多是兴奋剂、维生素与氨基酸等成分，能快速的起到解酒、醒酒作用，但大部分的化学药品解酒机理是加快肝脏中乙醇的氧化代谢。乙醇在体内的代谢过程非常复杂，而肝脏中乙醇代谢大概占90％。因此，增强乙醇脱氢酶活性成为化学类解酒制品主要的药理作用依据。这些化学类解酒产品仅仅能促进酒精分解，起到暂时性的缓解作用，很难起到护肝作用。如：克格勃RU21解酒药，酒之伴强力醒酒护肝丸，酒无底等品种。

中药制剂：中药制剂解酒药，成分多为枳子、葛根花、白芍、肉豆蔻，这些中药可以起到很好解酒作用，同时全身调理的作用，没有什么副作用。在解酒醒酒同时还对肝胆疾病有着很好的疗效。如：解酒护肝丸，醒酒王片，葛根花、草果、高良姜、菊花、竹茹、苦参、肉豆蔻等中药制剂。

保健品：保健品解酒药：现在市场上卖的解酒护肝的保健品很多，应该说这些作用是有限的。解酒护肝药多为中成药，成分还是是葛花、葛根、白芍、柴胡、枳椇子、桑椹和富硒野山茶等，这些中药确有解酒护肝功效。值得注意的是有的人是肝阴虚，有的人是肝火旺，用药作用就不一样。如：酒葫芦，海王金樽，奘灵水苏糖，酒妹醒酒含片等。

解酒产品有着多方面的问题存在。

1、宣传过于夸张。有些解酒药打着进口口号而事实上是本地生产，有的打着“千杯不醉”“逃过交警法眼”等口号进行其功效的侧面宣传也一般与事实不符。在宣传上过于夸张，往往会迷惑消费者，消费者在使用一次之后便容易对产品失去信心，甚至对解酒市场内的所有产品都产生怀疑，从而搅乱整个解酒市场有发展。

2、药食不分。一般来说，只有食品才能打着无副作用的口号出来，而有一些具有针对性的保健品也写纯天然无副作用，这与保健品的事实本质不相符。一般来说，食品具有解酒功能是有道理的，如芹菜汁、红柿等都具有解酒的功效，而且基本上人人都可以吃。但是保健品则需要针对某些人才有效果。如此药食不分，使解酒市场变得混乱。

3、价格混乱，质量无保证。一般的消费都都会潜意识认为，价格高的东西往往品质、功效都会比较好，但事实上有些解酒药虽然认证证书不全，客户反馈效果也不好，但价格却在解酒药当中偏高甚至高出许多。另外，在价格上，不同的品牌解酒药的价格有着不同，同一种解酒药在不同的场合其价格也有所不同。这种价格混乱的状态也是目前解酒市场的一个非常重要的问题。

综上所述，目前市面上绝大多数解酒产品均存在扩大宣传，药效单一的问题，缺少真实疗效确切、全新的保肝、解酒的药物组合。

发明内容

鉴于现有技术的缺点，本发明的目的提供一种全新的保肝解酒的药物组合。该组合可解决目前解酒产品疗效不确切，仅有保肝或解酒单一功效的问题。本发明的目的还在于，获得上述药物组合物及其合理剂型的方法。

本发明的目的是通过如下手段实现的：

一种保肝解酒的药物组合物的制备方法，以赶黄草、乌梅、葛根、枳椇子等为主要活性成分，采用以下的过程予以制备：

赶黄草切成2-3毫米小段，加水煎煮提取3次，每次加水量逐减，合并三次滤液，制得赶黄草提取液；

乌梅、葛根、枳椇子、芦根、参叶、车前草、山楂粉碎成粗粉，加水煎煮提取三次，加水量逐减，合并三次滤液，制得上述药物提取液。赶黄草加水煎煮采用：第一次加12倍量水，第二次加10倍量水，第三次加八倍量水，前两次提取时间每次2小时，第三次为0.5小时。乌梅、葛根、枳椇子、芦根、参叶、车前草、山楂加水煎煮采用：第一次加17倍量水，第二、三次加12倍水，提取时间为每次1小时。

合并以上七味提取液，60目滤布滤过，离心分离，取上清液，直火浓缩至相对密度为1.15-1.20的清膏，再于65℃水浴浓缩至相对密度为1.35-1.40的稠膏；

在所述稠膏中加入10％总量的可溶性淀粉拌匀，烘箱干燥后粉碎成细粉，再加入剩余的90％总量的可溶性淀粉，混合混匀，过100目筛，湿法挤压制粒，搜集40目～60目筛之间的颗粒，装入胶囊，得目标组合物胶囊剂。

本发明的目的还在于，获得一种保肝解酒效果好，安全性高的解酒药物。

本发明药物经动物实验和临床应用证实，保肝解酒效果好，各原料配比发挥协同增效作用，且制备工艺简单，便于机械化生产，经动物急性和长期毒性实验表明无任何毒副作用，安全性高，为临床提供了一种新的选择。

附图说明如下：

图1为本发明的工艺流程图。

具体实施方式：

下面结合实施例对本发明作进一步说明。

实施例

制剂处方：赶黄草1.9kg、乌梅0.2kg、葛根0.4kg、枳椇子0.4kg、芦根0.05kg、参叶0.4kg、车前草0.4kg、山楂0.4kg、可溶性淀粉适量。

剂型：胶囊剂

制备方法以上二味，赶黄草切成2-3毫米小段，加水煎煮提取3次，第一次加12倍量水，第二次加10倍量水，第三次加8倍量水，前两次提取时间每次2小时，第三次为0.5小时，合并三次滤液，备用；乌梅、葛根、枳椇子、芦根、参叶、车前草、山楂粉碎成粗粉，加水煎煮提取3次，第一次加17倍量水，第二、三次加12倍水，提取时间为每次1小时，合并三次滤液，备用；合并以上二味的提取液，60目滤布滤过，于5000转/分钟的转速下离心15分钟，取上清液，直火浓缩至相对密度为1.15-1.20(85℃)的清膏，于65℃水浴浓缩至相对密度为1.35-1.40(65℃)的稠膏，先加入10％总量的可溶性淀粉拌匀，在65℃烘箱干燥24小时，粉碎成细粉，再加入剩余的90％总量的可溶性淀粉，混匀，过100目筛，加入适量75％乙醇作润湿剂湿法挤压制粒，搜集40目～60目筛之间的颗粒，装入0号胶囊，制成1000粒，抛光，即得目标组合物胶囊剂。

实验证明，在本发明的炮制条件下，采用原料配比在一定的范围：赶黄草与乌梅、葛根、枳椇子、芦根、参叶、车前草、山楂七味药之质量比为1.0-1.5；乌梅、葛根、枳椇子、芦根、参叶、车前草、山楂之间质量比为0.4-0.6∶0.9-1.1∶0.9-1.1∶0.12-0.14∶0.9-1.1∶0.9-1.1∶0.07-0.09，其所得组合物都有良好的保肝、解酒功能。

药理实验资料：

通过灌胃给药，观察醉舒胶囊在解酒、醒酒方面的功效及养胃、保肝的作用，了解药物是否有这方面的药理作用，供临床用药参考。

1试验材料

1.1受试药物

醉舒胶囊，9g/粒(采用以上方法制备)，人日用量6粒/日(分三次服用)，西南交通大学中药研究所自制，批号：111216，试验时用生理盐水配制成所需浓度。

金樽解酒护肝片，深圳海王药业生产，批号：110820；斯达舒胶囊，吉林修正药业集团股份有限公司生产，批号：111113；联苯双脂滴丸，浙江温岭制药厂产品，批号：111124-2。试验时用生理盐水配制成所需浓度。

1.2实验动物

一级ICR小鼠，体重18～22克，204只，雌雄各半，合格证号医动字24101102号，一级SD大鼠，体重160～200克，196只，雄性，合格证号医动字24101101号，均由四川省医科院实验动物研究所提供，试验环境设施一级，合格证医动字24103115号。室温16～18℃，相对湿度60～68％。

1.3主要仪器、试剂

电子天平5003型，上海天平仪器厂；BSAIC半自动血液生化分析仪(法国西克曼公司)；日本岛津GC-9A气相色谱仪；721A型分光光度计，四川分析仪器厂生产；显微镜、定量毛细管1.0ul微量进样器等。

丙氨酸氨基转移酶(ALT)试剂，批号：011005、天门冬酸氨基转移酶(AST)试剂，批号：011010，为柏定生物工程(北京)有限公司产品，四氯化碳(CCl₄)，成都化学试剂厂产品，批号20010913；D-氨基半乳糖，重庆医科大学生物医学工程研究室，批号：020312；无水乙醇，批号：011117，成都化学试剂厂，分析纯；肝素钠注射液，批号：20020504，天津市生物化学制药厂生产；吡唑，美国Sigma公司；对二甲氨基苯甲醛，批号：20011113，天津市化学试剂研究所产品；氯胺T，批号：890810，天津天泰精细化学品有限公司产品；L-羟脯氨酸标准品，批号：911201，上海康达氨基酸产品；沱牌白酒，酒精度52％(V/V)，四川省沱牌曲酒有限公司生产：油菜色拉油、生理盐水等。

2试验方法与结果

2.1醉舒胶囊预防小鼠醉酒的作用

小鼠按性别和体重随机分为药物大、中、小剂量组，阳性对照组(金樽解酒护肝片)和模型对照组，每组10只，雌雄各半。各组按表1.1灌胃给予相应的受试物，药前禁食不禁水6小时，给药后30分钟，根据文献报道和预试结果，小鼠以0.2ml.10g^-1体重灌胃给予市售沱牌白酒(52度)后，取其仰位，动物仰位姿势持续30s以上者，认为反正反射消失，即为醉酒指标。记录各组小鼠翻正反射消失只数，结果用简化直接概率法进行统计分析。

表1.1实验动物分组及给药表

结果见表1.2。

表1.2醉舒胶囊对小鼠预防醉酒的作用

与模型对照组比较：*P＜0.05，**P＜0.01

表1.2结果显示：醉舒胶囊各给药组较空白对照组在预防小鼠醉酒方面均有不同程度的预防作用，大、中剂量组与模型对照组比较有非常显著性和显著性差异(P＜0.01、P＜0.05)，并与剂量呈一定的量效关系。

表明醉舒胶囊有预防小鼠醉酒的作用。

2.2醉舒胶囊对醉酒小鼠翻正反射恢复时间的影响

小鼠按性别和体重随机分为药物大、中、小剂量组，阳性对照组(金樽解酒护肝片)和模型对照组，每组10只，雌雄各半。试验前禁食不禁水6小时，小鼠以0.2ml.10g^-1体重灌胃给予市售沱牌白酒(52度)，观察记录各动物翻正反射消失时间，翻正反射消失后立即按表1.1灌胃给予相应的受试物，观察记录各动物翻正反射恢复时间。结果用t检验进行组间统计分析。

结果见表2。

表2醉舒胶囊对醉酒小鼠翻正反射恢复时间的影响

与模型对照组比较：*P＜0.05

表2结果显示：醉舒胶囊对醉酒小鼠的翻正反射恢复时间均有不同程度的缩短作用，大、中剂量组与模型对照组比较有显著性差异(P＜0.05)。

表明醉舒胶囊对醉酒小鼠的醉酒时间有缩短作用。

2.3醉舒胶囊对小鼠全血乙醇含量的影响

取20只小鼠随机分为药物组与阴性对照组，每组10只，雌雄各半，药物组小鼠按0.2ml.10kg^-1(11g.kg^-1)灌胃给予醉舒胶囊；对照组灌胃给予等体积生理盐水。0.5h后各组均灌胃给予30％(V/V)乙醇3.0g/Kg，分别于给予乙醇后0.5、1、2、3、4、5h后尾静脉取血，肝素抗凝，按文献^[2]用气相色谱测定血浆中乙醇含量。结果见表3。

表3醉舒胶囊对小鼠血中乙醇含量的影响

(mg.ml^-1)

与空白组比较：**P＜0.01  *P＜0.05

以上结果表明：醉舒胶囊能显著降低酒后血中的乙醇含量。

2.4醉舒胶囊对乙醇致大鼠胃黏膜损伤的保护作用

取禁食24小时的一级SD大鼠60只，体重160～200克，雄性，随机分为醉舒胶囊大、中、小，解酒护肝片，斯达舒胶囊，模型对照组，共6个组，每组10只动物(分组与给药剂量见下表4)。各组动物按每100克体重灌胃给药1ml本组受试液，模型对照组给同体积的蒸馏水，3h后各组给予无水乙醇1mL/只，给乙醇后1h颈椎脱臼处死，解剖取胃以10％甲醛固定，观察腺胃部溃疡发生情况并测量溃疡指数，计算溃疡发生率。

溃疡指数：溃疡的长径大于1mm者，直接测量长度，每1mm为1分；若宽径大于1mm者则计分加倍，若长径和宽径都小于1mm者，按溃疡点计，每点0.5分。每只动物的累计总分即为该动物的溃疡指数。

溃疡发生率：溃疡发生的动物数占试验动物数的百分比。

实验结果见表4。

表4醉舒胶囊对乙醇致大鼠胃黏膜损伤的影响

与模型对照比较*P＜0.05**P＜0.01

从表4可见：醉舒胶囊大剂量组溃疡指数较小，与模型对照组比较两组差别有显著性意义(P＜0.05)。

表明药物对乙醇致大鼠胃黏膜损伤有明显的保护作用。

2.5醉舒胶囊对CCl₄造成小鼠急性肝损伤的影响

一级ICR小鼠84只，体重18～22克，雌雄各半，随机分为醉舒胶囊大、中、小，解酒护肝片，联苯双脂，CCl₄模型对照和正常对照组，共7个组，每组12只动物(分组与给药剂量见下表5)。各组动物第一、二天上、下午各给药1次，均按每10克体重灌胃本组受试药0.2ml，CCl₄模型对照和正常对照组给等体积的蒸馏水。动物于第三次给药1小时，每10克体重腹腔注射0.1ml 0.1％的CCl₄色拉油溶液，正常对照组注射生理盐水。于注射CCl₄20小时后，各动物再给药一次，1小时后断头取血分离血清，检测ALT、AST，结果进行t检验。

结果见表5

表5对CCl₄造成小鼠急性肝损伤的影响

与对照组比较^△△△P＜0.01，与CCl₄模型对照比较*P＜0.05  **P＜0.01

表5结果显示：醉舒胶囊对ALT和AST有明显降低作用，大剂量组与CCl₄模型组比较有显著意义(P＜0.05)。

表明：醉舒胶囊对四氯化碳所致ALT、AST转氨酶的升高有明显抑制作用

2.6醉舒胶囊对D-氨基半乳糖致大鼠急性肝损伤的影响

一级SD大鼠56只，体重160～180克，雄性，随机分为醉舒胶囊大、中、小，解酒护肝片，联苯双脂，D氨基半乳糖模型对照和正常对照组，共7个组，每组8只动物(分组与给药剂量见下表6)。各组动物第一、二天上、下午各给药1次，各组动物按每100克体重灌胃给药1ml本组受试液，模型组和正常对照组予同体积的蒸馏水，动物于第三次给药后，每100克体重腹腔注射0.5ml(80mg/ml)D氨基半乳糖溶液，正常对照组注射生理盐水。于造模20小时后，各动物再给药一次，1小时后动物股动静脉放血，取血分离血清，检测ALT、AST，结果进行t检验。结果见表6。

表6对D-氨基半乳糖造成大鼠急性肝损伤的影响

与正常对照组比较^△△△P＜0.001，与模型对照比较*P＜0.05**P＜0.01

表5结果显示：醉舒胶囊对D-氨基半乳糖所致ALT、AST升高有明显抑制作用，大剂量组与模型组比较有显著意义(P＜0.05)。

结果表明：醉舒胶囊对D-氨基半乳糖所致转氨酶的升高有抑制作用。

2.7醉舒胶囊对大鼠酒精性肝纤维化影响

SD大鼠80只，体重160～180克，雄性，随机分为受试药组、阳性对照组(联苯双脂滴丸)、模型对照组和阴性对照组预防试验和治疗试验8组，每组10只。受试药组、阳性对照组和模型对照组每日清晨8时以2ml.100g^-1体重灌胃给予混合液(混合液含乙醇50g.100ml^-1，橄榄油10g.100ml^-1，吡唑摄入量125mg.100ml^-1)，混合液乙醇含量随时间延长而递增，第1周50g.100ml^-1，第2周60g.100ml^-1，第3周起70g.100ml^-1，以后维持此量到30天实验结束；阴性对照组灌胃给予等体积的生理盐水。预防试验各组于每天造模4小时后给药；治疗试验各组于30天造模结束后第31天开始给药，各组给药剂量见表7.1。

表7.1剂量与分组

预防试验各组于第30天末次给药24小时；治疗试验各组于第60天末次给药24小时，颈椎脱臼处死动物，取肝组织放入95％酒精脱脂12小时，于提脂器中用丙酮脱脂48小时，取出后在110℃烘干箱中烘干至恒重，磨成粉末，取肝粉40mg放于磨口试管中，加入3ml6mol/l盐酸，加盖，于125℃烤箱中水解5小时，冷却，移入50ml量瓶中，用6mol/l氢氧化钠调pH接近6，加蒸馏水稀释至刻度，过滤。吸取稀释液2ml放入试管中，加入1ml氯氨T溶液混匀，室温放置20分钟，加入1ml过氯酸，5分钟后加入1ml 10％对二甲氨基苯甲醛溶液，在60℃水浴中保温20分钟，显色，冷却后用721型分光光度计在550nm波长下比色。

制作标准曲线：取不同浓度的标准羟脯氨酸(2、5、8、10、16、20ug)同上法作出标准曲线。

计算：按光密度查标准曲线所得ug数×9.325＝1g干肝所含胶原蛋白的mg数(mg/g干肝)，其中9.325来自7.46(羟脯氨酸换算为胶原蛋白量)×50(稀释倍数)÷40(称取肝粉的mg数)。结果进行组间t检验。结果见表7.2。

表7.2胶原蛋白含量测定

(mg/g干肝)

与正常对照组比较^△P＜0.05^△△P＜0.01，与模型对照比较**P＜0.01

表7.2结果显示：药物组肝胶原蛋白含量与模型对照组比较无统计学差异，但值低，有作用的趋势。

结果表明，醉舒胶囊有预防和治疗大鼠酒精性肝纤维化趋势。

3结论

醉舒胶囊，有预防小鼠醉酒；对醉酒小鼠的醉酒时间有缩短作用；降低酒后小鼠血中的乙醇含量；保护乙醇致大鼠胃黏膜损伤的作用；对CCl₄和D氨基半乳糖所致小鼠、大鼠ALT、AST转氨酶的升高有明显抑制作用；预防和治疗大鼠酒精性肝纤维化趋势

表明：醉舒胶囊有解酒、醒酒、降低血中乙醇含量、保护胃黏膜损伤的作用，同时有一定保肝降酶作用，对酒精性肝纤维化有降低趋势。

醉舒胶囊一日内分3次给予20只小鼠，累计剂量475.2g.kg^-1，小鼠无明显毒性反应，最大给药量相当于临床人用量的864倍。表明醉舒胶囊毒性甚小，可安全服用。

Claims (6)

1.一种保肝解酒的药物组合物的制备方法，以赶黄草、乌梅、葛根、枳椇子等为主要活性成分，采用以下的过程予以制备：

赶黄草切成2-3毫米小段，加水煎煮提取3次，每次加水量逐减，合并三次滤液，制得赶黄草提取液；

乌梅、葛根、枳椇子、芦根、参叶、车前草、山楂粉碎成粗粉，加水煎煮提取三次，加水量逐减，合并三次滤液，制得七味提取液；

合并以赶黄草提取液和上七味提取液，60目滤布滤过，离心分离，取上清液，直火浓缩至相对密度为1.15-1.20的清膏，再于65℃水浴浓缩至相对密度为1.35-1.40的稠膏；

在所述稠膏中加入10％总量的可溶性淀粉拌匀，烘箱干燥后粉碎成细粉，再加入剩余的90％总量的可溶性淀粉，混合混匀，过100目筛，湿法挤压制粒，搜集40目～60目筛之间的颗粒，装入胶囊，得目标组合物胶囊剂。

2.根据权利要求1所述之一种保肝解酒的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述赶黄草加水煎煮采用：第一次加12倍量水，第二次加10倍量水，第三次加八倍量水，前两次提取时间每次2小时，第三次为0.5小时。

3.根据权利要求1所述之保肝解酒的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述乌梅、葛根、枳椇子、芦根、参叶、车前草、山楂加水煎煮采用：第一次加17倍量水，第二、三次加12倍水，提取时间为每次1小时。

4.根据权利要求1所述之一种保肝解酒的药物组合物的制备方法，其特征在于，原料赶黄草与乌梅、葛根、枳椇子、芦根、参叶、车前草、山楂之质量比为1.0-1.5；乌梅、葛根、枳椇子、芦根、参叶、车前草、山楂之间质量比为0.4-0.6∶0.9-1.1∶0.9-1.1∶0.12-0.14∶0.9-1.1∶0.9-1.1∶0.07-0.09。

5.根据权利要求4所述之一种保肝解酒的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述乌梅、葛根、枳椇子、芦根、参叶、车前草、山楂之间质量比为5∶10∶10∶10∶1.3∶10∶10∶0.8。

6.一种保肝解酒的药物组合物，其特征在于，采用权利要求1或2或3或4或5之方法制得。

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