CN102625805A - 治疗癌症的化合物和组分 - Google Patents

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CN102625805A CN2010800418987A CN201080041898A CN102625805A CN 102625805 A CN102625805 A CN 102625805A CN 2010800418987 A CN2010800418987 A CN 2010800418987A CN 201080041898 A CN201080041898 A CN 201080041898A CN 102625805 A CN102625805 A CN 102625805A
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迈克·安德鲁·福利
罗伯特·古尔德
皮特·埃利奥特
安娜·曼狄诺瓦
山姆·李
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General Hospital Corp
Canthera Therapeutics Inc
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Abstract

本发明涉及治疗和预防癌症的化合物和组分。本发明还覆盖可通过选择性调节病变细胞的活性氧水平(与正常细胞相比)治疗的所有疾病。同时本发明披露了此类组分的制备和给药方法。

Description

治疗癌症的化合物和组分
技术领域
本发明涉及用于癌症治疗和预防的化合物和组分。本发明还覆盖可通过选择性调节病变细胞的活性氧水平（与正常细胞相比）治疗的所有疾病。同时本发明披露了此类组分的制备和给药方法。
背景技术
本发明涉及用于治疗和预防癌症、降低癌症严重度或缩短病程的化合物和组分。本发明还覆盖可通过选择性调节病变细胞的活性氧水平（与正常细胞相比）治疗的所有疾病。
所有需氧的活细胞通常会接触到一些活性氧(ROS)，但如果ROS水平升高，会出现氧化应激(OS)，从而产生氧和氧源性氧化物，增加细胞损伤率。细胞暴露于内源性和外源性ROS。较高水平的ROS可导致细胞DNA、蛋白质、脂肪和其它大分子物质损伤，从而导致某些人体疾病，包括癌症、神经退行性疾病、心血管疾病以及老化。此外，活性氧是介导细胞凋亡的重要因素。
选择性地升高肿瘤细胞（非正常细胞）内的ROS水平是一种治疗癌症的安全和有效的方法。
Figure GDA00001698785200011
降低ROS可治疗神经退行、炎症以及多种病症的治疗，包括神经退行性疾病、慢性炎症性疾病、肠炎、类风湿关节炎、牛皮癣、多发性硬化症、内毒素休克、骨质疏松症、阿尔茨海默氏病、充血性心脏衰竭和皮肤病。
目前仍需要发明一种能够既增加癌细胞内ROS水平，又降低或维持正常细胞中ROS水平的化合物......
发明内容
本发明提供用于癌症治疗和预防的化合物和组分。本发明包括化学式IA或其盐、衍生物或混合物的化合物：
Figure GDA00001698785200021
或其制药容许盐或制药容许衍生物，其中：
环A可选自以下组成的基团：一个或多个单环芳基、一个或多个杂芳基、3-7元饱和或部分不饱和碳环、8-10元饱和或部分不饱和双环或芳环、5-6元单环杂芳环（其中1-4个杂原子可选自氮、氧或硫），4-7元饱和或部分不饱和杂环（其中1-3个杂原子可选自氮、氧或硫）、7-10元环饱和或部分不饱和双环杂环（其中1-5个杂原子可选自氮、氧或硫）或8-10元双环杂芳环（其中1-5个杂原子可选自氮、氧或硫）；
R1、R2和R3可选自氢、卤素、氘、CF3、CN、OR、SR、NRR、NRCOR、NRCONRR、NRCO2R、COR、CO2R、NOR、NO2、CONRR、OC(O)NRR、SO2R、SO2NRR、NRSO2R、NRSO2NRR、C(O)C(O)R或C(O)CH2C(O)R、烷基、芳基、杂芳基和和吗啉基，
其中可选R1和R2，或R2或R3一起组成4-8元饱和、部分不饱和、完全不饱和环，其中0-3个杂原子可选自氮、氧或硫；且z为0、1或2。
每个R基可选自氢或C1-C4取代的脂族，其中：
或者，两个R基与同一氮原子键合，一同构成一个3-7元饱和、部分不饱和、完全不饱和环，其中额外的1-2个杂原子可选自氮、氧或硫；
B可选自：
Figure GDA00001698785200031
其中
R4、R5、R6和R7可选自C1-C12取代或未取代的烷基、C1-C12取代或未取代的烯基或C1-C12取代或未取代的炔基；
X为氧、硫；且
C为饱和或不饱和杂芳基，或含有一个或多个杂原子的饱和或不饱和C1-C7杂环，其中杂原子可选自氮、氧或硫；
或C为稠环；且
其中任选一个或多个氢替换为氘。
本发明中的化合物可采用荜拔酰胺作为起始原料制得，同时其较荜拔酰胺具有众多优点。在实验性研究过程中发现，溶于DMSO的荜拔酰胺浓度超过0.25mg/ml时，用非磷酸缓冲液或水1:10稀释时会析出。同时还发现，0.1mg/ml荜拔酰胺溶于水。本发明中的化合物在至少25mg/mL浓度下易溶于水，这方便药物制备和运输。许多化疗药物可瞬时增加癌细胞和正常细胞中ROS水平。然而本发明中的化合物具有较大的治疗窗，可不增加正常细胞中的ROS水平或引起DNA损伤。相比当前标准，如依托泊苷、5-氟尿嘧啶、顺铂和紫杉醇，此药物对癌细胞净增殖的影响（黑色素瘤、卵巢癌、肾癌、神经母细胞瘤、耐药性非小细胞肺癌细胞株）与对照相当。
附图说明
图1示化合物对胰腺癌细胞的影响。
图2示本发明化合物对正常乳腺上皮细胞活力的影响。
图3示化合物对EJ膀胱癌细胞的影响。
图4示化合物对胰腺癌细胞的影响。
图5示SP2007和SP83对膀胱癌荷瘤鼠的影响。
具体实施方式
定义
“约”或“大约”是指由现行技术确定的某一特定值可接受的误差范围，其将部分取决于该数值的测量或确定方式，即测量系统限制。例如根据技术实践，“约”可以指在1个或超过1个标准偏差范围内。或者，对于公式，“约”可以指不超过10％的范围，最好不超过5％。
术语“烷基”、“烯基”、“烷氧基”、“亚烷基”、“亚烯基”、“烯基”、“烷基（亚芳基）”、“炔基”、“芳基（亚烷基）”包括但不仅限于直链和支链烷基、烯基、烷氧基、亚烷基、亚烯基、烷基（亚芳基）和芳基（亚芳基）。
“制药容许”指化合物或组分生理上可耐受，当给予哺乳动物时，通常不会产生过敏或类似的不良反应，如胃部不适、头晕等。
“化合物的有效剂量”指哺乳动物服用化合物、盐或（包括其溶剂化物、活性代谢物、前药、（假设该盐具有手性中心）消旋体或对映体）治疗或预防某一状态、紊乱或疾病时，足够产生此种治疗或预防作用的剂量。“有效剂量”取决于活性成分、状态、紊乱或待治疗的病情及其严重度，以及待治疗的哺乳动物的年龄、体重、体质和反应性等。根据本发明中的一项实施例，一种化合物的有效治疗剂量指可治疗上述任一紊乱的有效剂量。可加入第二种药物加强化合物或其盐的作用（例如治疗任一上述紊乱的化疗药物或辅助性化疗药物，例如恶性肿瘤）。
“制剂有效剂量”指受试者在一定时间期间服用所述制剂有效治疗或预防某一疾病的剂量，例如在所需给药间隔期间产生治疗效果。一般地，制剂有效剂量包括化合物及其盐在所需时间内治疗或预防所需疾病的剂量。
本申请中使用的“治疗”一词包含以下意义：
(a)抑制、减缓发病（例如某一紊乱出现临床表现之前的阶段）和/或降低某一紊乱发展或加重风险；
(b)缓解或减轻哺乳动物中一种紊乱的至少一种症状，例如癌症；或
(c)缓解或减轻哺乳动物出现的紊乱的严重度和/或时间，包括但不限于对给定刺激的反应（例如压力、组织损伤或低温）。
“治疗”还包括预防性预防、治疗、治愈、减轻、缓解、改变、纠正、改善、提高或影响一种病情（例如疾病）、病情症状，或发病倾向。
本申请中的“缓释”指活性成分长时间释放，与同一活性成分的“速释”剂型相比，血药峰值降低，Tmax延长。
“生物利用度”指从药物中吸收活性成分（化合物及其盐）或活性部分并为系统可用的速度和程度。
“多形体”是指一种物质的不同晶形。
此处所用的“水合物”包括但不限于，(i)含有分子形式结合水的物质，及（ii）含一个或多个结晶水分子的结晶物质或含游离水的结晶物质。
此处所用“溶剂化物”包括但不限于，一种分子或离子的复合物，或带有一种化合物或其盐分子或离子溶剂。
“辅助化疗药物”包括治疗、缓解或减轻化疗药物副作用的药物。这类药物包括调节血细胞生长和成熟的药物。例如，辅助化疗药物包括但不限于非格司亭和促红细胞生成素。
“盐”包括复合盐或盐、复合物及其活性代谢物、前药、消旋体、对映体和水合物。
“化疗药物”包括任何治疗、预防、治疗、治愈、缓解、减轻、改变、纠正、改善或影响恶性肿瘤及其转移。例如，这类药物（也称为“抗肿瘤药”）包括但不限于、多西紫杉醇、阿霉素、强的松、氟脲嘧啶（例如、5-氟尿嘧啶（5-FU））、阿那曲唑、比卡鲁胺、卡铂、顺铂、苯丁酸氮芥、氟他胺、α-干扰素、来曲唑、甲地孕酮、醋酸亮丙瑞林、丝裂霉素、紫杉醇、普卡霉素、他莫昔芬、塞替派、托泊替康、戊柔比星、长春碱、长春新碱及上述的任何组合。下面还提供具体例子。
“氢”或“H”包括任何形式的氢，包括氘。
化合物
本发明提供治疗和预防癌症的化合物和组分。本发明包括具有式I的化合物：
Figure GDA00001698785200061
或其制药容许盐或制药容许衍生物，其中：
环A可选自以下组成的基团：一个或多个单环芳基、一个或多个杂芳基、3-7元饱和或部分不饱和碳环、8-10元饱和或部分不饱和双环或芳环、5-6元单环杂芳环（其中1-4个杂原子可选自氮、氧或硫），4-7元饱和或部分不饱和杂环（其中1-3个杂原子可选自氮、氧或硫）、7-10元环饱和或部分不饱和双环杂环（其中1-5个杂原子可选自氮、氧或硫）或8-10元双环杂芳环（其中1-5个杂原子可选自氮、氧或硫）；
R1、R2和R3可选自氢、卤素、氘、CF3、CN、OR、SR、NRR、NRCOR、NRCONRR、NRCO2R、COR、CO2R、NOR、NO2、CONRR、OC(O)NRR、SO2R、SO2NRR、NRSO2R、NRSO2NRR、C(O)C(O)R或C(O)CH2C(O)R、烷基、芳基、杂芳基和和吗啉基，
其中可选R1和R2，或R2或R3一起组成4-8元饱和、部分不饱和、完全不饱和环，其中0-3个杂原子可选自氮、氧或硫；且z为0、1或2。
每个R基可选自氢或C1-C4取代的脂族（例如烷基、烯基和炔基），其中：
或者，两个R基与同一氮原子键合，一同构成一个3-7元饱和、部分不饱和、完全不饱和环，其中额外的1-2个杂原子可选自氮、氧或硫；
B可选自：
Figure GDA00001698785200071
其中
R4、R5、R6和R7可选自C1-C12取代或未取代的烷基、C1-C12取代或未取代的烯基或C1-C12取代或未取代的炔基；
X为氧、硫；且
C为饱和或不饱和杂芳基，或含有一个或多个杂原子的饱和或不饱和C1-C7杂环，其中杂原子可选自氮、氧或硫；
或C为稠环；且
其中任选一个或多个氢替换为氘。
在另一实施例中，本发明的化合物为式I的化合物，其中环A可选自：
Figure GDA00001698785200072
其中该环含有上述定义的R1、R2和R3；
其中Y为氮、氧或硫；且
C可选自：
Figure GDA00001698785200081
其中，该环可选取代为一个或多个R10和R11，其中R10和R11可选自C1-C12取代或未取代的烷基、C1-C12取代或未取代的烯基或C1-C12取代或未取代的炔基、醚基、硫醚基、芳基；
N为1、2或3；
X1为氧、硫；
在一项优选的实施例中，式I的化合物可用以下化合物代表：
Figure GDA00001698785200082
Figure GDA00001698785200091
Figure GDA00001698785200101
在一项实施例中，本发明中的化合物与蛋白发生相互作用，可增加癌细胞中的ROS水平，但不影响正常细胞。在一项实施例中，本发明中的化合物增加JNK磷酸化水平。在一项实施例中，本发明中的化合物增加p53活性。在一项实施例中，本发明中的化合物增加p21活性。在一项实施例中，本发明中的化合物可降低前存活基因活性。在一项实施例中，本发明中的化合物可诱导癌细胞株凋亡。
在另一实施例中，本发明中的一个或多个化合物可用于癌症治疗。另一实施例包括一种通过给予本发明中的一种化合物增加细胞凋亡的方法。另一实施例包括一种通过给予本发明中的一个或多个化合物增加p53活性的方法。另一实施例包括一种通过给予本发明中的一个或多个化合物增加p21活性的方法。另一实施例包括一种通过给予本发明中的一个或多个化合物诱导癌细胞DNA损伤的方法。另一实施例包括一种通过给予本发明中的一个或多个化合物抑制正常细胞DNA损伤的方法。
在另一实施例中，本发明提供一种提高正常细胞存活相关蛋白表达的方法。另一实施例中，本发明提供一种保护正常细胞，同时杀伤癌细胞的方法。
在另一实施例中，本发明提供一种给予本发明化合物（剂量为100mg/kg至3000mg/kg）的方法。在另一实施例中，本发明提供一种给予本发明化合物（剂量为2.5mg/kg至10mg/kg）的方法。在某些实施例中，有效治疗剂量低于50mg/kg，例如低于45mg/kg，低于40mg/kg，低于35mg/kg，低于30mg/kg，低于25mg/kg，低于20mg/kg或，低于15mg/kg。在某些实施例中，有效治疗剂量低于10mg/kg，例如低于9mg/kg，低于8mg/kg，低于7mg/kg，低于6mg/kg，低于5mg/kg，低于4mg/kg，低于3mg/kg或，低于2mg/kg。在某些实施例中，有效治疗剂量低于1.5mg/kg，例如低于1.4mg/kg，低于1.3mg/kg，低于1.2mg/kg，低于1.1mg/kg，低于1mg/kg，低于0.9mg/kg，低于0.8mg/kg，低于0.7mg/kg，低于0.6mg/kg，低于0.5mg/kg，低于0.4mg/kg，低于0.3mg/kg，低于0.2mg/kg或低于0.1mg/kg。
另一方面，本发明提供一种抑制细胞增殖的方法。在某些实施例中，抑制细胞增殖的方法包括细胞接触有效剂量的包含可抑制细胞增殖的本发明化合物的组分。在某些实施例中，该方法还包括细胞接触本发明的一种化合物和一种化疗药物。另一方面，本发明提供一种增加细胞或细胞群体凋亡的方法。在某些实施例中，增加细胞或细胞群体凋亡的方法包括令细胞或细胞群体接触可增加细胞或细胞群体凋亡的本发明化合物的有效剂量。在某些实施例中，细胞群体中凋亡细胞的数量可至少增加2倍。在某些实施例中，细胞群体中凋亡细胞的数量可至少增加5倍。在某些实施例中，该方法还包括令细胞接触本发明中的一种化合物和一种化疗药物。
在另一实施例中，同时给予本发明中的一种或多种化合物以及一种或多种化疗药物。在另一实施例中，在给予一种或多种化疗药物前，给予本发明中的一种或多种化合物。在另一实施例中，在给予一种或多种化疗药物后，给予本发明中的一种或多种化合物。
化疗药物包括但不限于给予受试者用于癌症治疗的药物。化疗药物包括但不限于抗增殖化合物、抗癌化合物、抗肿瘤辅助增强剂和放疗药物。现行技术中的大量大量药物或常规药物可用于医学癌症治疗。
化疗药物包括但不限于以下化合物：抗肿瘤药：阿西维辛；阿柔比星；阿考达唑盐酸盐；阿克罗宁；阿多来新；阿霉素；阿地白介素；六甲蜜胺；安波霉素；阿美蒽醌醋酸盐；氨鲁米特；安吖啶；阿那曲唑；安曲霉素；门冬酰胺酶；曲林菌素；阿扎胞苷；阿替派；阿佐霉素；比卡鲁胺盐酸盐；比生群；双萘法德；比折来新；硫酸博莱霉素；布喹那；溴匹立明；马利兰；放线菌素C；卡鲁睾酮；卡醋胺；卡贝替姆；卡铂；盐酸氮芥；洋红霉素；卡折来新；西地芬戈；苯丁酸氮芥；西罗莫司；顺铂；克拉屈滨；甲磺酸克立那托；环磷酰胺；阿糖胞苷；达卡巴嗪；DACA；更生霉素；盐酸柔红霉素；柔红霉素；地西他滨；右奥马铂；地扎呱宁；地吖醌；多西紫杉醇；阿霉素；盐酸阿霉素；屈洛昔芬；柠檬酸屈洛昔芬；丙酸屈他雄酮；偶氮霉素；依达曲沙；依氟鸟氨酸盐酸盐；依沙芦星；恩洛铂；恩普氨酯；依匹哌啶；盐酸表阿霉素30；厄布洛唑；依索比星盐酸盐；雌莫司汀；雌莫司汀磷酸钠；依他硝唑；乙碘油131；依托泊苷；磷酸依托泊苷；盐酸氯苯乙嘧胺；法扎拉滨；芬维A胺；氟尿苷；磷酸氟达拉滨；氟尿嘧啶；5-FdUMP；氟环胞苷；磷喹酮；福司曲星钠；吉西他滨；吉西他滨盐酸盐；金198；羟基脲；盐酸伊达比星；环磷酰胺；伊莫福新；干扰素α-2a；干扰素α-2b；干扰素α-n1；干扰素α-n3；干扰素β-1a；干扰素γ-1b；异丙铂；盐酸伊立替康；醋酸兰瑞肽；来曲唑；醋酸亮丙瑞；盐酸利阿唑；洛美曲索钠；洛莫司汀；盐酸洛索蒽醌；马索罗酚；美登素；盐酸氮芥；醋酸甲地孕酮；马法兰；美诺立尔；巯基嘌呤；甲氨蝶呤；甲氨蝶呤钠；氯苯氨啶；美妥替哌；米丁度胺；米托卡星；丝裂拉酮；丝裂吉菌素；丝裂马菌素；丝裂霉素；丝裂帕菌素；米托坦；盐酸米托蒽醌；诺考达唑；霉酚酸；诺拉霉素；奥马铂；亚磺酰吡啶；紫杉醇；天门冬酰胺酶；佩里霉素；培利霉素；戊氮芥；硫酸培洛霉素；培磷酰胺；哌泊溴烷；哌泊舒凡；盐酸吡罗蒽醌；普卡霉素；普洛美坦；卟菲尔钠；泊非霉素；泼尼莫司汀；精氨酸盐酸盐；盐酸吡唑呋喃菌素；嘌呤霉素；盐酸嘌呤霉素；异戊烯腺苷；沙芬戈；盐酸沙芬戈；司莫司汀；双曲秦；斯帕磷酸钠；稀疏霉素；盐酸螺旋锗；螺莫司汀；螺铂；链黑菌素；链佐星；氯化锶89；磺氯苯脲；他利霉素；紫杉醇；替可加兰钠；替加氟；盐酸替洛蒽醌；替莫泊芬；替尼泊苷；替罗昔隆；睾内脂；硫咪嘌呤；硫鸟嘌呤；塞替派；噻唑呋林；替拉扎明；拓优得；TOP-53；盐酸拓扑替康；枸橼酸托瑞米芬；醋酸曲托龙；曲西立滨磷酸盐；曲美沙特；曲美沙特葡萄糖醛酸；曲普瑞林；妥布氯唑盐酸盐；尿嘧啶氮芥；尿烷亚胺；伐普肽；维替泊芬；长春碱；硫酸长春碱；长春新碱；硫酸长春新碱；硫酸长春地辛；硫酸长春匹定；硫酸长春甘酯；硫酸长春罗辛；酒石酸长春瑞滨；硫酸长春罗定；硫酸长春利定；伏氯唑；折尼拉汀；新制癌素；盐酸柔红霉素苯腙；2-盐酸柔红霉素苯腙；2′-脱氧间型霉素；9-氨基喜树碱；雷替曲塞；N-炔丙基-5,8-叶酸,2-氯-2’-阿拉伯-氟-2′-去氧腺苷；2-氯-2′-去氧腺苷；茴香霉素；曲古抑菌素A；hPRL-G129R；CEP-751；利诺胺；吡曲克辛羟乙基磺酸盐；豆甾葡苷；坦舒洛辛和喷托孟。抗肿瘤化合物包括但不限于20-epi-1,25二羟维生素D3；5-乙炔尿嘧啶；阿比特龙；阿柔比星；伊洛福芬；腺环戊醇；阿多来新；阿地白介素；全TK拮抗剂；六甲蜜胺；氨莫司汀；偕胺肟；阿米福汀；氨基乙酰丙酸；氨柔比星；安吖啶酮；阿那格雷；阿那曲唑；穿心莲内酯；血管生成抑制剂；拮抗剂D；拮抗剂G；抗形态发生蛋白-1；抗雄性激素、前列腺癌；抗雌激素；抗肿瘤；反义寡核苷酸；阿非迪霉素；细胞凋亡基因调节子；细胞凋亡调节子；无嘌呤(核)酸；ara-CDP-DL-PTBA；精氨酸脱胺酶；阿他美坦；阿曲氮芥；阿辛环肽1；阿辛环肽2；阿辛环肽3；阿扎司琼；阿辛环肽；重氮酪氨酸；浆果赤霉素III衍生物；巴马司他；BCR/ABL拮抗剂；苯佐利定；星形孢菌素；β-内酰胺；克莱霉素B；克莱霉素；bFGF抑制剂；比卡鲁胺；比山群；亚精胺；双奈法德；比折来新；溴匹立明；布多替钛；丁硫氨酸亚矾胺；卡泊三醇；钙感光蛋白C；喜树碱衍生物(如10-羟基-喜树碱)；喜树碱IL-2；喜树碱；甲酰-氨基-三唑；羧基泛影酸；CaRest M3；CARN 700；卡折来新；酪蛋白激酶抑制剂(ICOS)；澳粟精胺；天蚕抗菌肽B；西曲瑞克；二氢卟酚；氯喹喔啉氨苯磺胺；西卡前列素；15顺式-卟啉；克拉屈滨；氯米芬类似物；克霉唑；考布他汀A4；考布他汀类似物；甘蓝斯汀816；克立那托；缩酚酸肽8；缩酚酸肽A衍生物；酰胺A；蒽醌；环铂；赛博霉素；阿糖胞苷；溶细胞因子；磷酸己烷雌酚；达昔单抗；地西他滨；地洛瑞林；右异环磷酰胺；右丙亚胺；右维拉帕米；亚胺醌氨酯；代代宁B；二氢-5-氮胞苷；二氢紫杉醇；螺莫司汀；盘皮海绵内酯；二十二(烷)醇；多拉司琼；去氧氟尿苷；屈洛昔芬；屈大麻酚；duocarmycin SA；依布硒啉；依考莫司汀；依地福新；依决可单抗；依洛尼塞；榄香烯；榄香烯；表柔比星；埃坡霉素；依立雄胺；磷雌氮芥类似物；雌激素激动剂；雌激素拮抗剂；依他硝唑；鬼臼乙叉甙；鬼臼乙叉甙4′-磷酸(凡毕复)；依西美坦；法倔唑；法扎拉滨；芬维A胺；非格司亭；非那司提；黄酮类；氟卓斯汀；氟达拉滨；福酚美克；福美坦；福司曲星；福替目丁；硝酸镓；加洛他滨；加尼瑞克；明胶酶抑制剂；吉西他滨；谷光苷肽抑制剂；六甲撑二乙酰胺；金丝桃素；伊班膦酸；去甲氧基柔红霉素；碘昔芬；伊决孟酮；依莫佛新；伊洛马司他；咪喹莫特；免疫促进剂多肽；胰岛素样生长激素-1受体抑制剂；干扰素激动剂；干扰素；白介素；碘苄胍；碘阿霉素；甘薯苦醇；依立替康；伊罗普拉；伊索格拉定；伊他司琼；兰乐肽；来诺拉提；香菇多糖；来曲唑；白细胞抑制因子；白细胞干扰素；醋酸亮丙瑞林+雌激素+黄体酮；亮丙瑞林；亮丙瑞林；利阿唑；线性多胺类似物；亲脂二糖肽；亲脂铂复合物；洛铂；蚯蚓磷脂；洛美曲索；氯尼达明；洛索蒽醌；洛伐它丁；洛伐它丁；勒托替康；溶解肽；美坦新；马马司他；马丙考；基质溶解因子抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；美诺立尔；汞溴红；美替瑞林；蛋氨酸酶；甲氧氯普胺；MIF抑制剂；米非司酮；米替福新；米立司亭；误配双链RNA；光辉霉素；丙米腙；二溴卫矛醇；丝裂霉素类似物；胺硝萘酞胺；成纤维细胞生长因子；米托蒽醌；莫法罗汀；莫拉司亭；单克隆抗体，人绒促性素；单磷酰脂质A；单哌潘生丁；多药耐药基因抑制剂，多肿瘤抑制子1；芥菜抗癌物质；支原体细胞提取物；N-乙酰苯甲酰胺；N-替代苯酰胺类；纳发阮林；那瑞替喷；喷他佐辛+喷他佐辛；那托司亭；奈达铂；奈莫柔比星；奈立膦酸；中性肽链内切酶；安得乐；NO调节子；一氧化二氮抗氧化物；卡莫司汀；善得定；寡核苷酸；奥那司酮；奥坦西隆；枸橼酸钠；口服细胞因子诱导剂；奥马铂；奥沙特隆；奥沙利铂；紫杉醇类似物；紫杉醇衍生物；帕米膦酸；人参(炔)三醇；帕诺米芬；帕折普汀；天门冬酰胺酶；培得星；戊聚硫钠；喷司他丁；潘氟隆；过磷酰胺；乙酸苯酯；磷酸酯酶抑制剂；溶链菌；盐酸匹罗卡品；吡喃阿霉素；吡曲克辛；纤溶酶原激活物抑制剂；铂复合物；铂三胺复合物；鬼臼毒素；卟吩姆钠；泊非霉素；丙基吖啶酮；前列腺素J2；蛋白酶体抑制剂；蛋白A-免疫调节剂；蛋白激酶C抑制剂；蛋白激酶C抑制剂；微藻；蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂；嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂；紫色素；吡唑啉吖啶；吡醇羟乙酯血红蛋白聚氧乙烯结合物；raf拮抗剂；雷替曲塞；雷莫司琼；ras法呢基蛋白转移酶抑制剂；ras抑制剂；ras-GAP抑制剂；瑞替普汀；铼Re 186；根霉素；核酶；RII维胺酯；洛太米特；罗莫肽；罗喹美克；沙芬戈；SarCNU；沙芬戈；Sdi 1类似物；司莫司汀；老化源性抑制剂1；正义寡核苷酸；信号转导抑制剂；信号转导调节子；单链抗原结合蛋白；西佐糖；索布佐生；苯乙酸钠；生长调节素结合蛋白；索纳明；5-膦门冬酸；螺莫司汀；角鲨胺；干细胞抑制剂；干细胞分裂抑制剂；基质降解酶抑制剂；超血管活性肠肽激动剂；苏拉灭；苦马豆碱；合成葡萄糖胺聚糖；他莫司汀；他莫昔芬；牛碘莫司汀；他佐罗汀；替可加兰钠；戊聚硫钠；端粒酶抑制剂；替莫泊芬；替莫唑胺；替尼泊苷；TCDO；厚果糖松草碱；沙利度胺；噻可拉林；血小板生成素；血小板生成素模拟物；胸腺法新；胸腺生成素受体激动剂；胸腺曲南；甲状腺刺激激素；本紫红素乙酯；替拉扎明；二氯化二茂钛；拓朴特肯；拓朴森汀；托瑞米芬；全能干细胞因子；翻译抑制剂；维甲酸；三乙酰基尿嘧啶核苷；曲西瑞宾；曲美沙特；曲普瑞林；托吡西隆；妥罗甾胺；酪氨酸激酶抑制剂；UBC抑制剂；乌苯美司；泌尿系统源性生长抑制因子；尿激酶受体拮抗剂；伐普肽；载体系统，红细胞基因治疗；维拉雷琐；维替泊芬；长春瑞滨；Vitaxin；伏氯唑；扎诺特隆；折尼拉汀；亚苄维；净司他丁斯酯。抗癌增效剂包括但不限于，三环抗抑郁药（例如米帕明、西帕明、阿米替林、氯米帕明、三甲丙咪嗪、多虑平、甲替林、普罗替林、阿莫沙平、马普替林）；非三环抗抑郁药（例如舍曲林、曲唑酮和西酞普兰）；钙拮抗剂（例如维拉帕米、尼群地平、硝苯地平和卡罗维林）；钙调素抑制剂（如普尼拉明、三氟拉嗪和氯丙咪嗪）；两性霉素B；三苯乙醇类似物（如他莫昔芬）；抗心律失常药物（例如奎尼丁）；抗高血压药物（如利血平）；硫醇耗竭剂（例如丁硫醇和亚砜亚胺）和多药耐药还原剂，如聚氧乙烯蓖麻油。本发明的化合物还可与细胞因子一同服用，如粒细胞集落刺激因子。
放疗药物包括但不限于，纤维蛋白原I 125；脱氧葡萄糖F18；氟[18F]多巴；胰岛素I 125；胰岛素I 131；碘苄胍I 123；胆影钠I 131；碘安替比林I 131；碘胆甾醇I 131；碘马尿酸钠I 123；碘马尿酸-23-钠I 125；碘马尿酸钠I 131；碘奥酮I 125；碘奥酮I 131；盐酸碘非他胺I 123；碘双胺喹I 125；碘双胺喹I 131；碘酞钠I 125；碘酞钠I 131；碘酪氨酸I 131；碘塞罗宁I 125；碘塞罗宁I 131；醋酸汞丙醇197；醋酸汞丙醇203；汞丙醇197；硒蛋氨酸Se 75；三硫化二锑锝Tc 99m；比西酸锝Tc 99m；地索苯宁锝Tc 99m；依替膦酸锝Tc 99m；依沙美肟锝Tc 99m；锝Tc 99m呋膦；葡庚糖酸锝Tc 99m；利多苯宁碍Tc 99m；甲溴苯宁锝Tc 99mm；亚甲膦酸锝Tc 99m；亚甲膦酸二钠锝Tc 99m；锝Tc 99m巯替肽；奥昔膦酸锝Tc 99m；喷替酸锝Tc 99m；喷替酸钙三钠锝Tc 99m；司他比锝Tc 99m；西硼肟锝Tc99m；二巯丁二酸锝Tc 99m；锝Tc 99m胶体硫；替肟锝Tc 99m；替曲膦锝Tc 99m；甲状腺素I 125:甲状腺素I 131；碘托泊酮I 131；碘三油酸酯I 125；碘三油酸酯I 131。
本发明的化合物可有效治疗和/或预防众多癌症。这些癌症包括但不限于肺癌、膀胱癌、黑色素瘤、膀胱癌、胰腺癌和乳腺癌。
一方面，本发明提供了治疗癌症的方法。此处所用的“癌症”指的是细胞不受控制的生长，这会干扰身体的器官和系统的正常运作。从最初位置迁移并转移至重要器官的肿瘤会使受影响的器官功能恶化，逐渐导致患者死亡。恶性上皮样癌是上皮细胞来源的恶性肿瘤，包括腺癌和鳞状细胞癌。肉瘤是结缔组织或支持组织肿瘤，包括骨肉瘤、软骨肉瘤和胃肠道间质瘤。造血系统肿瘤，如白血病，是能够令患者正常造血系统崩溃，从而导致造血功能衰竭（贫血、血小板减少和嗜中性白血球减少症），最终导致死亡。本领域专业人士可将癌症分为肉瘤，上皮癌或血癌。此处所述的癌症包括以下类型的癌症：乳腺癌；胆道癌；膀胱癌；脑癌（包括胶质母细胞瘤和髓母细胞瘤）；子宫颈癌；绒癌；结肠癌；子宫内膜癌；食管癌；胃癌；血液肿瘤，包括急性淋巴细胞和粒细胞性白血病、T细胞急性淋巴细胞白血病/淋巴瘤、毛细胞白血病、铬粒细胞性白血病、多发性骨髓瘤；艾滋病相关的白血病和成人T细胞白血病淋巴瘤；上皮内肿瘤，包括波文氏病和柏哲氏病；肝癌；肺癌；淋巴瘤包括包括霍奇金病和淋巴细胞淋巴瘤；神经母细胞瘤；口腔癌，包括鳞状细胞癌；卵巢癌，包括上皮细胞、基质细胞、生殖细胞和间质细胞来源；胰腺癌；前列腺癌；直肠癌；肉瘤，包括平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤、纤维肉瘤和骨肉瘤；皮肤癌，包括黑色素瘤、卡波济氏肉瘤、鳞状细胞癌；睾丸癌，包括如精原细胞瘤、非精原细胞瘤（畸胎瘤、绒毛膜癌）、间质瘤和生殖细胞癌；甲状腺癌，包括甲状腺腺癌和髓样癌；以及肾癌，包括腺癌和肾母细胞瘤。熟悉本领域的人士还了解其它癌症。
该化合物可能是羧酸和/或其盐类形式。盐类包括但不限于有机盐和无机盐，例如碱金属盐，如钠盐、钾盐、锂盐；碱土金属盐类，如镁盐、钙盐或钡盐；铵盐；碱性氨基酸，如赖氨酸或精氨酸；和有机胺，如二甲胺或吡啶。优选地，盐类为酒石酸盐和盐酸盐。盐类可以是单价盐或者多价盐，例如单钠盐和二钠盐。盐类还可为溶剂化物，包括乙醇溶剂化物。
此处所述化合物可通过此处所述方法合成。例如，可按例1制备化合物。可采用已知的其它方法制备，例如Synthesis of diverseanalogues of Oenostacin and their antibacterial activities(Vandana,Bioorganic & Medicinal Chemistry 15(2007)518 525);A Simple Regioselective Demethylation of p-Aryl Methyl EthersUsing Aluminum Chloride-Dichloromethane System(Negi,SyntheticCommunications,35:15 21,2005);Antiplatelet Activities ofNewly Synthesized Derivatives of Piperlongumine(Park,Phytother.Res.22,1195 1199(2008));On the structure of Pipertine anda synthesis of dihydropiplartine(Joshi,Tetrahedron LettersNo.20,pp.2395-2420,1968);Synthesis and Molecular Structureof Piplartine(Boll,Tetrahedron Letters No.40,pp.171-175,1984);Isolation,Synthesis and Evolutionary Ecology of PiperAmides:June 2004(Dyer);Inter-and Int raspecificCompararis ons of Antiherbivore Defenses in Three Species ofRainforest Understory Shrubs(Fincher,J Chem Ecol(2008)34:558-557)。这些参考文献的内容和方法已并入本申请的参考文献中。
本化合物盐可通过已知技术方法制备。例如，钠盐可通过将化合物溶解于乙醇中，添加氢氧化钠制备。盐酸盐和酒石酸盐可按例1和例2中所述制备。
图示I代表化合物1及其酒石酸盐的制备。
Figure GDA00001698785200171
另一实施例为本发明化合物的一种制备方法。在另一实施例中，本发明的代表性化合物可按图示II制备：
Figure GDA00001698785200172
机制
本发明中的化合物通过减轻氧化应激来发挥治疗作用，从而减轻对正常细胞DNA损伤，同时升高肿瘤细胞中ROS水平。暴露于活性氧(ROS)会导致细胞分化发生变化，最终在长期作用之下发生凋亡。在无应激条件下，GSTP1会通过阻断JNK-c-JUN复合物抑制JNK磷酸化。压力感受器会触发GSTP1寡聚化，从而导致JNK-c-JUN复合物解离。然后JNA磷酸化，激活下游激酶和转录因子。
研究发现，例如，EJ膀胱癌细胞、乳腺癌细胞中活性氧(ROS)水平升高，去除GSTЛ可阻断ROS升高。已发现SP2007可增加癌细胞中的ROS水平，导致细胞凋亡。本方面中的其它化合物在体内可有效对抗胰腺癌细胞、乳腺上皮细胞和EJ膀胱癌细胞。
而且，本发明中的化合物优于传统荜拔原药分子，该化合物高度可溶。例如，荜拔原药水溶液浓度仅有0.1mg/ml，而本发明化合物在水中的溶解度要高得多。例如，本发明化合物I的酒石酸盐水溶液浓度为100mg/ml。
剂型
组分的给药可采用固体剂型，例如片剂、胶囊或颗粒，例如粉剂或小袋。固体剂型可通过将化合物固体与活性成分固体混合制备。或者通过已知技术方法，从化合物与活性物质的溶液获得固体，例如冻干、沉淀、结晶和固体分散。
本发明给药组分中所用化合物的数量为实现特定化合物用途的有效剂量，但其数量可能比剂型中所用组分数量少，这是因为剂型可能会有多种化合物组分，或者可能包含分开的药理学、生物学、治疗或化学有效剂量。总有效剂量可累积给予，以达到活性成分的有效剂量。
根据熟悉现行技术人士所知的方法确定化合物的总量。
目前披露的化合物可以是现行技术中所知的任何剂型，尤其适用于口服、鼻内、舌下、十二指肠、皮下、颊、结肠内、直肠、阴道、粘膜、肺、透皮、皮内、胃肠外、静脉内、肌内、鞘内、腹腔内和眼内以及透过血脑屏障给药。化合物还可制备用于注射，静脉或动脉输注或腹膜、膀胱、或肿瘤注射。外用制剂，如膏剂、软膏、凝胶、乳液或贴剂均为可用剂型。
剂型还包括任一赋形剂、稀释剂、分解剂、润滑剂、可塑剂、色素、芳香剂、矫味剂、糖、甜味剂、盐和赋形剂，包括但不限于，水、1,2-丙二醇、乙醇、橄榄油或其任何组合。
本发明中的化合物和组分可用于将生物或化学活性药物给予任何动物，包括但不限于鸟类，如鸡；哺乳类动物，如老鼠，牛，猪，狗，猫，灵长类动物，尤其是人类；和昆虫。
本发明中的化合物可直接或与常用赋形剂一起给予动物和人类。剂型不局限，可根据用途选择合适剂型，包括口服药物，例如片剂、胶囊、颗粒、冲剂和粉剂，或非口服药物，例如注射剂和栓剂。
口服药物可通过普通方法制备，使用淀粉，乳糖，蔗糖，甘露醇，羧甲基纤维素，玉米淀粉，或无机盐。
这类药物，除上述赋形剂外，可采用粘结剂、分解剂、表面活性剂、润滑剂、促流剂、芳香剂、色素、香料等制备。这类物质无限定示例如下：
粘结剂：淀粉、糊精、明胶、阿拉伯胶粉、羟丙基淀粉、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、结晶纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇。
分解剂：淀粉、羟丙基淀粉、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素、低取代羟丙基纤维素。
表面活性剂。月桂酸鈉、大豆卵磷脂、蔗糖脂肪酸酯和聚山梨酯80。
润滑剂：滑石粉、石蜡、氢化植物油、蔗糖脂肪酸酯、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸铝和聚乙二醇。
促流剂：无水硅酸、氢氧化铝干胶、合成硅酸铝和硅酸镁。
本发明中的化合物还可以通过混悬液、乳液、糖浆或万金油的方式给药。这些药物剂型还可以包含芳香剂、香料和色素。
非口服药物可以通过普通的方法制备，并使用稀释剂，如注射用蒸馏水、生理盐水、葡萄糖注射液、注射用植物油、芝麻油、花生油、大豆油、玉米油、丙二醇或聚乙二醇。如有必要，还可以加入杀菌剂、防腐剂和稳定剂。非口服药物可以填装入小瓶并冷冻，然后用普通的冷冻干燥技术去除水分。可在给药前立即由冻干药物制备液体药物。而且，也可加入等渗剂、稳定剂、防腐剂、抗菌剂、镇静剂等。
组成化合物的组分可用于治疗癌症。
优选实施例描述
下面的例子阐明本发明，且未对其限定。除另外说明，均按重量给出。
例1
化合物的制备
1a.化合物1及其酒石酸盐的制备
图示I代表化合物1及其酒石酸盐的制备。
Figure GDA00001698785200201
BPS-02083-01的制备
于28℃下向已充分搅拌的荜拨酰胺(5.60g,17.6mmol)无水DCM溶液中加入AlCl3(23.3g,174mmol)。AlCl3不能完全溶解，于28℃下搅拌15分钟后红色悬液会变黄。加入饱和NaHCO3，用二氯甲烷(150mL*2)萃取化合物。用卤水(50mL*3)洗涤合并的有机相，用无水Na2SO4干燥，并真空浓缩，再用二氯甲烷/石油醚(v/v=2:3)洗涤获得BPS-02083-01(3.5g,11.6mmol,66%)黄色固体。MS(ESI/FT-MS):304[M+H]+;预期304。
化合物I的制备
于0℃，氮气氛下向已充分搅拌的BPS-02083-01中间产物(1.94g,6.4mmol)、2-吗啉乙醇(1.0g,7.7mmol)和PPh3(2.52g,9.6mmol)的无水二氯甲烷溶液(80mL)缓慢加入溶于二氯甲烷(20mL)的DEAD(1.67g,9.6mmol)。于室温下缓慢加热化合物，脚部过夜。真空条件下去除溶剂，用硅胶纯化（石油醚/乙酸乙酯=1:1至2:1）获得BPS-02083-00(1.4g,3.37mmol,53%)浅黄色油状物。MS(ESI/FT-MS):417[M+H]+;预期417。
化合物1-L-酒石酸盐
向BPS-02083-00（化合物1，4.16g,10.0mmol）的二氯甲烷溶液(25mL)中加入L-酒石酸(1.50g,10.0mmol)二氯甲烷/甲醇溶液(10mL)。真空条件下去除溶剂，获得BPS-02083-00(5.66g,10.0mmol,100%)的L-酒石酸盐无色固体。MS(ESI/FT-MS):417[M+H]+;预期417，与游离碱相同。
例2
试验性制备化合物I盐酸盐
5g化合物I（粘稠）(HPLC验证-97%)。BPS-02083-00(100mg)用乙醚(2.0mL)溶解并冷却至-10℃。向乙醚中加入盐酸至饱和，搅拌10分钟。去除溶剂(<25℃)获得无色溶液(BPS-02083-00-HCl)。质谱显示其并非BPS-02083-00的盐酸盐。该结构为B（氯化氢加成至双键）。
Figure GDA00001698785200211
例3
本发明代表性化合物的制备
例1中已制备了中间产物，脱保护生成副产物的步骤如下。室温下(20℃)将HCl(g)注入BPS-02085(约35mg)甲醇(5.0ml)溶液中15分钟。真空去除溶剂，用TLC(DCM:MA:NH3H2O=70:4:1)纯化残分，生成副产物（用1NMR和LCMS）验证。采用例3中所述方法制备化合物的非限定示例如下。
Figure GDA00001698785200212
Figure GDA00001698785200221
例4
代表化合物报告
Figure GDA00001698785200222
Figure GDA00001698785200231
例5
化合物对前存活基因的抑制作用
我们还进行其它研究，证实本发明中的化合物具有较大的治疗窗，在保护正常细胞（如成纤维细胞和角质细胞）的同时，杀伤肿瘤细胞，例如EJ细胞和HCT116细胞。研究还证实本发明中的化合物对正常细胞的DNA无影响，且正常细胞内的ROS水平不会升高。
图1-4示化合物对胰腺癌细胞、乳腺上皮细胞和EJ膀胱癌细胞的体内作用。
例6
SP2007和SP83对膀胱癌荷瘤鼠的抗肿瘤作用
我们测试了SP2007和SP83对膀胱癌荷瘤鼠的抗肿瘤作用。
4只裸鼠（体重约为0.02Kg）禁食过夜，并按体重给予250mg/kg阿佛丁（2,2,2,-三溴乙醇）麻醉；腹腔注射。将2x106EJ细胞（购自日本细胞库）皮下移植在每只裸鼠的对侧区（每个治疗组4只）。小鼠可自由饮水饮食。当肿瘤直径长至2-5mm时，每24小时腹腔注射空白赋形剂、SP2007或SP83（共2mg/kg），持续25天。与空白对照组中给予DMSO的荷瘤鼠比较观察给予SP2007和SP83对荷瘤鼠的抗肿瘤作用。结果见图5。
虽然已对本发明的特殊性进行阐述，但是需要说明的是，本申请仅做阐释，可在不偏离本发明的精神和范畴内对部分的构筑和安排进行各种更改。根据上述详细阐述，熟知本领域的专业人士可理解本发明的变动。所有此类显而易见的变动包含在所附权利要求的范畴内。

Claims (15)

1.式I化合物：
Figure FDA0000145274510000011
或其制药容许盐或制药容许衍生物，其中：
环A可选自以下组成的基团：一个或多个单环芳基、一个或多个杂芳基、3-7元饱和或部分不饱和碳环、8-10元饱和或部分不饱和双环或芳环、5-6元单环杂芳环(其中1-4个杂原子可选自氮、氧或硫)，4-7元饱和或部分不饱和杂环(其中1-3个杂原子可选自氮、氧或硫)、7-10元环饱和或部分不饱和双环杂环(其中1-5个杂原子可选自氮、氧或硫)或8-10元双环杂芳环(其中1-5个杂原子可选自氮、氧或硫)；
R1、R2和R3可选自氢、卤素、氘、CF3、CN、OR、SR、NRR、NRCOR、NRCONRR、NRCO2R、COR、CO2R、NOR、NO2、CONRR、OC(O)NRR、SO2R、SO2NRR、NRSO2R、NRSO2NRR、C(O)C(O)R或C(O)CH2C(O)R、烷基、芳基、杂芳基和和吗啉基，
其中可选R1和R2，或R2或R3一起组成4-8元饱和、部分不饱和、完全不饱和环，其中0-3个杂原子可选自氮、氧或硫；且z为0、1或2；
每个R基可选自氢或C1-C4取代的脂族(例如烷基、烯基和炔基)，其中：
或者，两个R基与同一氮原子键合，一同构成一个3-7元饱和、部分不饱和、完全不饱和环，其中额外的1-2个杂原子可选自氮、氧或硫；
B可选自：
Figure FDA0000145274510000021
其中
R4、R5、R6和R7可选自C1-C12取代或未取代的烷基、C1-C12取代或未取代的烯基或C1-C12取代或未取代的炔基；
X为氧、硫；且
C为饱和或不饱和杂芳基，或含有一个或多个杂原子的饱和或不饱和C1-C7杂环，其中杂原子可选自氮、氧或硫；
或C为稠环；且
其中任选一个或多个氢替换为氘。
2.权利要求1中的化合物，其中：
环A可选自：
Figure FDA0000145274510000022
Figure FDA0000145274510000031
Y为氮、氧和硫；且
C可选自：
其中，该环可选取代为一个或多个R10和R11，其中R10和R11可选自C1-C12取代或未取代的烷基、C1-C12取代或未取代的烯基或C1-C12取代或未取代的炔基、醚基、硫醚基、芳基；
N为1、2或3；
X1为氧、硫。
3.一种化合物，或其制药容许盐或制药容许衍生物，其中化合物可选自：
Figure FDA0000145274510000041
Figure FDA0000145274510000051
4.一种药剂组分由权利要求1中的一种或多种化合物或其制药容许盐和制药容许载体组成。
5.权利要求4中的药剂组分还包括一种或多种化疗药物。
6.一个包含药用组分的药盒，包含权利要求1中化合物或其盐或类似物的有效治疗剂量、药剂组分制备和/或给药说明。
7.权利要求6中的药盒包含一种或多种化疗药物。
8.一种治疗癌症的方法，方法包括：给予需要此类治疗的患者或有此类需要的人士有效治疗剂量的权利要求1中所述化合物或其盐或类似物。
9.权利要求8中的方法，其中治疗可抑制肿瘤进一步生长。
10.权利要求8-10中的任一方法，其中癌症为恶性上皮肿瘤、肉瘤、黑色素瘤、胰腺癌、乳腺癌或膀胱癌。
11.权利要求8-10中的任一方法，其中式I化合物有效剂量为2.5mg/kg至约100mg/kg。
12.一种抑制细胞增殖的方法，方法包括：令细胞或细胞群体接触有效剂量的权利要求1中化合物组分，以抑制细胞增殖。
13.一种增加细胞或细胞群体凋亡的方法，方法包括：令细胞或细胞群体接触有效剂量的权利要求1中化合物组分，以增加细胞或细胞群体凋亡。
14.一种增加细胞或细胞群体中p53活性的方法，方法包括：令细胞或细胞群体接触有效剂量的权利要求1中化合物组分，以增加细胞或细胞群体中p53活性。
15.一种权利要求1中的化合物，其中所述盐可选自酒石酸盐或盐酸盐。
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