CN102617599B - 大环类化合物及其应用 - Google Patents
大环类化合物及其应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102617599B CN102617599B CN201210104154.6A CN201210104154A CN102617599B CN 102617599 B CN102617599 B CN 102617599B CN 201210104154 A CN201210104154 A CN 201210104154A CN 102617599 B CN102617599 B CN 102617599B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- phenyl
- alkyl
- group
- independently
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 150000002678 macrocyclic compounds Chemical class 0.000 title abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 53
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 40
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 37
- -1 pyrimidine compound Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 8
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims abstract description 4
- 206010054949 Metaplasia Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 230000015689 metaplastic ossification Effects 0.000 claims abstract description 3
- 206010028537 myelofibrosis Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000003476 primary myelofibrosis Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 19
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 14
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 3
- 208000032027 Essential Thrombocythemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 2
- 208000033833 Myelomonocytic Chronic Leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000017733 acquired polycythemia vera Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010902 chronic myelomonocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 208000037244 polycythemia vera Diseases 0.000 claims description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 6
- 108010024121 Janus Kinases Proteins 0.000 abstract description 5
- 102000015617 Janus Kinases Human genes 0.000 abstract description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 2
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 abstract 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 abstract 1
- 208000004575 Infectious Arthritis Diseases 0.000 abstract 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 abstract 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 abstract 1
- 206010052178 Lymphocytic lymphoma Diseases 0.000 abstract 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 abstract 1
- 208000008601 Polycythemia Diseases 0.000 abstract 1
- 208000005485 Thrombocytosis Diseases 0.000 abstract 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 abstract 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 abstract 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 abstract 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 abstract 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 abstract 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 abstract 1
- 239000000837 restrainer Substances 0.000 abstract 1
- 201000001223 septic arthritis Diseases 0.000 abstract 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 abstract 1
- LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC=N1 LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 230000008859 change Effects 0.000 description 18
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 12
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 12
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 10
- 101000997832 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK2 Proteins 0.000 description 9
- 102100033444 Tyrosine-protein kinase JAK2 Human genes 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 101000934996 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK3 Proteins 0.000 description 7
- 102100025387 Tyrosine-protein kinase JAK3 Human genes 0.000 description 7
- 238000002866 fluorescence resonance energy transfer Methods 0.000 description 7
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 6
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 5
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940122245 Janus kinase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 3
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMNSIPRVBWWOMZ-UHFFFAOYSA-N (3-but-3-enoxy-4-methoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=C(B(O)O)C=C1OCCC=C BMNSIPRVBWWOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000042838 JAK family Human genes 0.000 description 2
- 108091082332 JAK family Proteins 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 0 *Oc(ccc(N1)c2)c2I*c2nc1nc1c2C=C*1 Chemical compound *Oc(ccc(N1)c2)c2I*c2nc1nc1c2C=C*1 0.000 description 1
- JEIYIXDNZKATLC-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-4-nitrophenol Chemical class OCC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1O JEIYIXDNZKATLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 238000003649 HTRF KinEASE Methods 0.000 description 1
- 101000844245 Homo sapiens Non-receptor tyrosine-protein kinase TYK2 Proteins 0.000 description 1
- 101000997835 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK1 Proteins 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 102100032028 Non-receptor tyrosine-protein kinase TYK2 Human genes 0.000 description 1
- 206010053159 Organ failure Diseases 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102100033438 Tyrosine-protein kinase JAK1 Human genes 0.000 description 1
- ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N [2-(3-phenylphenoxy)-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound C1(=CC(=CC=C1)OC1=NC(=CC(=C1)CN)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZLUWZPEJDRDEO-UHFFFAOYSA-N [N].C1=CN=CN=C1 Chemical compound [N].C1=CN=CN=C1 JZLUWZPEJDRDEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000001454 anthracenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000010876 biochemical test Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 102000003675 cytokine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 238000013016 damping Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- LCSNDSFWVKMJCT-UHFFFAOYSA-N dicyclohexyl-(2-phenylphenyl)phosphane Chemical group C1CCCCC1P(C=1C(=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1CCCCC1 LCSNDSFWVKMJCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002240 furans Chemical class 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002790 naphthalenes Chemical class 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000003534 oscillatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019633 pungent taste Nutrition 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 230000000452 restraining effect Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N trimethyl borate Chemical compound COB(OC)OC WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004222 uncontrolled growth Effects 0.000 description 1
- 230000006444 vascular growth Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Abstract
本发明涉及生物医药领域，具体涉及大环类化合物，即通式（I）化合物和药学上可接受的等价物或盐：
Description
技术领域：
本发明涉及生物医药领域，具体涉及通式为(I)的大环类化合物和药学上可接受的等价物或盐，及其制备方法和作为Janus激酶抑制剂的用途。
背景技术：
诸如癌症等增生性疾病的特征是身体内细胞不受控制的生长，这对于患者而言是致命的，因为在一部分细胞中的连续几轮突变，通常会导致患者体内的癌细胞占据优势。随后，癌细胞转移至其来源部分外的其他身体部位，导致继发性疼痛，最终导致器官衰竭甚至患者死亡。
研究发现，癌症的发生和生长与细胞的信号传导、细胞周期的调节、细胞凋亡的诱导和肿瘤血管的生长等密切相关。而蛋白激酶主要负责细胞内信号转导过程的控制。很多疾病都与蛋白激酶介导的事件所引发的异常细胞反应有关。
Janus激酶(JAK)，包括JAK1，JAK2，JAK3和TYK2属于细胞质蛋白激酶，与I型和II型细胞因子受体作用，调节细胞因子信号转导。JAK家族的下游底物包括转录蛋白的信号转导剂和激活剂(STAT)。JAK/STAT信号转导涉及很多异常免疫反应，如变态反应，哮喘，自身免疫病如移植排斥，类风湿性关节炎，肌肉缩性侧索硬化和多发性硬化以及实体和血液恶性肿瘤如白血病，淋巴瘤。
从可能受益于涉及调节JAK途径的治疗的各种症状看，针对调节JAK激酶的化合物以及使用这些化合物大方法似乎可以为各种患者提供实质性的治疗效果。
因此，迫切需要开发出可用于蛋白激酶抑制剂的化合物，确切的说，需要开发可用于JAK家族激酶抑制剂的化合物。本发明的新化合物可以抑制一种或多种JAK激酶，因此预期可用于治疗与之相关的疾病。
发明内容：
本发明的目的在于提供一类新的大环类化合物。
本发明的目的可以通过以下措施达到：
一类大环类化合物，如结构通式(I)化合物及其药学上可接受的盐：
其中：Z 选自O、S、
R2选自氢、C1-6烷基，所述C1-6烷基独立可选地被一个或多个卤素、硝基、氨基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C3-6环烷基、卤代C3-6环烷基取代；
Q选自C3-6的环烷基、C6-12的芳基、5-6元杂环基、5-6元杂芳基；所述5-6元杂环基、5-6元杂芳基包含1-3个独立地选自N、O和S中的杂原子，所述C3-6的环烷基、C6-12的芳基、5-6元杂环基、5-6元杂芳基独立可选地被一个或多个卤素、硝基、氨基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C3-6环烷基、卤代C3-6环烷基取代；
R1选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或-(CH2)mR3，所述C1-6烷基、C3-6环烷基、-(CH2)mR3独立可选地被一个或多个卤素、硝基、氨基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C3-6环烷基、卤代C3-6环烷基取代；L为-X1-Y-X2-，X1与Q相连，X2与苯基相连，其中X1、X2和Y的选择使得L基团在正链中具有7、8、9、10或11个原子；
X1和X2各自独立地为在正链中含有至少一个氧原子的亚烷基，所述X1、X2独立可选地被一个或多个卤素、硝基、氨基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C3-6环烷基、卤代C3-6环烷基取代；
Y为-CRa＝CRb-，其中Ra和Rb独立的选自氢、C1-6烷基，所述C1-6烷基独立可选地被一个或多个卤素、硝基、氨基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C3-6环烷基、卤代C3-6环烷基取代；
m选自1、2、3、4或5；
R3选自羟基、卤素、C1-3烷氧基、5-6元的杂环基、5-6元杂芳基，所述5-6元的杂环基、5-6元杂芳基包含1-3个独立地选自N、O和S中的杂原子，所述C1-3烷氧基、5-6元的杂环基、5-6元杂芳基独立可选地被一个或多个卤素、硝基、氨基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C3-6环烷基、卤代C3-6环烷基取代。
优选地，Z选自O、S、R2选自氢、C1-6烷基；
Q选自C3-6的环烷基、C6-12的芳基、5-6元杂环基、5-6元杂芳基；所述5-6元杂环基、5-6元杂芳基包含1-3个独立地选自N、O和S中的杂原子，所述C3-6的环烷基、C6-12的芳基、5-6元杂环基、5-6元杂芳基独立可选地被一个或多个卤素、硝基、氨基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C3-6环烷基、卤代C3-6环烷基取代；
R1选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或-(CH2)mR3；
X1和X2各自独立地为在正链中含有至少一个氧原子的亚烷基；
Ra和Rb独立的选自氢、C1-6烷基；
m选自1、2、3、4或5；
R3选自羟基、卤素、C1-3烷氧基、5-6元的杂环基、5-6元杂芳基，所述5-6元的杂环基、5-6元杂芳基包含1-3个独立地选自N、O和S中的杂原子。
进一步优选地，Z为
R2为氢；
Q独立选自C6-12的芳基、5-6元杂环基；所述5-6元杂环基包含1-2个选自N、O和S中的杂原子，所述C6-12的芳基、5-6元杂环基独立可选地被一个或多个C1-6烷氧基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C3-6环烷基、卤代C3-6环烷基取代；
X1和X2各自独立地选自：
(a)-O-C1-5烷基-，
(b)-C1-5烷基-O-C1-5烷基-，
(c)-C1-5烷基-O-；
其中Ra和Rb独立的选自氢；
R1选自C1-6烷基、-(CH2)mR3；
m 选自2或3；
R3选自羟基、5-6元的杂环基；所述5-6元的杂环基包含1-2个选自N、O和S中的杂原子。
更进一步优选地，Q选自苯基、6元杂环基；所述6元杂环基包含1-2个选自N或O的杂原子，所述苯基、6元杂环基独立可选地被一个或多个C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基取代；
X1和X2各自独立地选自：
(a)-OCH2CH2-，
(b)-OCH2CH2CH2-，
(c)-CH2O-，
(d)-CH2OCH2-；
R1选自甲基或-(CH2)mR3；
R3选自羟基、吗啉基或吡咯烷基；
m为2。
再更进一步优选地，Q选自以下基团：
其中R4选自氢，-OCH3，n选自0、1、2、3或4。
最优选地，式(I)的大环类化合物的包括但不限于以下具体化合物实例：
本发明的目的还在于提供新的大环类化合物的用途，具体地说是作为Janus激酶抑制剂的用途。
本发明中，除特别说明外，所用到的术语代表的含义如下所述。
烷基表示具有所述数目之碳原子的直链或支链饱和烃基。典型的烷基包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、3-甲基庚基、2，2-二甲基丁基和2，3-二甲基丁基。
环烷基表示全部为碳的单环、稠合、螺环或桥环的环。典型地为环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、螺[3.4]辛烷基、二环[3.1.1]己烷基。
烷氧基表示-O-烷基，其中烷基如本文定义。典型地为C1-6烷氧基，包括但不局限于甲氧基、乙氧基。
卤素或卤素基团为氟、氯、溴或碘。优选为氟、氯、溴。被卤素取代的C1-6烷基基团表示其中1个或多个氢被卤素置换的烷基，优选含一个、两个或三个卤素的基团。
芳基表示5到12个碳原子的全碳单环或稠合多环基团，具有完全共轭的π电子系统。典型地为苯环基、萘环基和蒽环基。
杂环基即杂环烷基，表示含1个或多个N、O或S的杂原子的单环或稠合的环。典型地为含1个或多个N、O或S的杂原子的5-6元杂环基，例如哌嗪子基、吗啉代基、哌啶子基、吡咯烷基及其衍生物。
哌嗪子基指的是具有以下化学结构的基团。
吗啉代基指的是具有以下化学结构的基团。
哌啶子基指的是具有以下化学结构的基团。
吡咯烷基指的是具有以下化学结构的基团。
杂芳基，表示单环或稠合环基团，含有一个、两个、三个或四个选自N、O或S的环杂原子，其余环原子是C，另外具有完全共轭的π电子系统。典型的杂芳基(但不局限于)吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、嘧啶、吡啶。
本发明还提供了一种用于治疗有机体中JAK激酶相关疾病的药用组合物，包括本发明提供的上述各化合物和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
药学上可接受的盐表示保留母体化合物的生物有效性和性质的那些盐。其中与酸成盐是指，通过母体化合物的游离碱与无机酸或有机酸的反应而得。无机酸包括盐酸、磷酸和硫酸等。有机酸包括乙酸、三氯乙酸、二氯乙酸、丙酸、丁酸、马来酸和对甲苯磺酸等。
药用组合物指的是一种或多种本发明化合物或者它们的药学上可接受的盐和前药与其它的化学成分，包括药学上可接受的载体和赋形剂的混合物。药用组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。
药学上可接受的载体指的是对有机体不引起明显的刺激性和不干扰所给予化合物的生物活性和性质的载体或稀释剂。
赋形剂指的是加入到药用组合物中以进一步便利于给予化合物的惰性物质。赋形剂的实例包括(不局限于)碳酸钙、磷酸钙、多种糖类和多种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。
本发明还提供了新的大环类衍生物的用途，具体地说是作为Janus激酶抑制剂的用途。其中包括但不局限于，真性红细胞增多，自发性血小板增多，慢性特发性骨髓纤维化，伴有骨髓纤维化的骨髓性组织转化，慢性特骨髓性白血病，慢性骨髓单核细胞性白血病，变态反应，哮喘，自身免疫疾病如抑制移植排斥，类风湿性关节炎，肌肉缩性侧索硬化和多发性硬化以及实体和血液恶性肿瘤如白血病，淋巴瘤等。
发明还提供了上述各化合物在制备治疗JAK2、JAK3介导的病症药物方面的应用，包括向需要此类治疗的系统或个体施用有效量的本发明中任一所定义的化合物或其药物组合物，从而治疗所述病症。
为了检验本发明提供的化合物对于JAK激酶的作用水平，采用生化水平酶活性测试来确定本发明的各种化合物对一种或多种PK的活性和作用水平。使用工艺中熟知的方法，对于任何激酶均可按照同样的方式设计类似的实验。
在生化水平酶活性测试中，利用HTRF技术检测酪氨酸激酶的活性，HTRF是一种时间分辨荧光共振能力转移技术。HTRF(均相时间分辨荧光)是用来检测均相体系中待测物的一种最常用的方法，这种技术结合了荧光共振能量转移(FRET)和时间分辨技术(TR)，已经被广泛应用于基于细胞实验和生化实验的药物研发的不同阶段。根据HTRF法的测定原理，将纯酶JAK2与生物素化的底物以及ATP一起孵育反应后，加入亲和素标记的XL-665和识别底物磷酸化的Eu标记的抗体，当底物被JAK2磷酸化后，Eu标记的抗体即可以识别该磷酸化产物，与亲和素标记的XL665形成时间分辨的荧光共振能量转移(FRET)，而未被磷酸化的底物由于不能被抗体识别而无法形成FRET信号，通过测定665nm和620nm的荧光信号差值测定待测物在不同浓度下对JAK2、JAK3激酶的抑制活性。因而，采用此法可测定本发明化合物对上述酪氨酸激酶的生化水平的活性作用，同时利用本领域熟知的方法，可以对其它蛋白激酶使用相似的测定方法。
本发明制备的结构如式I所示的化合物对多种激酶活性具有很好的抑制作用，其对JAK2、JAK3激酶的半数抑制浓度(IC50)普遍在10-7mol.L-1以下。由此推知，本发明具有式I结构的化合物可应用于制备治疗有机体中JAK激酶相关疾病的药物。
具体实施方法：
本发明公开了一种化合物及其制备方法、该化合物的中间体及其制备方法，及其该化合物作为JAK激酶抑制剂的应用，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1：化合物1的制备
2-氯-4-(3-(3-丁烯氧基)苯基)-7-对甲苯磺酰基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶氮气保护下，向反应瓶中加入2，4-二氯-7-对甲本磺酰基7H-吡咯[2，3-d]嘧啶(1.0g1.0eq)、3-(3-丁烯氧基)苯硼酸(674mg，1.2eq)、KF.2H2O(1.1g，4.0eq)和二唖烷(20mL)，继续加入Pd(dba)2(167mg，0.1eq)和2-(二环己基膦基)联苯(203mg，0.2eq)，电磁搅拌，80℃过夜反应。停止反应，冷却至室温，浓缩除去溶剂，所得固体用饱和NH4Cl稀释，二氯甲烷萃取，二氯甲烷层用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品硅胶柱层析得到2-氯-4-(3-(3-丁烯氧基)苯基)-7-对甲苯磺酰基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶(583mg，44.8％)
2-(3-(2-丙烯氧基甲基)-4-甲氧基苯基)-4-(3-(3-丁烯氧基)苯基)-7-对甲苯磺酰基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-2-胺
向反应瓶中加入2-氯-4-(3-(3-丁烯氧基)苯基)-7-对甲苯磺酰基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶(100mg 1.0eq)、3-(2-丙烯氧基甲基)-4-甲氧基苯胺(85mg，2.0eq)、HCl(4N，0.2mL)和正丁醇(3mL)，电磁搅拌，116℃反应两天。停止反应，浓缩除去正丁醇，粗品硅胶柱层析得到2-(4-甲氧基-3-(2-丙烯氧基甲基)苯基)-4-(3-(3-丁烯氧基)苯基)-7-对甲苯磺酰基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-2-胺(28mg，20.9％)
ACS806209
氮气保护下，向反应瓶中加入2-(4-甲氧基-3-(2-丙烯氧基甲基)苯基)-4-(3-(3-丁烯氧基)苯基)-7-对甲苯磺酰基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-2-胺(85mg，1.0eq)，二氯甲烷(300mL，0.5mmol/L)和Grubbs催化剂(二代，12mg，0.1eq)，电磁搅拌，40℃反应过夜。停止反应，浓缩，粗品柱层析的ACS806209(80mg，98.7％).MS：[M+H]+＝583.5.
化合物1
向反应瓶中加入ACS806209(28mg)、MeOH(8mL)、DCM(2mL)和1N NaOH(2mL)。电磁搅拌，60℃反应2h。停止反应，浓缩，粗品柱层析得化合物1(17mg，85％).MS：[M+H]+＝429.4.
1HNMR(CDCl3，500MHz)δ：8.94(s，1H)，8.49(s，1H)，7.96(d，1H)，7.64-7.66(m，1H)，7.41-7.45(m，1H)，7.04-7.06(m，2H)，6.96(s，1H)，6.81-6.82(t，2H)，6.72-6.73(m，1H)，5.76-5.84(m，2H)，4.56(s，2H)，4.25-4.29(m，2H)，4.12-4.15(m，2H)，3.83(s，3H)，2.51-2.55(m，2H)PPm
实施例2：化合物2的制备
3-(2-丙烯氧基甲基)-4-(2-吗啉基乙氧基)硝基苯
向反应瓶中加入3-(2-丙烯氧基甲基)-4-(2-氯乙氧基)硝基苯(271mg，1eq)，吗啡啉(174.2mg，2eq)和DMA(10mL)，60℃反应12h。停止反应，加入冰水(40mL)，二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，粗品柱层析得到3-(2-丙烯氧基甲基)-4-(2-吗啉基乙氧基)硝基苯(318mg，98.7％)3-(2-丙烯氧基甲基)-4-(2-吗啉基乙氧基)苯胺
向反应瓶中加入3-(2-丙烯氧基甲基)-4-(2-吗啉基乙氧基)硝基苯(322mg，1eq)，SnCl22H2O(3.6g，4eq)，甲醇(5mL)和二氯甲烷(5mL)，室温搅拌24h。停止反应，加入饱和碳酸钠水溶液(25mL)，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，粗品柱层析得到3-(2-丙烯氧基甲基)-4-(2-吗啉基乙氧基)苯胺(237mg，81.3％)
ACS806254
2-(3-(2-丙烯氧基甲基)-4-(2-吗啉基乙氧基)苯基)-4-(3-(3-丁烯氧基)苯基)-7-对甲苯磺酰基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-2-胺
制备方法同实施例1中2-(4-甲氧基-3-(2-丙烯氧基甲基)苯基)-4-(3-(3-丁烯氧基)苯基)-7-对甲苯磺酰基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-2-胺的合成，不同之处在于将3-(2-丙烯氧基甲基)-4-甲氧基苯胺改为3-(2-丙烯氧基甲基)-4-(2-吗啉基乙氧基)苯胺MS：[M+H]+＝710.8.
ACS806255
制备方法同实施例1中ACS806209的合成，不同之处在于将2-(4-甲氧基-3-(2-丙烯氧基甲基)苯基)-4-(3-(3-丁烯氧基)苯基)-7-对甲苯磺酰基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-2-胺改为2-(3-(2-丙烯氧基甲基)-4-(2-吗啉基乙氧基)苯基)-4-(3-(3-丁烯氧基)苯基)-7-对甲苯磺酰基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-2-胺。MS：[M+H]+＝682.7.
化合物2
制备方法同实施例1中化合物1的合成，不同之处在于将ACS806209改为ACS806255。MS：[M+H]+＝528.5.
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ：8.99(s，1H)，8.71(s，1H)，7.96(s，1H)，7.64-7.65(d，1H)，7.42-7.44(t，1H)，7.02-7.04(m，3H)，6.79(s，1H)，6.73(s，1H)，5.78-5.83(m，2H)，4.53(s，2H)，4.08-4.25(m，7H)，3.79(s，4H)，2.87-2.90(t，2H)，2.71(s，4H)，2.52-2.55(d，2H)PPm
实施例3：化合物3的制备
2-(3-(2-丙烯氧基甲基)-4-(2-吡咯烷基乙氧基)苯基)-4-(3-(3-丁烯氧基)苯基)-7-对甲苯磺酰基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-2-胺
制备方法同实施例1中2-(4-甲氧基-3-(2-丙烯氧基甲基)苯基)-4-(3-(3-丁烯氧基)苯基)-7-对甲苯磺酰基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-2-胺的合成，不同之处在于将3-(2-丙烯氧基甲基)-4-甲氧基苯胺改为3-(2-丙烯氧基甲基)-4-(2-吡咯烷基乙氧基)苯胺MS：[M+H]+＝694.7.
ACS806243
制备方法同实施例1中ACS806209的合成，不同之处在于将2-(4-甲氧基-3-(2-丙烯氧基甲基)苯基)-4-(3-(3-丁烯氧基)苯基)-7-对甲苯磺酰基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-2-胺改为2-(3-(2-丙烯氧基甲基)-4-(2-吡咯烷基乙氧基)苯基)-4-(3-(3-丁烯氧基)苯基)-7-对甲苯磺酰基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-2-胺。MS：[M+H]+＝665.7.
化合物3
制备方法同实施例1中化合物1的合成，不同之处在于将ACS806209改为ACS806243。MS：[M+H]+＝512.3.
1HNMR(CDCl3，500MHz)δ：8.94(s，1H)，8.32(s，1H)，7.95(s，1H)，7.63-7.65(d，1H)，7.44-7.46(t，1H)，7.04-7.05(m，3H)，6.72-6.83(m，4H)，5.77-5.88(m，2H)，4.53(s，2H)，4.24(s，1H)，4.11-4.14(m，4H)，2.92-2.95(t，2H)，2.66(s，4H)，2.52-2.53(m，2H)，1.81-1.91(m，4H)PPm
实施例4：化合物4的制备
3-(3-丁烯氧基)-4-甲氧基-1-溴苯
向反应瓶中加入2-甲氧基-4-溴苯酚(203mg，1eq)，4-溴-1-丁烯(148.5mg，1.1eq)，碳酸钾(207mg，1.5eq)和DMF(15mL)，90℃反应12h。停止反应，抽滤，浓缩，粗品硅胶柱层析得到3-(3-丁烯氧基)-4-甲氧基-1-溴苯(245mg，95.7％)3-(3-丁烯氧基)-4-甲氧基苯硼酸
-78℃条件下，向反应瓶中加入3-(3-丁烯氧基)-4-甲氧基-1-溴苯(257mg，1eq)和无水THF(15mL)，缓慢加入正丁基锂(76.87mg，1.2eq)，电磁搅拌1h。随后缓慢加入硼酸三甲酯(124.6mg，1.2eq)，继续搅拌1.5h。停止反应，加入饱和氯化铵水溶液，反应液温度恢复至室温，加入水(100mL)，乙醚萃取，饱和碳酸氢钠水溶液洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，粗品硅胶柱层析得到3-(3-丁烯氧基)-4-甲氧基苯硼酸(62.1mg，28％)
2-氯-4-(3-(3-丁烯氧基-4-甲氧基)苯基)-7-对甲苯磺酰基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶
制备方法同实施例1中2-氯-4-(3-(3-丁烯氧基)苯基)-7-对甲苯磺酰基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶的合成，不同之处在于将3-(3-丁烯氧基)苯硼酸改为3-(3-丁烯氧基-4-甲氧基)苯硼酸。
2-(3-(2-丙烯氧基甲基)-4-甲氧基苯基)-4-(3-(3-丁烯氧基-4-甲氧基)苯基)-7-对甲苯磺酰基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-2-胺
制备方法同实施例1中2-(4-甲氧基-3-(2-丙烯氧基甲基)苯基)-4-(3-(3-丁烯氧基)苯基)-7-对甲苯磺酰基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-2-胺的制备，不同之处在于将2-氯-4-(3-(3-丁烯氧基)苯基)-7-对甲苯磺酰基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶改为2-氯-4-(3-(3-丁烯氧基-4-甲氧基)苯基)-7-对甲苯磺酰基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶
ACS806223
制备方法同实施例1中ACS806209的合成，不同之处在于将2-(4-甲氧基-3-(2-丙烯氧基甲基)苯基)-4-(3-(3-丁烯氧基)苯基)-7-对甲苯磺酰基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-2-胺改为2-(3-(2-丙烯氧基甲基)-4-甲氧基苯基)-4-(3-(3-丁烯氧基-4-甲氧基)苯基)-7-对甲苯磺酰基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-2-胺。MS：[M+H]+＝613.6.
化合物4
制备方法同实施例1中化合物1的合成，不同之处在于将ACS806209改为ACS806223。MS：[M+H]+＝459.5.
1HNMR(CDCl3，500MHz)δ：9.39(s，1H)，8.40(s，1H)，7.92(d，1H)，7.87(d，1H)，6.90-7.05(m，2H)，6.69-6.70(d，1H)，6.81-6.82(t，2H)，6.72-6.73(m，1H)，5.92-5.93(m，1H)，5.78-5.80(m，1H)，4.55-4.62(m，2H)，4.21-4.28(m，2H)，4.11-4.18(m，2H)，3.94-3.96(d，3H)，3.82-3.83(d，3H)，2.46-2.48(m，2H)
实施例5：化合物5的制备
2-(3-(2-丙烯氧基甲基)-4-(2-吗啉基乙氧基)苯基)-4-(3-(3-丁烯氧基-4-甲氧基)苯基)-7-对甲苯磺酰基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-2-胺制备方法同实施例4中2-(3-(2-丙烯氧基甲基)-4-甲氧基苯基)-4-(3-(3-丁烯氧基-4-甲氧基)苯基)-7-对甲苯磺酰基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-2-胺的合成，不同之处在于将3-(2-丙烯氧基甲基)-4-甲氧基苯胺改为3-(2-丙烯氧基甲基)-4-(2-吗啉基乙氧基)苯胺
ACS806249
制备方法同实施例1中ACS806209的合成，不同之处在于将2-(4-甲氧基-3-(2-丙烯氧基甲基)苯基)-4-(3-(3-丁烯氧基)苯基)-7-对甲苯磺酰基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-2-胺改为2-(3-(2-丙烯氧基甲基)-4-(2-吗啉基乙氧基)苯基)-4-(3-(3-丁烯氧基-4-甲氧基)苯基)-7-对甲苯磺酰基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-2-胺
化合物5
制备方法同实施例1中化合物1的合成，不同之处在于将ACS806209改为ACS806249。MS：[M+H]+＝558.5.
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ：8.53-8.54(m，2H)，7.95-7.97(m，1H)，7.74-7.77(m，1H)，7.02-7.03(m，2H)，6.98-6.99(d，1H)，6.81-6.87(m，2H)，6.69-6.70(m，1H)，5.93-5.95(m，1H)，5.80-5.82(m，1H)，4.59-4.60(m，2H)，4.27-4.29(m，2H)，4.10-4.18(m，4H)，3.94(s，3H)，3.77-3.79(m，4H)，2.86-2.89(t，2H)，2.69-2.71(m，4H)，2.47-2.49(t，2H)PPm
实施例6：化合物6的制备
3-(2-丙烯氧基甲基)-4-硝基苯酚
向反应瓶中加入2-羟甲基-4-硝基苯酚(169mg，1eq)，3-溴-1-丙烯(483.9mg，4eq)，TBAB(16mg，0.05eq)和KOH(112.2mg，2eq)，50℃搅拌12h。停止反应，冷却至室温，加水(20mL)，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，粗品柱层析得到3-(2-丙烯氧基甲基)-4-硝基苯酚(191.6mg，91.7％)3-(2-丙烯氧基甲基)-4-羟乙氧基-1-硝基苯
向反应瓶中加入3-(2-丙烯氧基甲基)-4-硝基苯酚(209mg，1eq)，2-溴乙醇(137.4mg，1.1eq)，碳酸钾(207mg，1.5eq)和DMF(10mL)，90℃反应12h。停止反应，抽滤，浓缩，粗品硅胶柱层析得到3-(2-丙烯氧基甲基)-4-羟乙氧基-1-硝基苯(231mg，91.4％)
3-(2-丙烯氧基甲基)-4-羟乙氧基苯胺
制备方法同实施例2中3-(2-丙烯氧基甲基)-4-(2-吗啉基乙氧基)苯胺的合成，不同之处在于将3-(2-丙烯氧基甲基)-4-(2-吗啉基乙氧基)硝基苯改为3-(2-丙烯氧基甲基)-4-羟乙氧基-1-硝基苯
2-(3-(2-丙烯氧基甲基)-4-(2-羟基乙氧基)苯基)-4-(3-(3-丁烯氧基)苯基)-7-对甲苯磺酰基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-2-胺
制备方法同实施例1中2-(4-甲氧基-3-(2-丙烯氧基甲基)苯基)-4-(3-(3-丁烯氧基)苯基)-7-对甲苯磺酰基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-2-胺的合成，不同之处在于将3-(2-丙烯氧基甲基)-4-甲氧基苯胺改为3-(2-丙烯氧基甲基)-4-(2-羟基乙氧基)苯胺
ACS806216
制备方法同实施例1中ACS806209的合成，不同之处在于将2-(4-甲氧基-3-(2-丙烯氧基甲基)苯基)-4-(3-(3-丁烯氧基)苯基)-7-对甲苯磺酰基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-2-胺改为2-(3-(2-丙烯氧基甲基)-4-(2-羟基乙氧基)苯基)-4-(3-(3-丁烯氧基)苯基)-7-对甲苯磺酰基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-2-胺MS：[M+H]+＝613.6.
化合物6
制备方法同实施例1中化合物1的合成，不同之处在于将ACS806209改为ACS806216。MS：[M+H]+＝459.6.
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：9.09(s，1H)，8.48-8.50(m，1H)，7.98(s，1H)，7.64-7.66(m，1H)，7.40-7.46(m，1H)，7.03-7.05(m，2H)，6.89(m，2H)，6.82(s，1H)，6.75(s，1H)，5.76-5.86(m，2H)，4.58(s，2H)，4.23-4.25(m，5H)，4.16-4.18(m，2H)，3.81-3.82(m，2H)，2.54-2.58(m，2H)PPm
实施例7：化合物7的制备
2-氯-4-(3-(2-丙烯氧基甲基)哌啶基)-7-对甲苯磺酰基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶向反应瓶中加入3-(2-丙烯氧基甲基)哌啶(232mg，1.5eq)，2，4-二氯-7-对甲苯磺酰基7H-吡咯[2，3-d]嘧啶(342mg，1.0eq)，三乙胺(215μL，1.5eq)和乙腈(15mL)，电磁搅拌，80℃反应过夜。停止反应，浓缩除去溶剂，所得固体用饱和NH4Cl稀释，二氯甲烷萃取，二氯甲烷层用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品硅胶柱层析得2-氯-4-(3-(2-丙烯氧基甲基)哌啶基)-7-对甲苯磺酰基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶(368mg，80％)
2-(3-(2-丙烯氧基甲基)-4-(2-吡咯烷基乙氧基)苯基)-4-(3-(2-丙烯氧基甲基)哌啶)-7-对甲苯磺酰基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-2-胺
制备方法同实施例3中2-(3-(2-丙烯氧基甲基)-4-(2-吡咯烷基乙氧基)苯基)-4-(3-(3-丁烯氧基)苯基)-7-对甲苯磺酰基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-2-胺的合成，不同之处在于将2-氯-4-(3-(3-丁烯氧基)苯基)-7-对甲苯磺酰基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-2-胺改为2-氯-4-(3-(2-丙烯氧基甲基)哌啶)-7-对甲苯磺酰基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-2-胺。
ACS807536
制备方法同实施例1中ACS806209的合成，不同之处在于将2-(4-甲氧基-3-(2-丙烯氧基甲基)苯基)-4-(3-(3-丁烯氧基)苯基)-7-对甲苯磺酰基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-2-胺改为2-(3-(2-丙烯氧基甲基)-4-(2-吡咯烷基乙氧基)苯基)-4-(3-(2-丙烯氧基甲基)哌啶)-7-对甲苯磺酰基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-2-胺
化合物7
制备方法同实施例1中化合物1的合成，不同之处在于将ACS806209改为ACS807536。MS：[M+H]+＝519.8
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ：8.46(s，1H)，8.31(s，1H)，6.75-6.82(m，3H)，6.61(s，1H)，6.41-6.43(d，1H)，5.74-5.92(m，2H)，4.66-4.78(m，1H)，4.53-4.58(m，2H)，4.34-4.38(m，1H)，4.10-4.34(m，5H)，3.93-3.98(m，1H)，3.51-3.74(m，1H)，3.33-3.48(m，4H)，3.06-3.13(t，1H)，2.91-2.95(t，2H)，2.66(s，4H)，1.37-2.04(m，7H)PPm
实施例8：化合物8的制备
2-氯-4-(4-(4-戊烯氧基)哌啶基)-7-对甲苯磺酰基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶制备方法同实施例7中2-氯-4-(3-(2-丙烯氧基甲基)哌啶基)-7-对甲苯磺酰基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶的合成，不同之处在于将3-(2-丙烯氧基甲基)哌啶改为4-(4-戊烯氧基)哌啶。
2-(4-(4-戊烯氧基)哌啶基)-4-(2-吡咯烷基乙氧基)苯基)-4-(3-(2-丙烯氧基甲基)哌啶)-7-对甲苯磺酰基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-2-胺
制备方法同实施例7中2-(3-(2-丙烯氧基甲基)-4-(2-吡咯烷基乙氧基)苯基)-4-(3-(2-丙烯氧基甲基)哌啶)-7-对甲苯磺酰基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-2-胺的合成，不同之处在于将2-氯-4-(3-(2-丙烯氧基甲基)哌啶基)-7-对甲苯磺酰基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶改为2-氯-4-(4-(4-戊烯氧基)哌啶基)-7-对甲苯磺酰基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶
ACS807548
制备方法同实施例1中ACS806209的合成，不同之处在于将2-(4-甲氧基-3-(2-丙烯氧基甲基)苯基)-4-(3-(3-丁烯氧基)苯基)-7-对甲苯磺酰基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-2-胺改为2-(4-(4-戊烯氧基)哌啶基)-4-(2-吡咯烷基乙氧基)苯基)-4-(3-(2-丙烯氧基甲基)哌啶)-7-对甲苯磺酰基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-2-胺。
化合物8
制备方法同实施例1中化合物1的合成，不同之处在于将ACS806209改为ACS807548。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ：8.42-8.43(d，1H)，8.31(s，1H)，6.71-6.80(m，3H)，6.62(s，1H)，6.41-6.42(d，1H)，5.79-5.83(m，1H)，5.54-5.56(m，1H)，5.30(s，1H)，4.57(s，2H)，4.14-4.17(m，2H)，4.07-4.09(m，2H)，3.98-4.02(m，2H)，3.28-3.50(m，4H)，2.99(s，2H)，2.76(s，4H)，1.52-1.99(m，12H)PPm
实施例9：体外生化水平抑制JAK激酶(PK)活性实验
材料与方法：JAK2，JAK3激酶，来源于Invitrogen；384孔板(Greiner公司)；HTRF KinEASE；MgCl2(sigma)公司；DTT(Sunshine)；PHERAstar FS多功能酶标仪(BMG公司)；MH-1型低速离心机(StaiteXiangyi公司)；TD25-W5型恒温箱(Binder公司)；YG020524/振荡器(林贝尔公司)；ATP(sigma公司)；选取的阳性药为CP-690550，结构如下：
化合物溶解及保存：用DMSO将受试化合物配置成0.5-10mmol/L的母液，分装后-20℃保存；
化合物工作液的配制：除CP-690550外，其余化合物均为10uM起3倍稀释10个浓度，再加一个零浓度全DMSO。
酶反应步骤：向384微孔板的每个孔中加入4μl的激酶，同时加入4μL的Enzymatic buffer作为阴性对照(Negative)；向孔加入2μl的化合物工作液，同时加入2μL的不含化合物的缓冲液作为对照(即阳性对照，Positive)；于25℃(或30℃)孵育5-10min；向孔中加入2μL ATP和TK Substrate-biotin混合液，启动酶反应，于25℃(或30℃)振荡反应15-60min；向孔中加入4uLTK-Ab-cryptate；于25℃(或30℃)孵育5-10min；PHERAstar FS仪器读取HTRF信号。
对于每孔读出的原始数据，比值＝665nm/620nm；
抑制率的计算：
计算IC50：
以log[给药浓度]为横坐标，抑制率为纵坐标，在Graphpad Prism 5中拟合出一条剂量反应曲线，得出其50％抑制率时的药物浓度，即为此化合物在酶水平的IC50值。
实验结果：JAK激酶活性半数抑制浓度(IC50nM)
本发明提供结构如式I所示化合物对JAK激酶活性的半数抑制浓度(IC50)见表1：
表1化合物对JAK2激酶活性的半数抑制浓度(IC50)
| 化合物 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | CP-690550 | |
| 活性强 | +++ | +++ | +++ | +++ | +++ | +++ | +++ | +++ | +++ |
| 度 |
+++表示IC50＜500nM；++表示IC50范围为500-5000nM；+表示IC50范围为5000nM-50μM；-表示未测试
表2化合物对JAK3激酶活性的半数抑制浓度(IC50)
+++表示IC50＜500nM；++表示IC50范围为500-5000nM；+表示IC50范围为5000nM-50μM；-表示未测试
实验结果：本发明化合物对JAK2，JAK3激酶生化水平的抑制活性与阳性药CP-690550相当.
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (9)
1.结构如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
Z为
R2为氢；
Q选自苯基、6元杂环基；所述6元杂环基包含1-2个选自N或O的杂原子，所述苯基、6元杂环基独立可选地被一个或多个C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基取代；
R1选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或-(CH2)mR3；
L为-X1-Y-X2-，X1与Q相连，X2与苯基相连，其中X1、X2和Y的选择使得L基团在正链中具有7、8、9、10或11个原子；
X1和X2各自独立地为在正链中含有至少一个氧原子的亚烷基；
Y为-CRa=CRb-，
Ra和Rb独立的选自氢、C1-6烷基；
m选自1、2、3、4或5；
R3选自羟基、卤素、C1-3烷氧基、5-6元的杂环基、5-6元杂芳基，所述5-6元的杂环基、5-6元杂芳基包含1-3个独立地选自N、O和S中的杂原子。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
X1和X2各自独立地选自：
（a）-O-C1-5烷基-，
（b）-C1-5烷基-O-C1-5烷基-，
（c）-C1-5烷基-O-；
其中Ra和Rb独立的选自氢；
R1选自C1-6烷基、-(CH2)mR3；
m选自2或3；
R3选自羟基、5-6元的杂环基；所述5-6元的杂环基包含1-2个选自N、O和S中的杂原子。
3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
X1和X2各自独立地选自：
（a）-OCH2CH2-，
（b）-OCH2CH2CH2-，
（c）-CH2O-，
（d）-CH2OCH2-；
R1选自甲基或-(CH2)mR3；
R3选自羟基、吗啉基或吡咯烷基；
m为2。
4.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于Q选自以下基团：
其中R4选自氢，-OCH3，n选自0、1、2、3或4。
5.化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
6.一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂，以及作为活性成分的权利要求1-5所述的化合物或其药学上可接受的盐。
7.权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗JAK介导的病症药物方面的应用。
8.根据权利要求7中所述应用，其特征在于所述病症选自：真性红细胞增多、自发性血小板增多、慢性特发性骨髓纤维化、伴有骨髓纤维化的骨髓性组织转化、慢性特骨髓性白血病、变态反应、自身免疫疾病、肌肉缩性侧索硬化或实体或血液恶性肿瘤。
9.根据权利要求8中所述应用，其特征在于所述病症选自：慢性骨髓单核细胞性白血病、哮喘、抑制移植排斥、类风湿性关节炎或多发性硬化。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210104154.6A CN102617599B (zh) | 2012-04-10 | 2012-04-10 | 大环类化合物及其应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210104154.6A CN102617599B (zh) | 2012-04-10 | 2012-04-10 | 大环类化合物及其应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102617599A CN102617599A (zh) | 2012-08-01 |
| CN102617599B true CN102617599B (zh) | 2014-04-16 |
Family
ID=46557853
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201210104154.6A Active CN102617599B (zh) | 2012-04-10 | 2012-04-10 | 大环类化合物及其应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102617599B (zh) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2864853T3 (es) * | 2015-09-28 | 2021-10-14 | Cti Biopharma Corp | Pacritinib para su uso en el tratamiento de rechazo de trasplante |
| CN110950890B (zh) * | 2018-09-27 | 2022-07-01 | 北京赛林泰医药技术有限公司 | 取代的咪唑并[4,5-c]喹啉大环化合物作为多靶点激酶抑制剂 |
| WO2020092015A1 (en) | 2018-11-02 | 2020-05-07 | University Of Rochester | Therapeutic mitigation of epithelial infection |
| CN112321604A (zh) * | 2019-08-05 | 2021-02-05 | 华东理工大学 | 大环类jak2抑制剂及其应用 |
| EP4107160A1 (en) * | 2020-02-18 | 2022-12-28 | Theseus Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic compounds and uses thereof |
| CN113735856A (zh) * | 2020-05-29 | 2021-12-03 | 百极弘烨(南通)医药科技有限公司 | 大环jak抑制剂及其应用 |
| KR20230056824A (ko) * | 2021-10-20 | 2023-04-28 | 전북대학교산학협력단 | Pak4 저해제 및 그의 용도 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008140421A2 (en) * | 2007-05-15 | 2008-11-20 | S*Bio Pte Ltd | Heterocycloalkyl substituted pyrimidine derivatives |
| CN101360751A (zh) * | 2005-11-16 | 2009-02-04 | S*Bio私人有限公司 | 氧连接的嘧啶衍生物 |
| WO2011033053A1 (en) * | 2009-09-21 | 2011-03-24 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Macrocyclic inhibitors of jak |
-
2012
- 2012-04-10 CN CN201210104154.6A patent/CN102617599B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101360751A (zh) * | 2005-11-16 | 2009-02-04 | S*Bio私人有限公司 | 氧连接的嘧啶衍生物 |
| WO2008140421A2 (en) * | 2007-05-15 | 2008-11-20 | S*Bio Pte Ltd | Heterocycloalkyl substituted pyrimidine derivatives |
| WO2011033053A1 (en) * | 2009-09-21 | 2011-03-24 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Macrocyclic inhibitors of jak |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Anthony D. William,等.Discovery of the Macrocycle 11-(2-Pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-14,19-dioxa-5,7,26-triazatetracyclo[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]heptacosa-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-decaene (SB1518), a Potent Janus Kinase 2/Fms-Like Tyrosine Kinase-3 (JAK2/FLT3) Inhibitor fo.《Journal of Medicinal Chemistry》.2011,第54卷(第13期),第4638-4658页. |
| Discovery of the Macrocycle 11-(2-Pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-14,19-dioxa-5,7,26-triazatetracyclo[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]heptacosa-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-decaene (SB1518), a Potent Janus Kinase 2/Fms-Like Tyrosine Kinase-3 (JAK2/FLT3) Inhibitor fo;Anthony D. William,等;《Journal of Medicinal Chemistry》;20110523;第54卷(第13期);第4638-4658页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102617599A (zh) | 2012-08-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102617599B (zh) | 大环类化合物及其应用 | |
| CA3061650A1 (en) | Heteroaryl compounds that inhibit g12c mutant ras proteins | |
| CN102887895B (zh) | 吡啶并嘧啶类mTOR抑制剂 | |
| JP2022516469A (ja) | ユビキチン特異的プロテアーゼ１を阻害するための組成物 | |
| CA2535614C (en) | Quinazoline analogs as receptor tyrosine kinase inhibitors | |
| CN102675286B (zh) | 一类吲唑类化合物及其制备方法、用途和药物组合物 | |
| CA2767648A1 (en) | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidine compounds as trk kinase inhibitors | |
| CN103965120A (zh) | 喹啉及喹唑啉衍生物、制备方法、中间体、组合物及应用 | |
| JP6951406B2 (ja) | フラバグリン誘導体 | |
| EP3404032A2 (en) | Process for making benzoxazepin compounds | |
| CN105732615A (zh) | Cdk激酶抑制剂 | |
| CN104072493A (zh) | 一类含2-巯基苯并噻唑和三唑杂环的萘酰亚胺化合物，其制备方法及其应用 | |
| CN103694218A (zh) | 嘧啶化合物、pi3k抑制剂、包含pi3k抑制剂的药物组合物及应用 | |
| CN113045559B (zh) | 一种二芳基脲类PI3Kα/mTOR双靶点抑制剂及其药物组合物和应用 | |
| CN109810098A (zh) | 含有酞嗪-1(2h)-酮结构的parp-1和pi3k双靶点抑制剂 | |
| CN115991706A (zh) | Pim激酶抑制剂 | |
| CN110606850A (zh) | 一种3-苯并[4,5]咪唑[1,2-a]吡嗪-1-胺类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN101857589B (zh) | 吡唑-苯并咪唑类衍生物及其应用 | |
| CN108329274A (zh) | 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂 | |
| CN105130992A (zh) | 具有激酶抑制活性的含氮杂环化合物、制备方法和用途 | |
| CN105859684B (zh) | 一种稠环化合物、其制备方法和应用及其中间体化合物 | |
| CN103833671A (zh) | 一类二氢噻唑酮类化合物及其药物组合物和用途 | |
| CN107428730A (zh) | 作为抗癌试剂的新型1,3,5‑三嗪基pi3k抑制剂及其制备方法 | |
| CN104804001A (zh) | 4-取代吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物及其用途 | |
| CN115836069B (zh) | 一种二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶酮衍生物的盐、其制备方法及用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: NANJING XINNUOTHAI PHARMACEUTICAL CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: JIANGSU SIMCERE PHARMACEUTICAL RESEARCH COMPANY LIMITED Effective date: 20140528 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20140528 Address after: 210042 Xuanwu District, Xuanwu District, Jiangsu, Nanjing No. 699 -18 Patentee after: NANJING SIMNOVTEC PHARMACEUTICAL CO.,LTD. Address before: 210042 Xuanwu District, Xuanwu District, Jiangsu, Nanjing No. 699 -18 Patentee before: JIANGSU SIMCERE PHARMACEUTICAL R & D Co.,Ltd. |
|
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20180718 Address after: 210046 6 building, Jiangsu science and Technology Innovation Park, 9 Wei Di Road, Qixia District, Nanjing, Jiangsu, China, F6 Patentee after: NANJING NORATECH PHARMACEUTICALS Co.,Ltd. Address before: 210042 699 Xuanwu Road, Xuanwu District, Nanjing, Jiangsu -18 Patentee before: NANJING SIMNOVTEC PHARMACEUTICAL CO.,LTD. |
|
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20230329 Address after: No. 699-18 Xuanwu Avenue, Xuanwu District, Nanjing City, Jiangsu Province Patentee after: JIANGSU SIMCERE PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Address before: 210046 6 building, Jiangsu science and Technology Innovation Park, 9 Wei Di Road, Qixia District, Nanjing, Jiangsu, China, F6 Patentee before: NANJING NORATECH PHARMACEUTICALS Co.,Ltd. |
|
| TR01 | Transfer of patent right |