CN102617574A - 从伏康京碱(voacangine)制备降伊波加因碱(noribogaine)的方法和组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明揭示用于制备和纯化非成瘾生物碱降伊波加因碱(noribogaine)的方法和组合物。
Description
技术领域
本发明一般地涉及用于制备和纯化非成瘾生物碱降伊波加因碱的方法和组合物。
背景技术
降伊波加因碱是伊波加因碱生物碱家族的众所周知的成员且有时称为12-羟基伊波加因碱。美国专利第2,813,873号尽管主张降伊波加因碱为“12-O-去甲基伊波加因碱”，但提供的伊波加因碱的化学式不正确。现在已彻底地评价降伊波加因碱的结构且发现其结合了色胺、四氢哈维因(tetrahydrohavaine)和吲哚氮呯的特征。降伊波加因碱可由下式描绘：
最近，降伊波加因碱和其医药上可接受的盐作为用于治疗药物依赖的非成瘾生物碱(美国专利第6,348,456号)且作为强效镇痛剂(美国专利第7,220,737号)而收到明显的关注。
常规地，降伊波加因碱是通过天然存在的伊波加因碱的脱甲基作用来制备：
伊波加因碱是从依波加木(Tabernanth iboga)(一种非洲西部的灌木丛)分离出。脱甲基作用可通过常规技术完成，例如通过在室温下与三溴化硼/二氯甲烷反应，随后常规纯化。或者，降伊波加因碱可从天然存在的生物碱伏康京碱制备：
其通过脱羧基作用随后脱甲基作用来实施，如美国专利第2,813,873号中所阐述。此一方法提供伊波加因碱，其作为此两步合成中的第一中间体。
伊波加因碱能上瘾且具有引起幻觉的性质。其是美国食品及药物管理局(U.S. Food and Drug Administration)所规定的1类管制物质(Schedule 1-controlled substance)。因此，从伊波加因碱制备降伊波加因碱的方法需要高保证水平以避免被不可接受水平的伊波加因碱污染。如上所述，从伊波加因碱经由脱甲基作用制备降伊波加因碱的一步方法并不能提供伊波加因碱将一贯地作为潜在污染物被去除的必要保证。此同样适用于如上所述从伏康京碱制备的降伊波加因碱，因为此合成中的倒数第二种化合物是伊波加因碱。
因此，业内一直需要从伏康京碱制备降伊波加因碱的方法，以便可有效且可靠地将伊波加因碱污染的可能性降到最低。
发明内容
本发明提供用于制备降伊波加因碱的方法和组合物，其中伊波加因碱的污染可预测地且有效地降到最低，即使不能完全消除。在某些实施例中，本发明采用固体载体的使用来实现降伊波加因碱与任何可能污染物的分离，以便任何伊波加因碱污染明显减少，即使不能完全消除。在某些实施例中，本发明采用离子交换树脂来实现降伊波加因碱与任何可能污染物的分离，以便任何伊波加因碱污染明显减少，即使不能完全消除。
因此，在本发明方法的一个方面中，本发明涉及用于制备降伊波加因碱的方法，所述方法包含：
a)将伏康京碱转化成12-羟基伊波加明-18-甲酸甲酯，其中吲哚氮任选地由氨基保护基保护；
b)任选分离出12-羟基伊波加明-18-甲酸甲酯；
c)将12-羟基伊波加明-18-甲酸甲酯转化成降伊波加因碱；和
d)分离出降伊波加因碱。
在本发明方法的另一方面中，本发明涉及用于制备降伊波加因碱的方法，所述方法包含：
a)将伏康京碱转化成12-甲氧基伊波加明-18-甲酸或其盐，其中吲哚氮任选地由氨基保护基保护；
b)任选分离出12-甲氧基伊波加明-18-甲酸或其盐；
c)将12-甲氧基伊波加明-18-甲酸或其盐转化成降伊波加因碱；和
d)分离出降伊波加因碱。
在本发明方法的另一方面中，本发明涉及用于制备降伊波加因碱的方法，所述方法包含：
a)将伏康京碱转化成12-羟基伊波加明-18-甲酸，其中吲哚氮任选地由氨基保护基保护；
b)将12-羟基伊波加明-18-甲酸转化成降伊波加因碱；和
c)分离出降伊波加因碱。
在本发明方法的另一方面中，本发明涉及用于制备和纯化降伊波加因碱的方法，所述方法包含：
a)将伏康京碱转化成12-羟基伊波加明-18-甲酸甲酯，其中吲哚氮任选地由氨基保护基保护；
b)任选地经由12-羟基伊波加明-18-甲酸甲酯的羟基将12-羟基伊波加明-18-甲酸甲酯共价附接至固体载体，以便形成12-羟基伊波加明-18-甲酸甲酯结合至其的固体载体的悬浮液；
c)从所述悬浮液中去除残余的伏康京碱；
d)使12-羟基伊波加明-18-甲酸甲酯从固体载体解离并回收；
e)将12-羟基伊波加明-18-甲酸甲酯转化成降伊波加因碱；和
f)分离出降伊波加因碱。
在本发明方法的另一方面中，本发明涉及用于制备和纯化降伊波加因碱的方法，所述方法包含：
a)经由伏康京碱的吲哚氮将伏康京碱共价附接至固体载体，以便形成伏康京碱结合至其的固体载体的悬浮液；
b)在其中结合至固体载体的伏康京碱的含量小于0.1重量％的条件下，将伏康京碱转化成12-羟基伊波加明-18-甲酸甲酯或12-羟基伊波加明-18-甲酸；
c)使12-羟基伊波加明-18-甲酸甲酯或12-羟基伊波加明-18-甲酸从固体载体解离并回收；
d)将12-羟基伊波加明-18-甲酸甲酯或12-羟基伊波加明-18-甲酸转化成降伊波加因碱；和
e)纯化降伊波加因碱。
在本发明方法的另一方面中，本发明涉及用于制备和纯化降伊波加因碱的方法，所述方法包含利用离子交换树脂用以分离和/或纯化12-羟基伊波加明-18-甲酸甲酯或降伊波加因碱。
在本发明组合物的一个方面中，本发明涉及固体载体，其具有借助可解离连接体共价结合至其的伏康京碱、12-羟基伊波加明-18-甲酸甲酯或12-羟基伊波加明-18-甲酸。
具体实施方式
本发明涉及包含降伊波加因碱的方法和组合物，且特定来说涉及包含高纯度降伊波加因碱的方法和组合物。然而，在详细阐述本发明之前，首先定义以下术语。
应了解，本发明并不限于所阐述的特定实施例，因此当然可有所变化。还应了解，本文所用的术语仅出于阐述特定实施例的目的且并非意欲限制，因此本发明的范围仅 受限于随附权利要求书。
必须注意，除非上下本中另有明确说明，否则本文和随附权利要求书中所使用的单数形式“一(a、an)和“所述(the)”包括复数个指示物。因此，例如，提及“医药上可接受的赋形剂”包括多种所述赋形剂。
1.定义
除非另外定义，否则本文所用所有科学和技术术语均具有与本发明所属技术领域的技术人员通常所了解含义相同的含义。如本文所用，下列术语具有下列含义。
如本文所用，术语“包含(comprising、comprises)”想要指组合物和方法包括所列举的要素，但并不排除其它要素。当使用“基本上由…组成”定义组合物和方法时，将意味着出于所阐明的用途不包括对所述组合有任何本质意义的其它要素。因此，基本上由本文所定义的要素组成的组合物将不包括不会实质上影响本发明的基本和新颖特性的其它材料或步骤。“由…组成”将意味着不包括其它成分的超过痕量的元素和大量方法步骤。通过这些过渡术语中的每一者定义的实施例均在本发明的范围内。
当在包括范围在内的数值指定(例如，温度、时间、数量和浓度)的前面使用术语“约”时指示近似值，其可变化(+)或(-)10％、5％或1％。
如上所述，本发明涉及包含降伊波加因碱和用以促进输送穿过血脑屏障的赋形剂的组合物。
如本文所用，术语“降伊波加因碱”是指化合物：
以及其医药上可接受的盐。常规地，降伊波加因碱是通过天然存在的伊波加因碱的脱甲基作用来制备：
伊波加因碱是从依波加木(一种非洲西部的灌木丛)分离出。脱甲基作用可通过常规技术完成，例如通过在室温下与三溴化硼/二氯甲烷反应，随后常规纯化。如本文所揭示，预期可制备基本上不含来自伏康京碱的任何潜在伊波加因碱污染的降伊波加因碱：
本发明并不限于降伊波加因碱的任何特定化学形式且药物可作为游离碱或作为医药上可接受的加成盐给予患者。
术语“固体载体”是指具有刚性或半刚性表面的材料，所述材料含有或可经衍生以含有借助可解离连接体共价连接降伊波加因碱或伊波加因碱至其表面的反应性官能团。所述材料已为此项技术所熟知且包括(举例来说)二氧化硅、合成硅酸盐、生物硅酸盐、多孔玻璃、水凝胶、含硅酸盐的矿物质、合成聚合物，聚苯乙烯、聚丙烯、聚丙烯酰胺、聚乙二醇、聚丙烯酰胺和其共聚物(包括聚苯乙烯/聚乙二醇和聚丙烯酰胺/聚乙二醇的共聚物)等。
如本文所用，术语“可解离连接臂”是指连接臂，其是在一端共价附接至固体载体且在另一端共价附接至伊波加因碱或降伊波加因碱的化学基团或共价键。将伊波加因碱或降伊波加因碱附接至固体载体的连接臂的共价键中的至少一者可容易地通过特定化学或酶反应断裂，由此提供不含固体载体的伊波加因碱或降伊波加因碱。所采用以使连接臂的共价键断裂的化学或酶反应经选择，以便键断裂是特定的，由此防止在化合物的其它地方发生不期望的反应。可解离连接基团是相对于固体载体上所形成的伊波加因碱/降伊波加因碱进行选择，以便防止伊波加因碱或降伊波加因碱过早的从固体载体解离，同时以不会干扰在载体上合成期间所采用的任何程序。适宜可解离连接臂已为所属领域熟知，且可包括诸如碳酸酯基团、氨基甲酸酯基团、酰胺基团等的基团。在优选实施例中，可解离连接体臂含有不超过10个原子。更优选地，可解离连接体含有1个到4个碳原子和2个到4个选自氧、氮、硫、S(O)和S(O)2的杂原子。
如本文所用，术语“医药上可接受的盐”是指式I化合物的医药上可接受的盐，所述盐衍生自各种所属领域中熟知的有机和无机抗衡离子，且包括(仅作为实例)钠、钾、钙、镁、铵和四烷基铵；且当分子包含碱性官能团时，是指有机酸或无机酸的盐，例如，盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐等。
如本文所用，术语“保护基”或“Pg”是指熟知的官能团，当其结合至官能团时使得所得经保护官能团对化合物的其它部分所实施的反应条件呈惰性且在适当时间时可反应以产生最初的官能团。保护基的身份并不严格且经选择以与分子的剩余部分相容。在一个实施例中，保护基是“氨基保护基”，其在本文所阐述的反应期间保护伊波加因碱或降伊波加因碱的氨基官能团。常规氨基保护基的实例包括(例如)苯甲基、乙酰基、氧基乙酰基、羧基苯甲基(Cbz)等。在另一实施例中，保护基是“羟基保护基”。去保护降伊波加因碱的枪击官能团。羟基保护基的实例包括(例如)苯甲基、对-甲氧基苯甲基、对-硝基苯甲基、烯丙基、三苯甲基、二烷基甲硅烷基醚(例如二甲基甲硅烷基醚)、和三烷基甲硅烷基醚(例如三甲基甲硅烷基醚、三乙基甲硅烷基醚和叔丁基二甲基甲硅烷基醚)；酯，例如苯甲酰基、乙酰基、苯基乙酰基、甲酰基、单卤基乙酰基、二卤基乙酰基和三卤基乙酰基，例如氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基；和碳酸酯，例如甲基、乙基、2，2，2-三氯乙基、烯丙基、苯甲基、和对-硝基苯基。羟基保护基的额外实例可在标准参考书中找到，例如格林(Greene)和伍兹(Wuts)的有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)(第2版，1991，约翰·威利父子出版公司(John Wiley&Sons))和麦科米(McOmie)有机化 学中的保护基(Protective Groups in Organic Chemistry)，1975，普林汉诺出版公司(Plenum Press)。
降伊波加因碱的制备和纯化
伏康京碱(12-甲氧基伊波加明-18-甲酸甲酯)是生物碱，其主要在非洲伏康树(Voacanga africana tree)的根皮中以及其它植物(例如依波加木、非洲马蹄花(Tabernaemontana africana)、络石藤(Trachelospermum jasminoides)和云南狗牙花(Ervatamia yunnanensis)中发现。伏康京碱先前已经作为伊波加因碱的半合成的前驱物(参见美国专利第2,813,873号)。
本申请案涵盖从伏康京碱制备降伊波加因碱而不会提供作为中间体的伊波加因碱的方法。出于多种原因，所述方法是有用的。首先，用于制备降伊波加因碱的已知方法包含使伊波加因碱脱甲基作为最终步骤。这不可能提供纯的降伊波加因碱，且由于伊波加因碱是1类管制物质且已知诱发严重的幻觉，因此不期望伊波加因碱污染。第二，伊波加因碱是从伊波加木的根部分离出且因此仅是半再生源，因为为进行分离肯定会累及植物，而伏康京碱是从树皮分离的且因此是可再生的。
本发明的化合物可使用以下一般方法和程序制备。应了解，在给出典型或优选工艺条件(即，反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)时，除非另有说明，否则也可使用其它工艺条件。最佳反应条件可随所用特定反应物或溶剂变化，但所述条件可由所属领域的技术人员通过常规最优化程序来确定。
此外，如所属领域的技术人员所了解，可能需要常规保护基以防止某些官能团发生不期望反应。各种官能团的适宜保护基以及用于保护和脱除特定官能团的保护基的适宜条件为所属领域的技术人员所熟知。例如，许多保护基阐述于T.W.格林(T.W.Greene)和G.M.伍兹(G.M.Wuts)，有机合成中的保护基(Protecting Groups in OrganicSynthesis)，第四版，威利(Wiley)，纽约(N.Y.)，2007和其中所列举的参考文献中。
而且，本发明的化合物通常将含有一个或一个以上手性中心。因此，若需要，所述化合物可以纯净立体异构体(即，以个别对映异构体或非对映异构体)或以富含立体异构体的混合物制备或分离。除非另有说明，否则所有所述立体异构体(和经富集混合物)均包括在本发明范围内。纯净立体异构体(或经富集混合物)可使用(例如)所属领域中所熟知的光学活性起始材料或立体选择性试剂来制备。或者，可使用(例如)手性柱色谱、手性拆分剂等来分离所述化合物的外消旋混合物。
预期降伊波加因碱可从伊波加因碱通过利用固体载体来制备和/或纯化，如以下方案中所展示，其中PG代表胺保护基，LG代表离去基团(例如，卤基或醇)，L代表可解离连接基团(例如羰基化合物，例如碳酸酯或氨基甲酸酯)且阴影圆圈代表固体载体。在以下方案中，芳基甲氧基的O-脱甲基作用以提供相应的苯酚可使用所属领域中已知的任何适宜方法来实施。适宜试剂包括路易斯酸(Lewis acid)(例如BBr3、BCl3、AlCl3)、亲核试剂(例如RS-、N3-、LiPPh2、SCN-)、低pH(例如pH 12) 下的NaCN等。在一些实施例中，O-脱甲基作用应在不将甲酯转化成相应的羧酸和/或不会影响至固体载体的连接的情况下执行。适宜试剂可容易地由所属领域的技术人员确认且可在例如T.W.格林(T.W.Greene)和G.M.伍兹(G.M.Wuts)，有机合成中的保护基(Protecting Groups in Organic Synthesis)，第四版，威利(Wiley)，纽约(N.Y.)，2007(参见，例如第1006-1008页和第1022-1032页的反应性图表)和其中所列举的参考文献中找到。
降伊波加因碱3可从伏康京碱1通过方案1中所展示途径中的任一者制备并纯化。
方案1
在一个实施例中，本文提供用于制备降伊波加因碱3的方法，所述方法包含使伏康京碱1的12-甲氧基官能团脱甲基以提供相应的12-羟基伊波加明-18-甲酸甲酯2。在一些实施例中，吲哚氮可任选地由氨基保护基(例如叔丁氧基羰基或对-甲氧基苯甲基)保护。使12-甲氧基官能团脱甲基以提供相应苯酚可使用所属领域中已知的任何适宜方法来实施，其包括(但不限于)路易斯酸(例如BBr3、BCl3、AlCl3)、亲核试剂(例如LiPPh2、RS-、N3-、SCN-)、低pH(例如pH 12)下的NaCN等。所述甲酯的随后脱酯化(通常在碱性条件下)，接着脱羧基作用提供降伊波加因碱。这些步骤可在相同罐中执行，或若需要在两个单独的步骤中执行以促进纯化。
在一些实施例中，伏康京碱的甲酯和12-甲氧基官能团可同时脱甲基，以在一个步骤中提供12-羟基伊波加明-18-甲酸4，且接着随后使12-羟基伊波加明-18-甲酸脱羧基，以提供降伊波加因碱。
在一些实施例中，可通过用于0℃下存于己烷中的正丁基锂以及1-丙硫醇处理伏康京碱(1)来制备伏康京碱的锂盐(21)(参见，喹尼(Kuehne)等人，医药化学杂志(J.Med.Chem.)，2003，46，2716-2730)。21的羧酸根阴离子与锂形成紧密离子对且因此化合物21可经分离并纯化。伏康京碱的锂盐(21)同样可使用(例如)存于DCM中的BCl3或BBr3脱甲基，以提供化合物21a，接着化合物21a可在标准条件下(例如，使 用HBr或HCl的酸催化脱羧基作用)进行脱羧基作用，以提供降伊波加因碱3。化合物21和21a二者都可作为化合物本身分离并纯化。降伊波加因碱可作为游离碱或其盐(例如其盐酸盐或氢溴酸盐)分离。在一个实施例中，降伊波加因碱是作为降伊波加因碱盐酸盐分离。在另一实施例中，降伊波加因碱是作为降伊波加因碱氢溴酸盐分离。所属领域的技术人员可容易地使用常规方法交换阴离子。
纯化
降伊波加因碱3以及本文所揭示的各种中间体可进一步使用所属领域已知的标准技术(例如柱色谱、结晶、固体载体化学、离子交换色谱等)进行纯化。
降伊波加因碱3以及中间体2和4(如方案1中所制备)可使用固体载体化学进行纯化，如方案2中所展示。
方案2
在一个实施例中，伏康京碱1的吲哚胺可使用胺保护基(PG-LG)保护以提供化合物12，随后实施串联的脱甲基作用/脱羧基作用，之后去除胺保护基；或连续进行脱甲基作用(中间体12和13)，随后脱酯化作用和脱羧基作用并去除胺保护基，以提供降伊波加因碱3。此外，在一个实施例中，降伊波加因碱3可从伏康京碱1的脱甲基作用/脱羧基作用使用所属领域中已知的方法直接制备并纯化，且接着通过以下纯化：将降伊波加因碱附加至固体载体(化合物14)，洗涤掉任何污染物，解离连接基团L， 并回收降伊波加因碱5。在以上合成中，以上所展示降伊波加因碱或中间体中的一者或一者以上可使用所属领域中已知的标准纯化技术(例如柱色谱、离子交换色谱、HPLC等)来纯化。式11的化合物是市售品或可从市售起始材料在一个或两个步骤中合成(参见，来自例如西格玛-奥德里奇(Sigma-Aldrich) 的市售树脂)。
在一个实施例中，降伊波加因碱可使用所属领域中已知的固体载体化学从N-经保护的伏康京碱12开始以以下方案3中所展示的方式制备并纯化，其中Pg是氢或氨基保护基且阴影圆圈代表固体载体。
方案3
具体来说，在方案3中，N-经保护的伏康京碱12可使用所属领域熟知的条件与三溴化硼在二氯甲烷中接触，以提供化合物15。可通过使用氯甲酸酯/固体载体(即化合物16)在常规条件下将N-经保护伏康京碱12附接至固体载体，以提供化合物17，其中仅出于图解说明目的而展示碳酸酯基团为可解离连接基团。在方案3中所描绘的方法中同样可使用其它可解离连接体。由于化合物12并不含与化合物16反应的官能团，因此仅化合物15将与固体载体反应并提供化合物17。反复洗涤化合物17将去除任何未反应的化合物12以免污染此反应中所用的氨基经保护的降伊波加因碱的试样。另外，在任一时间时，可取出小部分的固体载体以提供降伊波加因碱3的试样(在固体载体解离且N-脱除保护基/脱羧基作用之后)。接着可通过常规方法(例如GC/LCMS、HPLC、NMR等)分析试样的纯度。
如想要，可通过重复经由氨基经保护的降伊波加因碱的羟基将化合物3结合至固体载体并从悬浮液中洗涤掉任何污染的伏康京碱的过程获得特别纯的降伊波加因碱3。通过视需要多次重复此过程且优选不超过5次，预期可制得不含有可检测量的伊波加因碱(即，小于100ppt)的降伊波加因碱3。
在另一实施例中，可从伏康京碱1以以下方案4中所阐述的方式制备和纯化降伊波加因碱。
方案4
在方案4中，可经由常规技术借助可解离连接体臂将伏康京碱1结合至固体载体(即，化合物16)，所述可解离连接体臂仅为了图解说明起见在所得化合物18中描绘成氨基甲酸酯键。化合物18接着可使用所属领域中熟知的条件与三溴化硼在二氯甲烷中接触，以提供化合物19。解离化合物19中的可解离连接体提供降伊波加因碱3。
在一个实施例中，可通过常规技术(包括高效液相色谱(HPLC))纯化降伊波加因碱3，且通过GC/LCMS确定所得净纯化化合物的纯度水平。此外，可使用离子交换色谱进一步纯化降伊波加因碱和任何中间体(即，化合物2或4中的任一者)。原则上，固定相是离子交换树脂，其携载与待保留的化合物的带电荷基团相互作用的带相反电荷的官能团。按照所属领域中的惯例利用所述方法以纯化具有离子性官能团的化合物(例如离子化苯酚)。因此，可将含有2、3或4或其阴离子的溶液加载至适宜阳离子树脂。接着可使用适宜溶剂(例如，丙酮、乙酸乙酯等)洗脱所存在的任何残余的未反应伊波加因碱。一旦确定洗脱液不含伊波加因碱(例如，通过HPLC、LCMS等)，则可将经纯化的2、3或4洗脱出树脂。适宜阳离子树脂可从商业源购得(奥德里奇(Aldrich) 
飞世尔科技(Fisher Scientific) 
等)。
提供以下合成及生物学实例以图解说明本发明，且无论如何不能将其理解为限制本发明的范围。除非另有说明，否则所有温度均以摄氏度表示。
实例
在以下实例中，下列缩写具有下列含义。若缩写未加以定义，则其具有其广泛接受的含义。
实例1-从伏康京碱合成降伊波加因碱
实例1图解说明从伏康京碱合成和纯化降伊波加因碱的一种方法，所述方法遵循以下方案5。
方案5
可将伏康京碱1吸收于二氯甲烷/乙二醇溶液中并冷却至0℃至-10℃(冰盐浴)。逐份添加过量(1-3摩尔当量)的适宜路易斯酸(三氯化硼、三溴化硼或三氯化铝)。将所得混合物于25℃至50℃下搅拌2小时到24小时，直到通过TLC确定充分完成为止。接着可将反应混合物用新的二氯甲烷稀释，用饱和NaHCO3溶液洗涤，干燥并在减压下蒸发，以提供相应的12-羟基伊波加明-18-甲酸甲酯2，其接着可通过硅胶柱色谱使用己烷和乙酸乙酯的梯度进行纯化或不经纯化用于下一步骤中。
可将如上所提供存于钾/甲醇溶液中的12-羟基伊波加明-18-甲酸甲酯2的溶液加热并在回流下保持约6小时，此时溶剂可被汽提出，添加水并用醚洗涤所得水溶液，酸化至pH为约2(浓HCl)，并蒸发至干燥。接着可将残余物吸收于氯仿/甲醇混合物中并过滤出氯化钾钾，以提供降伊波加因碱l的盐酸盐。可通过碱化降伊波加因碱1的盐酸盐的水溶液(例如，用固体碳酸氢钠、碳酸钠等)并用醚萃取所述碱性水溶液(至少3X)，来获得降伊波加因碱的游离碱。可将合并的醚部分合并并蒸发，以提供降伊波加因碱l。
实例2-从伏康京碱使用固体载体合成和纯化降伊波加因碱
实例2图解说明从伏康京碱合成和纯化降伊波加因碱的一种方法，所述方法遵循以下方案6。
方案6
具体来说，在方案6中，在惰性溶剂(例如四氢呋喃)中使伏康京碱与化学计量过量的氯甲酸苯甲酯(BzCO2Cl)接触。反应混合物进一步含有相对于伏康京碱至少化学计量当量的二异丙基乙基胺，以便清除在反应期间生成的酸。在室温下在惰性环境中维持所述反应，直到反应实质上完成为止，如通过(例如)薄层色谱所证实。此时，将O-脱甲基试剂(例如三溴化硼或三氯化铝)且优选其化学计量过量添加到反应混合物，接着将反应混合物维持在适宜条件下(例如0℃到室温)，其中伏康京碱的芳基甲氧基已转化成相应的羟基。预期，在这些反应条件下，甲酯将脱酯化以提供相应的酸。
接着以上所生成的苯酚可用作补充官能团用以附接固体载体。特别地，在常规条件下利用过量的结合至固体载体的氯甲酸酯，以便形成可解离碳酸酯键。可从具有羟基的聚合物载体(例如，羟甲基聚苯乙烯或聚合物结合的苯甲醇，二者均从西格玛-奥德里奇 
购得)和碳酰二氯制备结合至固体载体的氯甲酸酯。
在一个特定实例中，将含有经CBZ保护的12-羟基伊波加明-18-甲酸的1kg固体载体加载至柱上。柱的塞子部分地打开，以便维持每小时0.5升的穿过柱的流速。将二氯甲烷连续地供应至柱的顶部并在柱的底部处回收。继续新的溶剂的洗脱，直到流出物不再含有未反应的起始材料中的任一者为止。此时，将一部分固体载体连同甲醇和催化量的碳载钯加载于氢化容器中。在高压下持续氢化大约5小时。接着使反应停止并回收及汽提出甲醇，以提供12-羟基伊波加明-18-甲酸。可使用金属(即，钾、铜等)在回流的甲醇中完成12-羟基伊波加明-18-甲酸的脱羧基作用。视需要，可通过HPLC提供所得降伊波加因碱3的额外纯化/分析。
实例3-从伏康京碱经由锂或钠盐合成降伊波加因碱
实例3图解说明从伏康京碱合成降伊波加因碱的一种方法，所述方法遵循以下方案6。
早在1957年已报导伏康京碱1到降伊波加因碱3的转化(雅诺(Janot)和古塔雷尔(Goutarel)，US 2,813,873)。此是在以下方法中实施：在一步方法中使用HOAc/HBr(48％，回流)从伏康京碱(1)到降伊波加因碱(3)而不分离任何中间体，或经由两步方法从将伏康京碱(1)转化成伊波加因碱(KOMe)开始，随后将伊波加因碱转化成降伊波加因碱(3)(HBr，48％/HOAc/回流)。此合成是可重现的，但本发明提供不涉及中间性伊波加因碱的从1到3的方法。
伏康京碱羧酸钠转化成降伊波加因碱
可使用碱(例如存于DMF中的NaOtBu)将伏康京碱(1)转化成伏康京酸钠盐(20)，随后脱甲基作用(例如BBr3或LiPPh2)，以产生降伊波加因碱(3)。
伏康京碱羧酸锂转化成降伊波加因碱
可通过用于0℃下存于己烷中的正丁基锂以及1-丙硫醇处理伏康京碱(1)来制备伏康京碱的锂盐(21)(参见，喹尼(Kuehne)等人，医药化学杂志(J.Med.Chem.)，2003，46，2716-2730)。21的羧酸根阴离子与锂形成紧密离子对且因此化合物21可经分离并纯化。伏康京碱的锂盐(21)同样可使用(例如)存于DCM中的BCl3或BBr3脱甲基，以提供化合物21a，且接着可在标准条件下进行脱羧基作用(例如，使用HBr或HCl的酸催化脱羧基作用)，以提供降伊波加因碱3。化合物21和21a二者都可作为化合物本身分离并纯化。降伊波加因碱3可作为游离碱或其盐(例如其盐酸盐或氢溴酸盐)分离。在一个实施例中，降伊波加因碱是作为降伊波加因碱盐酸盐分离。在另一实施例中，降伊波加因碱是作为降伊波加因碱氢溴酸盐分离。所属领域的技术人员可容易地使用常规方法交换阴离子。
正在研究中的用于不含伊波加因碱的降伊波加因碱的产生的其它途径
伏康京碱所酸盐(20或21)可转化成其它羧基经保护的衍生物，所述衍生物可经脱甲基并脱除保护基，以产生降伊波加因碱3。
例如，经保护的衍生物包括经苯甲基保护的伏康京碱羧酸酯(22)(其可使用催化氢化脱除保护基)，且可利用经烯丙基保护的伏康京碱羧酸酯(23)(其可利用Pd(IV)、A-环脱甲基作用脱除保护基)作为中间体。
Claims (12)
1.一种用于制备和纯化降伊波加因碱(noribogaine)的方法，所述方法包含：
a)将伏康京碱(voacangine)转化成12-羟基伊波加明-18-甲酸甲酯(12-hydroxyibogamine-18-carboxylic acid methyl ester)，其中吲哚氮任选地由氨基保护基保护；
b)任选分离出所述12-羟基伊波加明-18-甲酸甲酯；
c)将所述12-羟基伊波加明-18-甲酸甲酯转化成降伊波加因碱；和
d)分离出降伊波加因碱。
2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤b)进一步包含以下步骤：b’)使所述12-羟基伊波加明-18-甲酸甲酯脱酯化以提供12-羟基伊波加明-18-甲酸，和b”)使所述12-羟基伊波加明-18-甲酸脱羧基以提供所述降伊波加因碱。
3.一种用于制备和纯化降伊波加因碱的方法，所述方法包含：
a)将伏康京碱转化成12-羟基伊波加明-18-甲酸，其中吲哚氮任选地由氨基保护基保护；
b)将所述12-羟基伊波加明-18-甲酸转化成降伊波加因碱；和
c)分离出降伊波加因碱。
4.一种用于制备和纯化降伊波加因碱的方法，所述方法包含：
a)将伏康京碱转化成12-羟基伊波加明-18-甲酸甲酯，其中吲哚氮任选地由氨基保护基保护；
b)任选地经由12-羟基伊波加明-18-甲酸甲酯的羟基将所述12-羟基伊波加明-18-甲酸甲酯共价附接至固体载体，以便形成12-羟基伊波加明-18-甲酸甲酯结合至其的固体载体的悬浮液；
c)从所述悬浮液中去除残余的伏康京碱；
d)使所述12-羟基伊波加明-18-甲酸甲酯从所述固体载体解离并回收；
e)将所述12-羟基伊波加明-18-甲酸甲酯转化成降伊波加因碱；和
f)分离出降伊波加因碱。
5.根据权利要求4所述的方法，其中步骤d)和e)颠倒。
6.根据权利要求2所述的方法，其中步骤b)、c)和d)重复多达5次。
7.一种用于制备和纯化降伊波加因碱的方法，所述方法包含：
a)经由伏康京碱的吲哚氮将伏康京碱共价附接至固体载体，以便形成伏康京碱结合至其的固体载体的悬浮液；
b)在其中结合至所述固体载体的伏康京碱的含量小于0.1重量％的条件下，将伏康京碱转化成12-羟基伊波加明-18-甲酸甲酯或12-羟基伊波加明-18-甲酸；
c)使12-羟基伊波加明-18-甲酸甲酯或12-羟基伊波加明-18-甲酸从所述固体载体解离并回收；
d)将所述12-羟基伊波加明-18-甲酸甲酯或12-羟基伊波加明-18-甲酸转化成降伊波加因碱；和
e)纯化降伊波加因碱。
8.根据权利要求1至7中任一权利要求所述的方法，其中所述方法包含利用离子交换树脂用以分离和/或纯化所述12-羟基伊波加明-18-甲酸甲酯或降伊波加因碱。
9.一种固体载体，其具有通过可解离连接体共价结合至其的伏康京碱、12-羟基伊波加明-18-甲酸甲酯或12-羟基伊波加明-18-甲酸。
10.一种下式的化合物，
其中M是锂、钠或钾。
11.一种下式的化合物，
其中M是锂、钠或钾。
12.根据权利要求10或11所述的化合物，其中M是锂。
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| CN115612039A (zh) * | 2022-12-16 | 2023-01-17 | 北京碳阳科技有限公司 | 一种碳纳米管分散剂及其制备方法 |
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| CN102617574B (zh) | 2016-03-30 |
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