CN102617338A - 对三氟甲基水杨酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种对三氟甲基水杨酸的制备方法。该方法具有以下步骤：①将间三氟甲基苯酚和碳酸盐加入到反应装置中，然后向反应装置中通入二氧化碳，在8atm～12atm的压力以及150℃～165℃的温度下反应20h～24h，得到含有2-羟基-4-三氟甲基苯甲酸盐的混合物；②将上述混合物冷却至环境温度，然后加入到60℃～90℃的热水中溶解，再将该溶液冷却至环境温度后对该溶液进行萃取；③将萃取液用酸调节至pH值为2～4，然后依次进行过滤、洗涤、重结晶，得到对三氟甲基水杨酸。本发明的方法通过降低反应压力和反应温度，可将反应时间大大较短，而且收率可达90%以上。
Description
技术领域
本发明涉及一种含氟药物中间体的制备方法，具体涉及一种对三氟甲基水杨酸的制备方法。
背景技术
对三氟甲基水杨酸是农药和医药的关键原料和中间体。
美国专利文献US4110442的实施例1公开了一种2-羟基-4-三氟甲基苯甲酸（即对三氟甲基水杨酸）的制备方法。该方法是将162.11g的间三氟甲基苯酚（1mol）、414.60g的无水碳酸钾（3mol）以及二氧化碳在40atm的压力以及190℃的温度下反应一周，反应结束后，经过后处理得到2-羟基-4-三氟甲基苯甲酸。该方法的不足在于：（1）反应压力高达40atm，从而增加了安全隐患；（2）反应时间较长，需要一周左右；（3）收率较低，仅有65%，不适宜工业化大规模生产。
发明内容
本发明的目的在于解决上述问题，提供一种反应时间短、收率高的对三氟甲基水杨酸的制备方法。
实现本发明目的的技术方案是：一种对三氟甲基水杨酸的制备方法，具有以下步骤：①将间三氟甲基苯酚和碳酸盐加入到反应装置中，然后向反应装置中通入二氧化碳，在8atm～12atm的压力以及150℃～165℃的温度下反应20h～24h，得到含有2-羟基-4-三氟甲基苯甲酸盐的混合物；②将步骤①得到的含有2-羟基-4-三氟甲基苯甲酸盐的混合物冷却至环境温度，然后加入到60℃～90℃的热水中溶解得到含有2-羟基-4-三氟甲基苯甲酸盐的溶液，将该溶液冷却至环境温度后对该溶液进行萃取；③将步骤②萃取得到的萃取液用酸调节至pH值为2～4，然后依次进行过滤、洗涤、重结晶，得到对三氟甲基水杨酸。
上述步骤①中，间三氟甲基苯酚与碳酸盐以及二氧化碳的摩尔比为1∶（2.5～3.5）∶（1.5～2.5）。所述的碳酸盐为无水碳酸钠或者无水碳酸钾。
上述步骤②中，含有2-羟基-4-三氟甲基苯甲酸盐的混合物与热水的重量比为1∶5～1∶6。萃取所用的萃取剂为乙醚。
上述步骤③中，所述的酸为盐酸或者硫酸。重结晶采用的溶剂为乙醇与水的混合溶剂，其中乙醇与水的重量比为1∶1～4∶3。
本发明具有的积极效果：本发明的方法通过将反应压力降至10atm左右，将反应温度降至160℃左右，这样可将整个反应时间缩短至1天左右，大大提高了反应效率，而且收率可达90%以上，适宜工业化大规模生产。
具体实施方式
（实施例1）
本实施例的对三氟甲基水杨酸的制备方法具有以下步骤：
①将162g的间三氟甲基苯酚（1mol）和318g的无水碳酸钠（3mol）加入到高压反应釜中，然后向高压反应釜中通入二氧化碳（约2mol），在10atm的压力下缓慢升温至160℃，并在该温度下反应24h，得到含有2-羟基-4-三氟甲基苯甲酸钠的混合物。
②将步骤①得到的含有2-羟基-4-三氟甲基苯甲酸钠的混合物冷却至环境温度（0℃～40℃，下同），然后加入到3L温度为70℃的热水中溶解得到含有2-羟基-4-三氟甲基苯甲酸盐的溶液，将该溶液冷却至环境温度后用乙醚萃取两次。
③将步骤②萃取得到的萃取液用盐酸调节至pH值为3，然后过滤，接着用去离子水洗涤滤饼，再用乙醇/水混合溶剂（重量比为1∶1）重结晶二次，得到196g的对三氟甲基水杨酸，收率为95%。
（实施例2）
本实施例的对三氟甲基水杨酸的制备方法具有以下步骤：
①将162g的间三氟甲基苯酚（1mol）和318g的无水碳酸钠（3.5mol）加入到高压反应釜中，然后向高压反应釜中通入二氧化碳（约2.5mol），在12atm的压力下缓慢升温至165℃，并在该温度下反应20h，得到含有2-羟基-4-三氟甲基苯甲酸钠的混合物。
②将步骤①得到的含有2-羟基-4-三氟甲基苯甲酸钠的混合物冷却至环境温度，然后加入到2.8L温度为90℃的热水中溶解得到含有2-羟基-4-三氟甲基苯甲酸盐的溶液，将该溶液冷却至环境温度后用乙醚萃取两次。
③将步骤②萃取得到的萃取液用盐酸调节至pH值为2.5，然后过滤，接着用去离子水洗涤滤饼，再用乙醇/水混合溶剂（重量比为1∶1）重结晶二次，得到192g的对三氟甲基水杨酸，收率为93%。
（实施例3）
本实施例的对三氟甲基水杨酸的制备方法具有以下步骤：
①将162g的间三氟甲基苯酚（1mol）和345g的无水碳酸钾（2.5mol）加入到高压反应釜中，然后向高压反应釜中通入二氧化碳（约1.5mol），在8atm的压力下缓慢升温至150℃，并在该温度下反应22h，得到含有2-羟基-4-三氟甲基苯甲酸钠的混合物。
②将步骤①得到的含有2-羟基-4-三氟甲基苯甲酸钠的混合物冷却至环境温度，然后加入到3L温度为60℃的热水中溶解得到含有2-羟基-4-三氟甲基苯甲酸盐的溶液，将该溶液冷却至环境温度后用乙醚萃取两次。
③将步骤②萃取得到的萃取液用硫酸调节至pH值为3.5，然后过滤，接着用去离子水洗涤滤饼，再用乙醇/水混合溶剂（重量比为4∶3）重结晶二次，得到194g的对三氟甲基水杨酸，收率为94%。
Claims (7)
1.一种对三氟甲基水杨酸的制备方法，其特征在于具有以下步骤：
①将间三氟甲基苯酚和碳酸盐加入到反应装置中，然后向反应装置中通入二氧化碳，在8atm～12atm的压力以及150℃～165℃的温度下反应20h～24h，得到含有2-羟基-4-三氟甲基苯甲酸盐的混合物；
②将步骤①得到的含有2-羟基-4-三氟甲基苯甲酸盐的混合物冷却至环境温度，然后加入到60℃～90℃的热水中溶解得到含有2-羟基-4-三氟甲基苯甲酸盐的溶液，将该溶液冷却至环境温度后对该溶液进行萃取；
③将步骤②萃取得到的萃取液用酸调节至pH值为2～4，然后依次进行过滤、洗涤、重结晶，得到对三氟甲基水杨酸。
2.根据权利要求1所述的对三氟甲基水杨酸的制备方法，其特征在于：步骤①中，间三氟甲基苯酚与碳酸盐以及二氧化碳的摩尔比为1∶（2.5～3.5）∶（1.5～2.5）。
3.根据权利要求1或2所述的对三氟甲基水杨酸的制备方法，其特征在于：步骤①中，所述的碳酸盐为无水碳酸钠或者无水碳酸钾。
4.根据权利要求1所述的对三氟甲基水杨酸的制备方法，其特征在于：步骤②中，含有2-羟基-4-三氟甲基苯甲酸盐的混合物与热水的重量比为1∶5～1∶6。
5.根据权利要求1所述的对三氟甲基水杨酸的制备方法，其特征在于：步骤②中，萃取所用的萃取剂为乙醚。
6.根据权利要求1所述的对三氟甲基水杨酸的制备方法，其特征在于：步骤③中，所述的酸为盐酸或者硫酸。
7.根据权利要求1所述的对三氟甲基水杨酸的制备方法，其特征在于：步骤③中，重结晶采用的溶剂为乙醇与水的混合溶剂，其中乙醇与水的重量比为1∶1～4∶3。
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