CN102617298A - 一种地氟醚的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种地氟醚的合成方法，以1-氯-2，2，2-三氟乙基二氟甲基醚(异氟醚)为原料，通过氟化反应得到2-二氟甲基-1，1，1，2-四氟乙烷(地氟醚)，收率达到43.8％。本发明在现有的技术基础上进一步提高了收率，降低成本，提高产品纯度，增加可操作性，适合工业化生产。

Description

一种地氟醚的合成方法

技术领域：

本发明涉及一种有机化合物的合成方法，特别是涉及2-二氟甲基-1，1，1，2-四氟乙烷的合成方法，属于医药化工领域。

背景技术：

地氟醚为1992年上市的含氟吸入麻醉药，为异氟烷的氟代氯化合物，其沸点较低(23℃)，血/气分配系数为0.42，比其他含氟吸入麻醉药均低，故麻醉的诱导及苏醒均快，易于调节麻醉深度。其最小肺泡内浓度(MAC)为5.6％～6％，故麻醉效力亦较其他者为低。它对循环系统的影响比其他吸入麻醉药小，对肝肾功能无损害。它的另一优点在于可与碱石灰接触。地氟醚的沸点很低，为23.5℃；有刺激性气味；性质稳定。麻醉强度小(MAC7％)，诱导、苏醒快(血/气0.42)；地氟醚的肌松作用在同系列的含氟麻醉药中为最强。对心血管功能影响小，具有少见心律失常的突出优点，但有报道可增加冠脉搭桥术患者心肌缺血发生率。对呼吸抑制有剂量依赖性，增强机体对PaCO2增高的通气反应。地氟醚的抗生物降解能力强，代谢率0.1％，肝肾毒性低。临床应用于麻醉诱导、维持；单用或合用；门诊及其他小手术。

国外有很多关于地氟醚合成方法的文献报道，专利US4855511报道了2-二氯甲氧基-2-氯乙酰氯1或2-二氯甲氧基乙酰氯2与四氟化硫反应制备地氟醚3的合成路线，如式1所示：

式1

1和2分别加入到不锈钢反应瓶中，用液氮冷却，加入四氟化硫，升温至室温，继续升温至145-155℃，反应6小时。反应器冷却到室温，将反应产生的气体通过9％氢氧化钠水溶液，再将反应器恒温在80℃，直至所有馏分被吸收。加热水洗后的溶液至100℃，在冷阱内吸收有机层，得产品8，收率为29％。这个反应涉及到使用剧毒的气体试剂四氟化硫，比较危险。

专利WO2006076324报道了3的合成路线，该路线用三氧化二铬作催化剂，用氟化氢对异氟醚4进行氟化，反应路线如式2所示：

式2

在不锈钢瓶中填充作为催化剂的三氧化二铬，加热到175℃，用氮气作为载气，往里充入4，同时通入氟化氢气体进行氟化。将没有反应的氟化氢、4和产品3收集在另一个容器中，氟化氢和9可以通过减压蒸馏而循环反应，产品用冷阱吸收。产物中地氟醚3含量75.30％；4含量24.58％；其它副产物＜1％。

专利US5283372报道了4与三氟化溴在低温条件下进行氟化反应，溴水充当溶剂。将预冷到-18℃的三氟化溴逐滴加入反应瓶，与4和溴水混合，瓶内充氮气保护，搅拌反应，反应路线如式3所示：

式3

反应15分钟后，反应瓶温升高，固体溴开始升华，表示反应已经开始进行，将温度控制在-18℃至-13℃，滴加三氟化溴，滴加完毕，搅拌2小时，反应液在-14℃的条件下再放置12小时。水浴缓慢加热到20℃，然后再升温到62℃，去除低沸物，用冷阱收集。用10％的氢氧化钠冰水溶液洗涤3次，消除残余的溴，水层洗至中性，有机层在-78℃的条件下干燥，移除，得粗品，精制得3，转化率为70.6％。

专利US4874901报道了在没有溶剂的条件下，将4与氟化钾在高温高压下进行反应，反应路线如式4所示：

式4

在高压釜中，4与氟化钾混合，密封搅拌，升温至278℃，反应18小时。冷却到室温，将反应液转移到烧瓶中，蒸馏，冷阱收集液体，得134克混合液体，精馏得3。转化率为13％，产率为33％。

文献报道的地氟醚的合成有多种方法，总的来说，主要有三条线路：用氟化氢、氟气对异氟醚进行氟化；用三氟化溴对异氟醚氟化；用氟化钾、氟化钠对异氟醚氟化。其中，通过氟化氢、氟气和异氟醚反应制备地氟醚该反应因为其反应速率太慢，过低的反应温度以及昂贵的试剂而难以实现工业化，而且，由于氟气和部分氟化的碳氢化合物混合易爆炸；用三氟化溴进行氟化，由于三氟化溴是个剧毒的危险品，在与水或者有机物接触时会爆炸，操作上较困难；而用氟化钾进行氟化则可规避前面所介绍合成路线的风险，氟化钾价格便宜，且物性稳定，毒性较三氟化溴和氟化氢小得多，操作简便，但是收率不高不利于工业化生产的。

发明内容：

本发明的目的在于克服现有技术的不足，在现有技术的基础上，对氟化反应及混合物的纯化提出新的技术方案，该方案可应用于以1-氯-2，2，2-三氟乙基二氟甲基醚(异氟醚)为起始原料制备地氟醚。本发明在现有的技术基础上进一步提高了收率，降低成本，提高产品纯度，增加可操作性，适合工业化生产。本发明合成路线如式5所示：

式5

起始原料1-氯-2，2，2-三氟乙基二氟甲基醚的制备可参考专利CN201010115445及相关现有技术。

本发明详细的技术方案如下：

1.氟化过程中，先在型号为GSH-2L的高压反应釜中加入适量的二甘醇，二甘醇的加入量为V二甘醇∶m异氟醚为1.95∶1到2.26∶1，最佳二甘醇和异氟醚的比例为V二甘醇∶m异氟醚为2.16∶1；再加入适量的干燥氟化钾，氟化钾与原料异氟醚的摩尔比为1.5到2.0，最佳摩尔比为1.9；再加入1当量的异氟醚，密封搅拌；升温，温度优选为约180到230℃，最佳反应温度为220-230℃；反应时间优选为约10到13h，最佳反应时间为12h。随着反应的进行，可以看到高压釜的压力不断增加，以本实验室的高压釜为例，最高压强可达到2.15MPa，由于整个实验过程中体系密闭，无法实施中控，所以观察压力表读数的变化过程是监控反应有没有正常进行的一个方法。

2.反应混合液后处理过程，将高压釜在室温中冷却过夜，可以观察到高压釜的压力表读数在慢慢变小，但仍然处于一个高位，随后往高压釜通循环冷冻液降温，大概经过约4小时，至压力不再下降，开釜，将反应液及残渣倒入一圆底烧瓶中，加热蒸馏，并用冷冻液冷凝回流冷凝管，收集馏分，得到地氟醚粗产品，GC含量88.63％，收率43.8％。

3.地氟醚粗产品的精馏纯化，用精馏柱对蒸馏得到的粗产品进行精馏，控制蒸馏瓶的内温度27-29℃之间，精馏柱柱温为23℃，冷凝器温度为-10℃，接收瓶用自制保温瓶冰盐浴保温。起初控制为全回流状态，待形成持续回流之后才开始收集馏分，控制回流比为1∶1，收集的地氟醚精馏产品GC含量为99.89％，精馏收率约80％。蒸馏残余液体可在下一批循环使用。

为了方便进一步了解本发明的精神，所提供的一下实施例仅为具体细节的说明，不局限于本发明权利要求书中的内容。GC表示气相色谱。

具体实施方式

实施例一：1-氯-2，2，2-三氟乙基二氟甲基醚的氟化

在高压釜中加入144ml二甘醇，39.79g干燥的氟化钾，再加入66.46g异氟醚，密封搅拌，升温到220-230℃，反应10-12小时，反应结束后，将高压釜在室温中冷却过夜，随后往高压釜通循环冷冻液降温，大概经过约4小时，至压力不再下降，开釜，将反应液及残渣倒入一圆底烧瓶中，加热蒸馏，并用冷冻液冷凝回流冷凝管，收集馏分，得到地氟醚粗产品29.9g，GC含量88.63％，收率43.8％。

实施例二：1-氯-2，2，2-三氟乙基二氟甲基醚的精制

用精馏柱对GC含量为85％的地氟醚粗产品61.7g进行精馏，控制蒸馏瓶的内温度27-29℃之间，精馏柱柱温为23℃，冷凝器温度为-10℃，接收瓶用自制保温瓶冰盐浴保温。起初控制为全回流状态，待形成持续回流之后才开始收集馏分，控制回流比为1∶1，收集的地氟醚精馏产品42g，GC含量为99.89％，精馏收率约80％。蒸馏残余液体可在下一批循环使用。

1HNMR(400MHz，CDC13)δ：6.42(t，1H，-CH)，5.90(d，1H，-CH).

19FNMR(367.5MHz，CDC13)δ：-85.10(s，3F，-CF3)，-85.76(d，1F，-CF，J＝157.65)，-87.20(d，1F，-CF，J＝157.65)，-146.91(s，1F，-CF).

Claims (5)

1.一种地氟醚的合成方法，以1-氯-2，2，2-三氟乙基二氟甲基醚(异氟醚)为原料，通过氟化反应得到2-二氟甲基-1，1，1，2-四氟乙烷(地氟醚)。其特征在于：在氟化过程中，以二甘醇作溶剂，氟化钾作为氟化试剂，高温高压的条件下对异氟醚进行氟化，蒸馏得到地氟醚粗品；地氟醚粗品经精馏纯化后得地氟醚。

2.权利要求1的方法，溶剂二甘醇为一缩二乙二醇，其中溶剂用量为V溶剂∶m原料为1.95∶1到2.26∶1，最佳溶剂和原料的比例为V溶剂∶m原料为2.16∶1。

3.权利要求1的方法，其中氟化钾与原料异氟醚的摩尔比为1.5到2.0，最佳摩尔比为1.9。

4.权利要求1的方法，其中温度优选为约180到230℃，最佳反应温度为220-230℃。

5.权利要求1的方法，其中反应时间优选为约10到13h，最佳反应时间为12h。