CN102603563B

CN102603563B - 苯氧菌胺的制备方法

Info

Publication number: CN102603563B
Application number: CN201210011992.9A
Authority: CN
Inventors: 李宁; 许文明; 陈夏玲; 刘瑞宾
Original assignee: Shandong Kangqiao Bio Technology Co ltd
Current assignee: Shandong Kangqiao Bio Technology Co ltd
Priority date: 2012-01-16
Filing date: 2012-01-16
Publication date: 2014-03-12
Anticipated expiration: 2032-01-16
Also published as: CN102603563A

Abstract

本发明涉及一种农药原药的制备方法，具体涉及苯氧菌胺的制备方法，包括酰化，水解，成肟和甲基化等合成步骤。首先用二苯醚与二乙腈酰化，得到2-(苯氧基)苯酰腈，2-(苯氧基)苯酰腈在酸性或碱性条件下，水解得到2-(2-苯氧基苯)-2-氧代乙酰胺，然后与羟胺反应得到肟化合物，最后通过甲基化得到目的产物苯氧菌胺。本发明通过改进工艺，缩短了反应步骤和时间，提高了总收率，该工艺避免了传统工艺使用到的剧毒化学品甲咔或氰化钾，实现了清洁生产。

Description

苯氧菌胺的制备方法

技术领域

本发明涉及一种农药原药的制备方法，具体涉及苯氧菌胺的制备方法。

背景技术

苯氧菌胺

通用名称：苯氧菌胺(Metominostrobin)；

化学名称：(E)-2-甲氧亚氨基-N-甲基-2-(2-苯氧苯基)乙酰胺；

结构式：

分子式：C₁₆H₁₆N₂O₃；

分子量：284.32；

熔点：88.8℃；

蒸气压：1.8B×lO^-5Pa(25℃)；

生物活性：杀菌；

水溶解度：0.128g/L(2O℃)。

苯氧菌胺是日本野盐义制药公司开发的甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂类的优良品种，因其高效低毒，化学性质稳定，杀菌谱广而成为国内外农药企业开发的杀菌品种之一。

苯氧菌胺在活体试验中，对水稻稻瘟病、纹枯病、黄瓜白粉病、灰霉病、霜霉病等广范围病害均有较强的防治作用。在离体试验中，对藻菌类、子囊菌类、担子菌类及不完全菌类等广范围病原菌均有很高的抑制菌丝生长的作用。对水稻稻瘟病的防治效果在苯氧菌胺对水稻稻瘟病盆栽防治试验中发现，以31.3mg/L的浓度茎叶喷洒该药剂呈现了很高的预防和治疗效果。在水面以250g(a.i.)/hm²剂量使用时亦显示了很好的防治效果。当此药剂以1500g(a.i.)/hm²进行水面施用后，药剂能迅速地从根部吸收并地上部分移行而发挥其防治活性。苯氧菌胺的残效期较长，处理后60d仍有80％的防治效果，并对穗颈瘟高效。在大田试验中，于叶瘟病发病的6d前、及初发时和发病7d后分别用苯氧菌胺进行处理，均呈现了上佳的防治效果。由此可确认，该药剂具有很快的预防效果和治疗效果。同样在穗颈瘟防治试验中发现，其效果也明显优于对照区，特别在处理时间稍迟时亦对穗颈瘟有效。

目前，对于苯氧菌胺的合成路线主要有两条，专利EP：0547825公开了一种合成路线，其制备路线为：

邻氯苯甲酸与苯酚醚化生成2-(苯氧基)苯甲酸，经过酰化与甲基异腈反应制得N-甲基-2(2-苯氧基苯)-2-氧代乙酰胺，然后用硫酸二甲酯进行甲基化，得到目的产物苯氧菌胺。

该合成专利方法的不足之处在于反应过程中用到剧毒化合物甲基异腈，该化合物为气体，对操作需严格控制，甲基异腈的泄露，对操作人员和环境危害极大，要配备先进的防护设备，不适用于工业化生产。

专利EP：0596692公开了另一种合成路线，其制备路线为：

2-(苯氧基)甲苯溴化得到2-(苯氧基)溴苄，然后在四丁基溴化铵相转移催化下与氰化钠反应得到2-(苯氧基)苯乙腈，再与亚硝酸异戊酯反应得到α-羟亚胺-2-苯氧基苯乙腈；在碱性条件下经水解得α-羟亚胺-2-苯氧基苯乙酸；经硫酸二甲酯甲基化得到E-α-甲氧基亚胺-2苯氧基苯乙酸甲酯；最后与甲胺反应得到目的产物苯氧菌胺。该合成路线较长，要用到剧毒化学品氰化钠，对环境压力较大。同时，该路线的中间产品2-(苯氧基)溴苄化合物对眼睛和皮肤刺极性加大。

发明内容

本发明的目的是提供一种苯氧菌胺的制备方法，能够减少工艺路线，避免使用剧毒原料，做到无污染生产。

本发明所述的苯氧菌胺的制备方法，包括酰化合成，氰基水解，羟基肟化和甲基化四个工艺步骤，反应方程式如下：

具体如下：

(1)酰化合成步骤：首先将二苯醚、乙二腈及溶剂加入到反应瓶中于-30℃～10℃间反应3h，然后升温至室温继续反应5-10h，将反应物倾入冰水中，经萃取、干燥和浓缩得到2-(苯氧基)苯酰腈；

(2)氰基水解步骤：将2-(苯氧基)苯酰腈，酸或碱加入反应瓶中，再加入水，在5℃～30℃水解，用乙酸乙酯萃取，水洗，最后用硫酸镁干燥得2-(2-苯氧基苯)-2-氧代乙酰胺；

(3)羟基肟化步骤：将2-(2-苯氧基苯)-2-氧代乙酰胺、硫酸羟胺或盐酸羟胺、甲苯溶剂在温度30℃-100℃之间搅拌反应3-6h，反应完毕后经甲苯萃取，经水洗涤，干燥，蒸除溶剂，精制得2-(2-苯氧基苯)-2-羟亚胺基乙酰胺；

(4)甲基化步骤：将2-(2-苯氧基苯)-2-羟亚胺基乙酰胺、硫酸二甲酯、相转移催化剂四丁基溴化铵和溶剂加入反应瓶中，在0℃-40℃之间反应5-20h，然后用乙酸乙酯萃取，浓缩，精制得苯氧菌胺。

其中，优选方案如下：

步骤(1)中二苯醚与乙二腈的摩尔比为1∶1-1.2，溶剂为甲苯，二氯乙烷，三氯甲烷或乙酸乙酯中的一种，升温前的反应温度为-15℃-0℃。

步骤(2)中2-(苯氧基)苯酰腈的水解温度为25℃，2-(苯氧基)苯酰腈与水的摩尔比为1∶0.5～2，酸为盐酸或硫酸，碱为氢氧化钠或氢氧化钾。

步骤(3)中2-(2-苯氧基苯)-2-氧代乙酰胺与硫酸羟胺或盐酸羟胺的摩尔比为1∶1-1.5，反应温度为40℃～80℃。

步骤(4)中2-(2-苯氧基苯)-2-羟亚胺基乙酰胺与硫酸二甲酯的摩尔比为1∶1.2-3.0，溶剂为苯，甲苯，二氯乙烷，三氯甲烷或乙酸乙酯中的一种，反应温度为10℃～30℃，优选为25℃。

本发明优点在于通过改进苯氧菌胺合成的工艺路线，缩短了工艺步骤和反应时间，避免了使用剧毒化学品甲咔或氰化钠或氰化钾，提高了收率，总收率高达55％以上，三废少，实现了清洁环保生产。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明做进一步说明。

实施例1：

(1)2-(苯氧基)苯酰腈的合成

在一装有搅拌器，温度计，回流冷凝管和滴液漏斗的四口反应瓶中，加入15.5g(0.3mol)的乙二腈和150ml甲苯，冲入氢氟酸至饱和，冷却至反应温度-20℃，滴加51.0g(0.3mol)二苯醚，滴加完毕，在此温度下保温3h，逐渐升至室温，搅拌过夜，将反应混合物倾入2公斤的冰水中，然后用3×150ml二氯甲烷提取。合并有机相，浓缩，得到苯氧基苯酰腈，收率71％。熔点45℃。

NMR(CDCl3)ppm：6.92(2H，dd)，7.11(2H，m)，7.17(1H，m)7.22(2H，m)，7.50(1H，s)，7.77(1H，s)

(2)2-(2-苯氧基苯)-2-氧代乙酰胺的合成

在500ml的四口反应瓶中加入6N盐酸溶液240ml，2-(苯氧基)苯酰腈54g(0.24mol)和2.2g(0.12mol)水，在室温下搅拌24h，加入50ml水搅拌30min，用50ml乙酸乙酯萃取，然后用饱和碳酸钠溶液洗涤，干燥除去溶剂得10.0g 2-(2-苯氧基苯)-2-氧代乙酰胺，收率85％。

NMR(CDCl3)ppm：5.46(1H，s)，5.57(1H，brs)，6.58(1H，brs)，6.88(1H，dd)，7.03(2H，dd)，7.13-7.20(2H，m)，7.23-7.27(1H，m)，7.29-7.40(2H，m)。

(3)2-(2-苯氧基苯)-2-羟亚胺基乙酰胺的合成

在一装有搅拌器，温度计，回流冷凝管和滴液漏斗的四口反应瓶中，加入2-(2-苯氧基苯)-2-氧代乙酰胺5.11g(0.2mol)，60ml甲苯，19.7g(0.24mol)硫酸羟胺在70℃下搅拌6h。冷却到室温。加入30ml水，分出有机层，水层用甲苯萃取，合并有机相，然后水洗，用无水硫酸镁干燥，浓缩得得2-(2-苯氧基苯)-2-羟亚胺基乙酰胺。收率98％。熔点156-159℃。

NMR(CDCl3)ppm：5.37(1H，br)，6.56(br，1H)，6.91-7.38(9H，m)，7.97(1H，s)。

(4)苯氧菌胺的合成

在一装有搅拌器，温度计，回流冷凝管和滴液漏斗的四口反应瓶中，加入2-(2-苯氧基苯)-2-羟亚胺基乙酰胺27.0g(0.1mol)，甲苯60ml，四丁基溴化铵0.16g(0.5mmol)，在室温下滴加含有15.2g(0.12mol)硫酸二甲酯的40ml甲苯溶液，滴加时间为1.5h，滴加完毕，继续在室温下搅拌5h。反应完毕后用乙酸乙酯萃取，分别用水和饱和氯化钠溶液洗涤，除去溶剂残余物用硅胶色谱提纯得2.67g白色晶体，收率94％。熔点：88-95℃。含量：98.5％。

NMR(CDCl₃)ppm：3.92(3H，s)，5.29(1H，br)，6.63(1H，br)，6.89-7.36(9H，m)。

实施例2：

(1)2-(苯氧基)苯酰腈的合成

在一装有搅拌器，温度计，回流冷凝管和滴液漏斗的四口反应瓶中，加入34.1g(0.66mol)的乙二腈和300ml甲苯，冲入氢氟酸至饱和，冷却至反应温度-15℃，滴加102.0g(0.6mol)二苯醚，滴加完毕，在此温度下保温3h，逐渐升至室温，搅拌过夜，将反应混合物倾入4Kg的冰水中，然后用3×150ml二氯甲烷提取。合并有机相，浓缩，得到苯氧基苯酰腈，收率71.5％。熔点45℃。

(2)2-(2-苯氧基苯)-2-氧代乙酰胺的合成

在1000ml的四口反应瓶中加入6N盐酸溶液480ml，2-(苯氧基)苯酰腈108g(0.48mol)，和4.32g(0.24mol)水，在室温下搅拌22h，加入100ml水搅拌30min，用100ml乙酸乙酯萃取，然后用饱和碳酸钠溶液洗涤，干燥除去溶剂得20.5g 2-(2-苯氧基苯)-2-氧代乙酰胺，收率87.1％。

(3)2-(2-苯氧基苯)-2-羟亚胺基乙酰胺的合成

在一装有搅拌器，温度计，回流冷凝管和滴液漏斗的四口反应瓶中，加入2-(2-苯氧基苯)-2-氧代乙酰胺10.22g(0.4mol)，120ml甲苯，41.0g(0.5mol)硫酸羟胺在72℃下搅拌5h。冷却到室温，加入60ml水，析出晶体2-(2-苯氧基苯)-2-羟亚胺基乙酰胺。收率97.8％。熔点156-159℃。

(4)苯氧菌胺的合成

在一装有搅拌器，温度计，回流冷凝管和滴液漏斗的四口反应瓶中，加入2-(2-苯氧基苯)-2-羟亚胺基乙酰胺54.0g(0.2mol)，甲苯120ml，四丁基溴化铵0.32g(1.0mmol)，在室温下滴加含有37.8g(0.3mol)硫酸二甲酯的80ml甲苯溶液，滴加时间为2h，滴加完毕，继续在室温下搅拌3h。反应完毕后用乙酸乙酯萃取，分别用水和饱和氯化钠溶液洗涤，除去溶剂残余物用硅胶色谱提纯得5.33g白色晶体，收率93.8％。熔点：89-95℃。含量：98.6％。

Claims

1.一种苯氧菌胺的制备方法，其特征在于包括酰化合成，氰基水解，羟基肟化和甲基化四个工艺步骤，具体如下：

（1）酰化合成步骤：首先将二苯醚、乙二腈及溶剂加入到反应瓶中于-15℃-0℃间反应3h，然后升温至室温继续反应5-10h，将反应物倾入冰水中，经萃取、干燥和浓缩得到2-（苯氧基）苯酰腈；

二苯醚与乙二腈的摩尔比为1:1-1.2，溶剂为甲苯、二氯乙烷、三氯甲烷或乙酸乙酯中的一种；

（2）氰基水解步骤：将2-（苯氧基）苯酰腈，酸或碱加入反应瓶中，再加入水，在5℃～30℃水解，用乙酸乙酯萃取，水洗，最后用硫酸镁干燥得2-（2-苯氧基苯）-2-氧代乙酰胺；

（3）羟基肟化步骤：将2-（2-苯氧基苯）-2-氧代乙酰胺、硫酸羟胺或盐酸羟胺、甲苯溶剂在温度30℃-100℃之间搅拌反应3-6h，反应完毕后经甲苯萃取，经水洗涤，干燥，蒸除溶剂，精制得2-(2-苯氧基苯)-2-羟亚胺基乙酰胺；

（4）甲基化步骤：将2-(2-苯氧基苯)-2-羟亚胺基乙酰胺、硫酸二甲酯、相转移催化剂四丁基溴化铵和溶剂加入反应瓶中，在0℃-40℃之间反应5-20h，然后用乙酸乙酯萃取，浓缩，精制得苯氧菌胺。

2.根据权利要求1所述的苯氧菌胺的制备方法，其特征在于步骤（2）中2-（苯氧基）苯酰腈的水解温度为25℃，2-（苯氧基）苯酰腈与水的摩尔比为1：0.5～2，酸为盐酸或硫酸，碱为氢氧化钠或氢氧化钾。

3.根据权利要求1所述的苯氧菌胺的制备方法，其特征在于步骤（3）中2-（2-苯氧基苯）-2-氧代乙酰胺与硫酸羟胺或盐酸羟胺的摩尔比为1:1-1.5，反应温度为40℃～80℃。

4.根据权利要求1所述的苯氧菌胺的制备方法，其特征在于步骤（4）中2-(2-苯氧基苯)-2-羟亚胺基乙酰胺与硫酸二甲酯的摩尔比为1:1.2-3.0，溶剂为苯、甲苯、二氯乙烷、三氯甲烷或乙酸乙酯中的一种，反应温度为10℃～30℃。

5.根据权利要求4所述的苯氧菌胺的制备方法，其特征在于2-(2-苯氧基苯)-2-羟亚胺基乙酰胺与硫酸二甲酯的反应温度为25℃。