CN102584891B - 一种氯化磷酰胆碱钙盐的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种氯化磷酰胆碱钙盐的制备方法，其包括（ 1 ）、使氯化胆碱与多聚磷酸在温度 14 0 ～160℃下 反应生成氯化磷酰胆碱；（ 2 ）、使氯化磷酰胆碱与过量的碳酸钙和氢氧化钙在水中进行中和反应生成氯化磷酰胆碱钙盐，反应结束后，压滤得到氯化磷酰胆碱钙盐的水溶液；（ 3 ）、使用 0.45μm 微孔超滤膜对氯化磷酰胆碱钙盐的水溶液进行超滤，所得滤液经浓缩脱水，即得所述氯化磷酰胆碱钙盐。本发明方法采用特定合成路线，并巧妙利用特定孔径的超滤膜对合成的产品进行超滤，所得产品中氯化磷酰胆碱钙盐含量在 98% ～ 102% 之间，满足医药中间体使用要求；此外，本发明非常简单，成本较低 。

Description

一种氯化磷酰胆碱钙盐的制备方法
技术领域
本发明涉及一种氯化磷酰胆碱钙盐的制备方法。
背景技术
氯化磷酰胆碱钙盐是合成胞二磷酸胆碱及其它医药的重要中间体，其结构式如下：
Figure BDA0000130657430000011
作为医药中间体使用的氯化磷酰胆碱钙盐产品，氯化磷酰胆碱钙盐含量在98％～102％(化学分析)之间时，对于后续的医药的制备是比较有利的，否则将影响到医药产品的质量和加大了生产成本。然而，现有国内市售的产品因受制备工艺的限制还无法达到该要求，同时也未见有关该产品的相关专利报道。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种氯化磷酰胆碱钙盐的制备方法，该方法可获得氯化磷酰胆碱钙盐含量在98％～102％之间的产品，且方法简单。
为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案：
一种氯化磷酰胆碱钙盐的制备方法，其包括如下步骤：
(1)、使氯化胆碱与多聚磷酸在温度140～160℃下反应生成氯化磷酰胆碱；
(2)、使氯化磷酰胆碱与过量的碳酸钙和氢氧化钙在水中进行中和反应生成氯化磷酰胆碱钙盐，反应结束后，压滤得到氯化磷酰胆碱钙盐的水溶液；
(3)、使用0.45μm微孔超滤膜对氯化磷酰胆碱钙盐的水溶液进行超滤，所得滤液经浓缩脱水，即得所述氯化磷酰胆碱钙盐。
优选地，所述的氯化胆碱由氯化胆碱水溶液脱水后得到。氯化胆碱水溶液可商购获得，来源广泛且价格低廉。具体地，所述脱水的方法为在150℃以下减压蒸馏。
步骤(2)中：氯化胆碱、多聚磷酸、碳酸钙和氢氧化钙四者的投料重量比优选为氯化胆碱、多聚磷酸、碳酸钙和氢氧化钙四者的投料重量比为1∶0.95～1.1∶0.5～0.6∶0.2～0.3，更优选为1∶1.05～1.1∶0.5～0.55∶0.25～0.3。
步骤(2)的反应优选在温度25±5℃下进行。
优选地，步骤(3)中，所述微孔超滤膜的材质为聚丙烯(PP)。
根据本发明的进一步实施方案：所述方法还包括在步骤(3)之后，对氯化磷酰胆碱钙盐依次进行醇析、压滤和烘干的步骤。
由于以上技术方案的实施，本发明与现有技术相比具有如下优点：
本发明方法采用特定合成路线，并巧妙利用特定孔径的超滤膜对合成的产品进行超滤，所得产品中氯化磷酰胆碱钙盐含量在98％～102％之间，满足医药中间体使用要求；此外，本发明非常简单，成本较低。
具体实施方式
根据本发明，氯化磷酰胆碱钙盐产品中氯化磷酰胆碱钙盐的含量计算方法为：(258*nCa2+)/m*100％，其中，m表示氯化磷酰胆碱钙盐产品的质量，nCa2+表示质量为m的氯化磷酰胆碱钙盐产品中所含的Ca2+的物质的量，nCa2+可通过盐酸电位滴定方法测得。
下面结合具体的实施例对本发明做进一步详细的说明。
实施例1
一种氯化磷酰胆碱钙盐的制备方法，包括如下步骤：
(1)、向反应器中投入230g氯化胆碱水溶液(75％)，搅拌加热至150℃以下，减压脱水，脱水后，抽入184g多聚磷酸，搅拌均匀后，升温到150℃，保温反应15小时以上，然后冷却到100℃以下，加1000g水使之形成水溶液。
(2)向上述氯化磷酰胆碱水溶液中加入92g碳酸钙和46g氢氧化钙，在25±5℃下进行中和反应，完毕后，压滤，除去磷酸钙和反应过量的碳酸钙和氢氧化钙，得到氯化磷酰胆碱钙的水溶液。
(3)、将步骤(2)的氯化磷酰胆碱钙的水溶液经过0.45μm微孔超滤膜(PP)过滤，依次经过脱水浓缩、乙醇冲析、压滤和入烘得氯化磷酰胆碱钙盐产品130g。
经检测，氯化磷酰胆碱钙盐产品中，氯化磷酰胆碱钙盐的含量为99.5％。
实施例2
一种氯化磷酰胆碱钙盐的制备方法，包括如下步骤：
(1)、向反应器中投入230g氯化胆碱水溶液(75％)，搅拌加热至150℃以下减压脱水，脱水后，抽入184g多聚磷酸，搅拌均匀后，升温到150℃，保温反应15小时以上，然后冷却到100℃以下，加1000g水使之形成水溶液。
(2)向上述氯化磷酰胆碱水溶液中加入100g碳酸钙和50g氢氧化钙，在室温下进行中和反应，完毕后，压滤，除去磷酸钙和反应过量的碳酸钙和氢氧化钙，得到氯化磷酰胆碱钙的水溶液。
(3)、将步骤(2)的氯化磷酰胆碱钙的水溶液经过0.45μm微孔超滤膜(PP)过滤，依次经过脱水浓缩、乙醇冲析、压滤和入烘得氯化磷酰胆碱钙盐产品135g。
经检测，氯化磷酰胆碱钙盐产品中，氯化磷酰胆碱钙盐的含量为99.8％。
对比例1
一种氯化磷酰胆碱钙盐的制备方法，包括如下步骤：
(1)、向反应器中投入230g氯化胆碱水溶液(75％)，搅拌加热至150℃以下减压脱水，脱水后，抽入184g多聚磷酸，搅拌均匀后，升温到150℃，保温反应15小时以上，然后冷却到100℃以下，加1000g水使之形成水溶液。
(2)向上述氯化磷酰胆碱水溶液中加入92g碳酸钙和46g氢氧化钙，在25±5℃下进行中和反应，完毕后，压滤，除去磷酸钙和反应过量的碳酸钙和氢氧化钙，得到氯化磷酰胆碱钙的水溶液，经脱水浓缩、乙醇冲析、压滤和入烘得氯化磷酰胆碱钙盐产品150g，测得其中氯化磷酰胆碱钙盐的含量为105％。
比较实施例1、2和对比例1，可见，本发明中，步骤(3)的微孔超滤膜的超滤是非常关键的。如果不经过该处理，无法获得满足医药中间体要求的产品。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1. 一种氯化磷酰胆碱钙盐的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
（1）、使氯化胆碱与多聚磷酸在温度140～160℃下反应生成氯化磷酰胆碱；
（2）、使氯化磷酰胆碱与过量的碳酸钙和氢氧化钙在水中进行中和反应生成氯化磷酰胆碱钙盐，反应结束后，压滤得到氯化磷酰胆碱钙盐的水溶液；
（3）、使用0.45μm微孔超滤膜对氯化磷酰胆碱钙盐的水溶液进行超滤，所得滤液经浓缩脱水，即得所述氯化磷酰胆碱钙盐，
所述的氯化胆碱、多聚磷酸、碳酸钙和氢氧化钙四者的投料重量比为1：0.95～1.1:0.5～0.6:0.2～0.3。
2. 根据权利要求1所述的氯化磷酰胆碱钙盐的制备方法，其特征在于：所述的氯化胆碱由氯化胆碱水溶液脱水后得到。
3.根据权利要求2所述的氯化磷酰胆碱钙盐的制备方法，其特征在于：所述脱水的方法为在70℃以下减压蒸馏。
4. 根据权利要求1所述的氯化磷酰胆碱钙盐的制备方法，其特征在于：氯化胆碱、多聚磷酸、碳酸钙和氢氧化钙四者的投料重量比为1：1.05～1.1: 0.5～0.55:0.25～0.3。
5. 根据权利要求1所述的氯化磷酰胆碱钙盐的制备方法，其特征在于：步骤（2）的反应在温度20℃～30℃下进行。
6. 根据权利要求1所述的氯化磷酰胆碱钙盐的制备方法，其特征在于：步骤（3）中，所述微孔超滤膜的材质为聚丙烯。
7. 根据权利要求1所述的氯化磷酰胆碱钙盐的制备方法，其特征在于：所述方法还包括在步骤（3）之后，对氯化磷酰胆碱钙盐依次进行醇析、压滤和烘干的步骤。
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