CN102584694A

CN102584694A - 邻甲酰氨基苯甲酰胺类化合物的重要中间体的制备方法

Info

Publication number: CN102584694A
Application number: CN2012100033754A
Authority: CN
Inventors: 李刚
Original assignee: East China University of Science and Technology
Current assignee: East China University of Science and Technology
Priority date: 2012-01-06
Filing date: 2012-01-06
Publication date: 2012-07-18

Abstract

邻甲酰氨基苯甲酰胺类化合物的制备方法，具体涉及到中间体2-肼基-3-氯吡啶和1-(3-氯-2-吡啶基)-3-吡唑烷酮-5-羧酸乙酯，本发明属化工合成方法技术领域，以2，3-二氯吡啶为原料，在水合肼及有机溶剂中，回流6-12小时，降温析晶得2-肼基-3-氯吡啶。在2-肼基-3-氯吡啶中加入有机溶剂及相应的碱，加入马来酸二乙酯，原料消失后加冰乙酸回流半小时，降温冷却得白色1-(3-氯-2-吡啶基)-3-吡唑烷酮-5-羧酸乙酯。本发明通过采用上述技术，2-肼基-3-氯吡啶收率达95％以上，纯度达95％以上；1-(3-氯-2-吡啶基)-3-吡唑烷酮-5-羧酸乙酯的收率达70％以上，纯度达98％以上，工艺简便，原料易得，收率高，产品纯度好，适合工业生产。

Description

邻甲酰氨基苯甲酰胺类化合物的重要中间体的制备方法

技术领域

本发明属于化工合成方法技术领域，具体涉及到邻甲酰氨基苯甲酰胺类化合物的两种重要中间体2-肼基-3-氯吡啶和1-(3-氯-2-吡啶基)-3-吡唑烷酮-5-羧酸乙酯的制备方法。

背景技术

众多杂环化合物在现代的研究发展中已经被逐渐发展为超高效的农药。而含氮杂环成为了研究的重点，特别是吡啶环和吡唑环。研究发现，如果将邻甲酰氨基苯甲酰胺类化合物的羧酸部分改造为吡啶基吡唑类羧酸时，它的活性将大大的高于其它羧酸类。

氯虫酰胺(chlorantraniliprole)是杜邦公司开发的邻甲酰氨基苯甲酰胺类化合物。在很低质量浓度下仍具有相当好的杀虫活性，且广谱、残效期长、毒性低、与环境友好，是防治鳞翅目害虫的有效杀虫剂。

氯虫酰胺的反合成路线如下图所示：

从以上反合成路线中我们不难看出，2-肼基-3-氯吡啶以及1-(3-氯-2-吡啶基)-3-吡唑烷酮-5-羧酸乙酯是合成氯虫酰胺的关键中间体。合成文献报道的技术方法主要包括：

(1)将水合肼加入到2，3-二氯吡啶中，在乙醇溶剂中加热回流反应。反应完后反应液冷却过夜，过滤、干燥得到2-肼基-3-氯吡啶。但该技术反应时间比较长，产品收率较低，不适合工业生产。

(2)将水合肼加入到2，3-二氯吡啶中，在1，4-二氧六环溶剂中加热回流反应。反应完后反应液冷却过夜，过滤、干燥得到2-肼基-3-氯吡啶。但该技术同样反应时间比较长，产品收率较低，也不适合工业生产。

(3)在反应瓶中加入无水乙醇和乙醇钠，然后加入2-肼基-3-氯吡啶，加热回流，将马来酸二乙酯慢慢的滴入，继续加热回流，然后降温冷却，在冷却过程中，加入冰乙酸。加水稀释，最后冷却至室温，得到1-(3-氯-2-吡啶基)-3-吡唑烷酮-5-羧酸乙酯。但该技术产品收率较低，并且在冷却至室温后，没有固体析出，需要大量的溶剂萃取，提高了成本，操作复杂。

上述方法(1)、(2)反应时间比较长，产率较低；而方法(3)中操作比较复杂，需要大量的溶剂萃取，收率较低，生产成本较高。

发明内容

针对现有技术中存在的上述问题，本发明的目的在于提供一种工艺简单、收率高、纯度好且成本低的2-肼基-3-氯吡啶和1-(3-氯-2-吡啶基)-3-吡唑烷酮-5-羧酸乙酯的制备方法。

所述的2-肼基-3-氯吡啶和1-(3-氯-2-吡啶基)-3-吡唑烷酮-5-羧酸乙酯的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

1)所述的2，3-二氯吡啶结构式如式(I)所示，所述的2-肼基-3-氯吡啶的结构式如式(II)所示，所述的中间体1-(3-氯-2-吡啶基)-3-吡唑烷酮-5-羧酸乙酯结构式如式(III)所示；

2)如式(I)所述的2，3-二氯吡啶，加入12eq的水合肼溶液，在有机溶剂中下，加热回流反应至原料2，3-二氯吡啶消失，降温冷却至室温，过滤、水洗、干燥后，得到如式(II)所示的2-肼基-3-氯吡啶；

3)如式(III)所示中间体1-(3-氯-2-吡啶基)-3-吡唑烷酮-5-羧酸乙酯的制备方法如下：将步骤2)得到的如式(II)所示的2-肼基-3-氯吡啶加入反应器中，加入有机溶剂至溶解为止，再加入有机溶剂相应的碱，加热回流5分钟，然后加入1.1eq的马来酸二乙酯，继续回流至2-肼基-3-氯吡啶消失，然后加入1.9eq的冰乙酸，回流30分钟，降温冷却至室温，有固体析出，然后加入水稀释，抽滤、水洗，得到1-(3-氯-2-吡啶基)-3-吡唑烷酮-5-羧酸乙酯；

所述的2-肼基-3-氯吡啶的制备方法，其特征在于步骤2)所述的有机溶剂为乙醇、1，4-二氧六环、异丙醇、正丁醇、四氢呋喃中的任一种。

所述的2-肼基-3-氯吡啶的制备方法，其特征在于步骤2)所述的水合肼为80％的水溶液，并且所使用的当量为12eq。

所述的2-肼基-3-氯吡啶的制备方法，其特征在于步骤2)所述的反应至原料2，3-二氯吡啶消失的时间为6～12小时。

所述的1-(3-氯-2-吡啶基)-3-吡唑烷酮-5-羧酸乙酯的制备方法，其特征在于步骤3)所述的有机溶剂为乙醇、异丙醇、叔丁醇中的任一种。

所述的1-(3-氯-2-吡啶基)-3-吡唑烷酮-5-羧酸乙酯的制备方法，其特征在于步骤3)中所述的加入1.9eq的冰乙酸时状态为回流温度。

所述的1-(3-氯-2-吡啶基)-3-吡唑烷酮-5-羧酸乙酯的制备方法，其特征在于步骤3)所述的2-肼基-3-氯吡啶∶有机溶剂相应的碱∶马来酸二乙酯∶冰乙酸的投料摩尔比为1∶1.1∶1.1∶1.9。

本发明的反应方程式如下：

通过采用上述技术，与现有技术相比，本发明的有益效果如下：

1)本发明操作方便，反应条件温和，无需溶剂萃取等操作；

2)本发明两步反应基本无副反应产生，第一步2，3-二氯吡啶与水合肼的反应的收率可达95％以上，纯度达95％以上；第二步2-肼基-3-氯吡啶与马来酸二乙酯的反应收率可达70％以上，1-(3-氯-2-吡啶基)-3-吡唑烷酮-5-羧酸乙酯两步的总收率高达67％以上，产品纯度高，纯度达98％以上；

3)本发明加入1.9eq的冰乙酸时为回流状态，反应30分钟后，降温冷却，有大量的晶体析出来，不需要溶剂萃取，同时可以将杂质除去，1-(3-氯-2-吡啶基)-3-吡唑烷酮-5-羧酸乙酯的收率高达70％以上，产品纯度高，纯度达98％以上；

4)本发明方法操作工艺简便，原料易得，收率高，产品纯度好，适合工业生产。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。

实施例1：制备2-肼基-3-氯吡啶(II)

向有搅拌器的反应瓶中加入2，3-二氯吡啶(14.8g，0.1mol)、1，4-二氧六环(120mL)，常温下开始搅拌溶解，完全溶解后，向反应瓶中缓慢滴加80％的水合肼75ml(1.2mol)，在1小时内滴完，这时溶液变澄清，然后将反应体系加热到回流状态，反应6小时，用TLC板监测至原料2，3-二氯吡啶消失，停止加热，冷却降至室温，有浅灰色固体析出，抽滤、水洗、干燥后得到2-肼基-3-氯吡啶固体14.2g，收率96％，纯度98％。

实施例2：制备2-肼基-3-氯吡啶(II)

将2，3-二氯吡啶(14.8g，0.1mol)和四氢呋喃(120mL)加入到带有搅拌器的反应瓶，常温下开始搅拌至完全溶解，然后向反应瓶中缓慢滴加80％的水合肼75ml(1.2mol)，在1小时内滴完，然后将反应体系加热到回流状态，反应12小时，用TLC板监测至原料2，3-二氯吡啶消失，停止加热，冷却降至室温，有浅灰色固体析出，抽滤、水洗、干燥后得到2-肼基-3-氯吡啶固体12.1g，收率82％，纯度98％。

实施例3：制备2-肼基-3-氯吡啶(II)

向有搅拌器的反应瓶中加入2，3-二氯吡啶(14.8g，0.1mol)、无水乙醇(120mL)，常温下开始搅拌溶解，完全溶解后，向反应瓶中缓慢滴加80％的水合肼75ml(1.2mol)，在1小时内滴完，这时溶液变澄清，然后将反应体系加热到回流状态，反应6小时，用TLC板监测至原料2，3-二氯吡啶消失，停止加热，冷却降至室温，有浅灰色固体析出，抽滤、水洗、干燥后得到2-肼基-3-氯吡啶固体10.4g，收率70％，纯度98％。

实施例4：制备2-肼基-3-氯吡啶(II)

将2，3-二氯吡啶(14.8g，0.1mol)和正丁醇(120mL)加入到带有搅拌器的反应瓶，常温下开始搅拌至完全溶解，然后向反应瓶中缓慢滴加80％的水合肼75ml(1.2mol)，在1小时内滴完，然后将反应体系加热到回流状态，反应8小时，用TLC板监测至原料2，3-二氯吡啶消失，停止加热，冷却降至室温，有浅灰色固体析出，抽滤、水洗、干燥后得到2-肼基-3-氯吡啶固体14.1g，收率95％，纯度98％。

实施例5：制备2-肼基-3-氯吡啶(II)

向有搅拌器的反应瓶中加入2，3-二氯吡啶(14.8g，0.1mol)、异丙醇(120mL)，常温下开始搅拌溶解，完全溶解后，向反应瓶中缓慢滴加80％的水合肼75ml(1.2mol)，在1小时内滴完，这时溶液变澄清，然后将反应体系加热到回流状态，反应12小时，用TLC板监测至原料2，3-二氯吡啶消失，停止加热，冷却降至室温，有浅灰色固体析出，抽滤、水洗、干燥后得到2-肼基-3-氯吡啶固体14.5g，收率98％，纯度96％。

实施例6：制备1-(3-氯-2-吡啶基)-3-吡唑烷酮-5-羧酸乙酯(III)

向装有搅拌器的反应器中加入150m乙醇、乙醇钠(4.2g，0.11mol)，然后加入2-肼基-3-氯吡啶固体(14.4g，0.1mol)，溶液变为浅黄色，回流状态下反应0.5小时，然后慢慢的滴入马来酸二乙酯(18ml，0.11mol)，溶液变为黑色，用TLC板监测至原料2-肼基-3-氯吡啶消失，加入冰乙酸(11ml，0.19mol)，继续回流反应半小时，停止加热，冷却降温至室温，析出白色固体1-(3-氯-2-吡啶基)-3-吡唑烷酮-5-羧酸乙酯14.6g，收率54％，纯度98％。

实施例7：制备1-(3-氯-2-吡啶基)-3-吡唑烷酮-5-羧酸乙酯(III)

向装有搅拌器的反应器中加入150ml异丙醇，在盛有石油醚的烧杯中加入(2.6g，0.11mol)钠块，将钠块剪成小块，加入到上述异丙醇溶液中，慢慢加热回流，直到钠块全部消失，然后加入2-肼基-3-氯吡啶固体(14.4g，0.1mol)，有固体没有溶解，溶液变为浅黄色，回流状态下反应0.5小时，然后慢慢的滴入马来酸二乙酯(18ml，0.11mol)，溶液变为黑色，用TLC板监测至原料2-肼基-3-氯吡啶消失，加入冰乙酸(11ml，0.19mol)，继续回流反应半小时，停止加热，冷却降温至室温，析出白色固体1-(3-氯-2-吡啶基)-3-吡唑烷酮-5-羧酸乙酯16.5g，收率61％，纯度98％。

实施例8：制备1-(3-氯-2-吡啶基)-3-吡唑烷酮-5-羧酸乙酯(III)

向装有搅拌器的反应器中加入150ml叔丁醇，在盛有石油醚的烧杯中加入(2.6g，0.11mol)钠块，将钠块剪成小块，加入到上述叔丁醇溶液中，慢慢加热回流，直到钠块全部消失，然后加入2-肼基-3-氯吡啶固体(14.4g，0.1mol)，有固体没有溶解，溶液变为浅黄色，回流状态下反应0.5小时，然后慢慢的滴入马来酸二乙酯(18ml，0.11mol)，溶液变为黑色，用TLC板监测至原料2-肼基-3-氯吡啶消失，加入冰乙酸(11ml，0.19mol)，继续回流反应半小时，停止加热，冷却降温至室温，析出白色固体1-(3-氯-2-吡啶基)-3-吡唑烷酮-5-羧酸乙酯11.6g，收率43％，纯度98％。

Claims

1.邻甲酰氨基苯甲酰胺类化合物两种重要中间体2-肼基-3-氯吡啶和1-(3-氯-2-吡啶基)-3-吡唑烷酮-5-羧酸乙酯的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

1)以2，3-二氯吡啶为原料，加入水合肼溶液，在有机溶剂中下，加热回流反应至原料2，3-二氯吡啶消失，降温冷却至室温，过滤、水洗、干燥后，得到2-肼基-3-氯吡啶；

2)中间体1-(3-氯-2-吡啶基)-3-吡唑烷酮-5-羧酸乙酯的制备方法如下：将步骤1)得到的2-肼基-3-氯吡啶加入反应器中，加入有机溶剂至溶解为止，再加入有机溶剂相应的碱，加热回流5分钟，然后加入1.1eq的马来酸二乙酯，继续回流至2-肼基-3-氯吡啶消失，然后加入1.9eq的冰乙酸，回流30分钟，降温冷却至室温，有固体析出，然后加入水稀释，抽滤、水洗，得到1-(3-氯-2-吡啶基)-3-吡唑烷酮-5-羧酸乙酯。

2.如权利要求1中所述的2-肼基-3-氯吡啶的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂为乙醇、1，4-二氧六环、异丙醇、正丁醇、四氢呋喃中的任一种。

3.如权利要求1中所述的2-肼基-3-氯吡啶的制备方法，其特征在于所述的水合肼为80％的水溶液，并且所使用的当量为12eq。

4.如权利要求1中所述的2-肼基-3-氯吡啶的制备方法，其特征在于所述的反应至原料2，3-二氯吡啶消失的时间为6～12小时。

5.如权利要求1中所述的1-(3-氯-2-吡啶基)-3-吡唑烷酮-5-羧酸乙酯的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂为乙醇、异丙醇、叔丁醇中的任一种。

6.如权利要求1中所述的1-(3-氯-2-吡啶基)-3-吡唑烷酮-5-羧酸乙酯的制备方法，其特征在于所述的加入1.9eq的冰乙酸时状态为回流温度。

7.如权利要求1中所述的1-(3-氯-2-吡啶基)-3-吡唑烷酮-5-羧酸乙酯的制备方法，其特征在于所述的2-肼基-3-氯吡啶∶有机溶剂相应的碱∶马来酸二乙酯∶冰乙酸的投料摩尔比为1∶1.1∶1.1∶1.9。