CN102584633A - 一种赖氨酸α-氨基的苄氧羰基高效选择性保护方法及其产品 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种赖氨酸α-氨基的苄氧羰基选择性保护方法，是将β-环糊精溶于水中，并用碱调整至弱碱性；加入赖氨酸搅拌溶解；再滴加入氯甲酸苄酯，同时控制反应温度在18-23℃，并继续搅拌得反应液；用有机溶剂对反应液萃取，合并萃取液，减压蒸馏，得赖氨酸α-氨基的苄氧羰基预保护产品。本发明涉及的方法简便、实用、产率高、成本低、投资小、无三废排放，特别适用于中小企业的生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种赖氨酸α-氨基的苄氧羰基(Cbz)高效选择性保护方法及其产品；属于精细化工领域。
背景技术
赖氨酸是构成蛋白质的基本单位，也是合成人体激素、酶及抗体的主要原料。近年来，赖氨酸及其衍生物被广泛应用于多肽及蛋白质的人工合成，并在合成药物载体、药物中间体、新型功能材料以及生物大分子模拟等领域都有巨大潜力。然而，在合成赖氨酸衍生物的过程中，通常要求赖氨酸的α-氨基和ε-氨基接上不同序列的肽段，这就需要选择性的保护赖氨酸的不同氨基，即一个氨基被保护基保护的同时，另一个氨基不受影响。
苄氧羰基(Cbz)是1932年Bergmann发现的一种常用的氨基保护基，一直沿用至今。使用Cbz选择性保护氨基的传统方法如下：
(1)选择性保护α位氨基。先利用苯甲醛在低温下与活性相对较高的ε位氨基形成Schiff碱，进而苄氧羰基保护基(Cbz)可以选择性的只与α-氨基反应(见式1)，该反应需要在低温下进行，且需要较长的反应时间。
式1：a)2M LiOH，4℃，benzaldehyde；b)(i)EtOH/1M NaOH，benzyl chloroformate，20℃；(ii)HCl，50℃；
(2)选择性保护ε位氨基。首先利用Cu2+与赖氨酸α位的氨基和羧基形成络合物，然后加入氨基保护试剂将ε-氨基选择性的保护起来，最后再脱去络合的Cu2+(见式2)。该反应步骤复杂且铜离子对环境有较大的污染性。
式2
总起来看，现有的赖氨酸α-氨基的选择性保护方法条件苛刻，时间长，收率低，成本高，且会产生较多的环境污染物，处理成本高。
发明内容
针对现有的赖氨酸α-氨基的苄氧羰基(Cbz)选择性保护工艺的不足，本发明的目的是提供一种赖氨酸α-氨基的苄氧羰基(Cbz)高效选择性保护方法及其产品。利用本发明方法所得赖氨酸α-氨基Cbz预保护产品含量高，品质好，可广泛用于对产品质量要求很高的医药、 食品、日化等领域。
本发明所述的赖氨酸α-氨基的苄氧羰基(Cbz)选择性保护方法，步骤是：
(1)以重量份计，将0.5-50份β-环糊精溶于100份水中，并用碱调整至弱碱性；
(2)在0-100℃条件下将赖氨酸按摩尔比为β-环糊精∶赖氨酸＝1∶1-100的量加入上述溶液中，搅拌至赖氨酸完全溶解；
(3)再按摩尔比为赖氨酸∶氯甲酸苄酯＝1∶1-100的量将氯甲酸苄酯滴加入步骤(2)的溶液中，同时控制反应温度在18-23℃，并继续搅拌1-200分钟；
(4)将反应液用酸调整至中性；
(5)用有机溶剂对步骤(4)溶液萃取1-5次；
(6)合并萃取液，减压蒸馏，得赖氨酸α-氨基的苄氧羰基预保护产品。
上述赖氨酸α-氨基的苄氧羰基选择性保护方法中：
步骤(1)所述β-环糊精优选10份，所述水优选纯净水，所述碱优选氢氧化钠，所述弱碱性的pH＝8.5。
步骤(2)所述温度优选20℃，所述赖氨酸用量优选按摩尔比为β-环糊精∶赖氨酸＝1∶10的量加入。
步骤(3)所述氯甲酸苄酯用量优选按摩尔比为赖氨酸∶氯甲酸苄酯＝1∶1.1的量滴加；同时控制反应温度优选在19-21℃，并优选继续搅拌10-20分钟。
步骤(4)所述酸优选盐酸。
步骤(5)所述有机溶剂优选乙酸乙酯；萃取剂用量优选与反应液等体积；萃取次数优选3次。
步骤(6)所述减压蒸馏的条件是温度30℃、压力为25mmHg。
上述的赖氨酸α-氨基的苄氧羰基(Cbz)选择性保护方法反应方程式如下：
本发明所述赖氨酸α-氨基的苄氧羰基选择性保护方法制备的产品。
上述产品物化数据：熔点m.p.229℃～230℃(文献值：m.p.227℃～231℃)；质谱(C14H20N2O4)：ESI-MS：281.1[M+H+]；303.1[M+Na+]；液相色谱-质谱联用数据如图所示(流动相：甲醇-水，0.1％TEA，体积比50∶50；流速：1ml/min)。只得到Nα-Cbz-L-赖氨酸单峰(保留时间4.736min)。
本发明涉及的赖氨酸α-氨基的Cbz选择性保护方法简便、实用、产率高、成本低、投资小、无三废排放，特别适用于中小企业的生产。
本发明方法中涉及的环糊精(Cyclodextrin，简称℃D)是由六、七或八个D-吡喃葡萄糖单元通过α-1，4糖苷键连接而成的腔内疏水、腔外亲水的环状低聚糖，分别称为α-环糊精，β-环糊精和γ-环糊精。该空腔可以和有机分子相互作用，形成主客体包合物。同时，该空 腔是富电性的，能够影响客体分子的电性环境，使有机反应能够在温和的条件下有效进行。利用本发明方法所得赖氨酸α-氨基Cbz预保护产品含量高，品质好，可广泛用于对产品质量要求很高的医药、食品、日化等领域。
附图说明
图1：赖氨酸α-氨基Cbz预保护产品液相色谱-质谱联用数据图(L℃-MS)。
图2：赖氨酸α-氨基Cbz预保护产品电喷雾质谱图(ESI-MS)。
具体实施方式
实施例1：
将11.35gβ-环糊精溶于113.5g纯净水中，用碳酸盐调整至pH＝8.5。20℃下将14.6g赖氨酸加入上述水溶液中。待赖氨酸完全溶解，控制体系温度19-21℃下滴加入摩尔比为赖氨酸∶氯甲酸苄酯＝1∶1.1量的氯甲酸苄酯，继续搅拌反应10分钟。反应液用盐酸调整至pH＝6.9，并用330mL乙酸乙酯分三次萃取反应液。合并萃取液，30℃、25mmHg压力条件蒸馏脱溶剂，即得赖氨酸α-氨基Cbz预保护产品。
上述产品物化数据：熔点m.p.229℃～230℃(文献值：m.p.227℃～231℃)；质谱(C14H20N2O4)：ESI-MS：281.1[M+H+]；303.1[M+Na+]；液相色谱-质谱联用数据如图所示(流动相：甲醇-水，0.1％TEA，体积比50∶50)。只得到Nα-Cbz-L-赖氨酸单峰(保留时间4.736min)。
实施例2：
(1)以重量份计(单位：千克)，将30份β-环糊精溶于100份水中，并用氢氧化钠溶液调整至pH＝8.5；
(2)在25℃条件下将赖氨酸按摩尔比为β-环糊精∶赖氨酸＝1∶10的量加入上述溶液中，搅拌至赖氨酸完全溶解；
(3)再按摩尔比为赖氨酸∶氯甲酸苄酯＝1∶1.5的量将氯甲酸苄酯滴加入步骤(2)的溶液中，同时控制反应温度在20±1℃，并继续搅拌20分钟；
(4)将反应液用盐酸调整至中性；
(5)用乙酸乙酯对步骤(4)溶液萃取5次；
(6)合并萃取液，温度30℃、压力为25mmHg减压蒸馏，得赖氨酸α-氨基的苄氧羰基预保护产品。
实施例3：
(1)以重量份计(单位：千克)，将40份β-环糊精溶于100份水中，并用氢氧化钠溶液调整至pH＝8.0；
(2)在22℃条件下将赖氨酸按摩尔比为β-环糊精∶赖氨酸＝1∶50的量加入上述溶液中，搅拌至赖氨酸完全溶解；
(3)再按摩尔比为赖氨酸∶氯甲酸苄酯＝1∶50的量将氯甲酸苄酯滴加入步骤(2)的溶液中，同时控制反应温度在20±1℃，并继续搅拌60分钟；
(4)将反应液用盐酸调整至中性；
(5)用乙酸乙酯对步骤(4)溶液萃取5次；
(6)合并萃取液，温度30℃、压力为25mmHg减压蒸馏，得赖氨酸α-氨基的苄氧羰基预保护产品。
Claims (8)
1.一种赖氨酸α-氨基的苄氧羰基选择性保护方法，步骤是：
(1)以重量份计，将0.5-50份β-环糊精溶于100份水中，并用碱调整至弱碱性；
(2)在0-100℃条件下将赖氨酸按摩尔比为β-环糊精∶赖氨酸＝1∶1-100的量加入上述溶液中，搅拌至赖氨酸完全溶解；
(3)再按摩尔比为赖氨酸∶氯甲酸苄酯＝1∶1-100的量将氯甲酸苄酯滴加入步骤(2)的溶液中，同时控制反应温度在18-23℃，并继续搅拌1-200分钟；
(4)将反应液用酸调整至中性；
(5)用有机溶剂对步骤(4)溶液萃取1-5次；
(6)合并萃取液，减压蒸馏，得赖氨酸α-氨基的苄氧羰基预保护产品。
2.如权利要求1所述赖氨酸α-氨基的苄氧羰基选择性保护方法，其特征在于：步骤(1)所述β-环糊精选10份，所述水选纯净水，所述碱选氢氧化钠，所述弱碱性的pH＝8.5。
3.如权利要求1所述赖氨酸α-氨基的苄氧羰基选择性保护方法，其特征在于：步骤(2)所述温度选20℃，所述赖氨酸用量按摩尔比为β-环糊精∶赖氨酸＝1∶10的量加入。
4.如权利要求1所述赖氨酸α-氨基的苄氧羰基选择性保护方法，其特征在于：步骤(3)所述氯甲酸苄酯用量按摩尔比为赖氨酸∶氯甲酸苄酯＝1∶1.1的量滴加；同时控制反应温度在19-21℃，并继续搅拌10-20分钟。
5.如权利要求1所述赖氨酸α-氨基的苄氧羰基选择性保护方法，其特征在于：步骤(4)所述酸选盐酸。
6.如权利要求1所述赖氨酸α-氨基的苄氧羰基选择性保护方法，其特征在于：步骤(5)所述有机溶剂选乙酸乙酯；萃取剂用量选与反应液等体积；萃取次数选3次。
7.如权利要求1所述赖氨酸α-氨基的苄氧羰基选择性保护方法，其特征在于：步骤(6)所述减压蒸馏的条件是温度30℃、压力为25mmHg。
8.权利要求1所述赖氨酸α-氨基的苄氧羰基选择性保护方法制备的产品。
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