CN102558122B - 抗多种耐药菌化合物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了抗多种耐药菌化合物及其制备方法与应用。本发明所提供的抗菌化合物，其结构式如下所示：
其中，R1为H或CH3；R2+R3＝O或R2为H、R3为OH，或R2为OH、R3为H。该化合物属于全新结构的化合物，具有较好的抗菌包括抗多种耐药菌的活性，适于抗菌包括抗多种耐药菌先导化合物的研究或制备抗菌包括抗多种耐药菌的药物。
Description
技术领域
本发明涉及抗多种耐药菌化合物及其制备方法与应用。
背景技术
抗生素广泛使用甚至滥用导致大量耐药菌产生。在我国抗生素滥用情况尤其严重，使得难治性感染疾病越来越多，临床上很多严重感染过程中患者死亡，多是因为耐药菌感染导致抗生素无效引起的。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)可以抵抗最强力的抗生素和药物，并能够引起各种感染，严重情况下还会感染人体血管、破坏肌肉，甚至导致死亡，因此早期被称为“超级细菌”。MRSA被发现后以惊人的速度在世界范围内蔓延，已成为全球发病率最高的医院内感染病原菌之一，据估计每年大约有十万人因为感染MRSA而住院治疗。2000年美国抗MRSA药利奈唑烷(Linezolid)获FDA批准投放市场，但2002年就有Linezolid耐药型MRSA出现。恰恰印证了“研制一种抗生素需10年，细菌产生耐药性只需2年”。而万古霉素被誉为“人类抗耐药菌株的最后一道防线”，全世界范围内，目前能够被证实对MRSA有效的也只有万古霉素。然而，2002年在美国就已经出现了完全抗万古霉素的MRSA菌株，并且万古霉素对之后所诞生的“超级细菌”耐万古霉素肠球菌(VRE)亦束手无策。VRE早在1987年就在英国伦敦被分离出来，随后纽约发现了北美第一例VRE感染，再后来VRE感染迅速波及世界各地，其感染的致死率最高达到73％。在我国，万古霉素在许多医院被列为常规抗生素类用药之后，细菌耐药性迅速蔓延，目前临床上应用的抗菌药物越来越难与出现的耐药菌抗衡。值得警惕的是，VRE目前已经成为新一代的“超级细菌”——耐万古霉素金黄色葡萄球菌的“中介”。目前，MRSA、VRE和HIV感染被列为世界三大最难解决的感染性疾患，其中MRSA感染为首位。
在不久的将来，临床用药受限的局面将越来越窘迫，导致病菌感染的机会越来越多，难治性感染将越来越多，治疗感染性疾病的费用亦越来越高。因此，研制能够治疗多种耐药性病原菌所致危及生命的严重感染的抗菌药物，尤其是研制抗MRSA和VRE感染药物迫在眉睫。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种抗菌化合物。
本发明所提供的抗菌化合物，其结构式如下：
其中，R1为H或CH3；R2+R3＝O，或R2为H、R3为OH，或R2为OH、R3为H；
所述化合物具体可为下述(1)的浅脚瓶盘菌素A(UrnucratinA)、(2)的浅脚瓶盘菌素B(Urnucratin B)或(3)的浅脚瓶盘菌素C(Urnucratin C)：
(1)R1为H；R2+R3＝O；
(2)R1为CH3；R2+R3＝O；
(3)R1为CH3；R2为H、R3为OH，或R2为OH、R3为H。
其中，浅脚瓶盘菌素A、浅脚瓶盘菌素B和浅脚瓶盘菌素C的绝对构型式可分别为式I、式II和式III。
(式I)
(式II)
(式III)
式I、式II和式III中的(R)表示对应的碳原子绝对构型为R型，(S)表示对应的碳原子的绝对构型为S型。
本发明的另一个目的是提供所述抗菌化合物的制备方法。
本发明所提供的抗菌化合物的制备方法，包括如下步骤：
将浅脚瓶盘菌(Urnula craterium)菌体用有机溶剂进行提取，收集提取液，得到粗提物；将所述粗提物进行分离和纯化，即得到所述的化合物；所述有机溶剂为由甲醇和氯仿组成的混合液。
所述有机溶剂中氯仿和甲醇的体积比可为97∶3。
所述菌体与所述有机溶剂的质量比可为1∶6。
上述制备方法中，所述分离和纯化可按照如下A、B或C的方法进行：
A、将所述粗提物进行以CH2Cl2和CH3OH按照体积比96∶4组成的混合物为展开剂的薄层层析，收集比移值为0.65的组分；将所述组分进行以CH2Cl2和CH3OH按照体积比1∶1组成的混合物为洗脱剂的凝胶Sephadex LH-20柱层析，收集洗脱液；将所述洗脱液进行以CH2Cl2和CH3OH按照体积比95∶5组成的混合物为展开剂的薄层层析，收集比移值为0.70的组分，即得到(1)所示的化合物浅脚瓶盘菌素A；
B、将所述粗提物进行以CH2Cl2和CH3OH按照体积比96∶4组成的混合物为展开剂的薄层层析，收集比移值为0.80的组分；将所述组分进行以CH2Cl2和CH3OH按照体积比99∶1组成的混合物为展开剂的薄层层析，收集比移值为0.65的组分，然后对所述组分用CH2Cl2和CH3OH按照体积比8∶2组成的混合溶剂进行提取，即得到(2)所示的化合物浅脚瓶盘菌素B；
C、将所述粗提物进行以CH2Cl2和CH3OH按照体积比96∶4组成的混合物为展开剂的薄层层析，收集比移值为0.23的组分；将所述组分进行以CH2Cl2和CH3OH按照体积比1∶1组成的混合物为洗脱剂的凝胶Sephadex LH-20柱层析，收集洗脱液；将所述洗脱液进行以CH2Cl2和CH3OH按照体积比9∶1组成的混合物为展开剂的薄层层析，收集比移值为0.60的组分，即得到(3)所示的化合物浅脚瓶盘菌素C。
本发明的又一个目的是提供一种用于抗菌的产品(如药物)。
本发明所提供的用于抗菌的产品，其活性成分为所述抗菌化合物中的至少一种。
所述抗菌化合物在制备抗菌产品(如药物)中的应用也属于本发明的保护范围。
本发明的又一个目的是提供一种制备抗菌产品的方法。
本发明所提供的制备抗菌产品的方法，包括将上述至少一种抗菌化合物作为活性成分制备所述抗菌产品的步骤。
其中，所述抗菌可体现为抑制致病菌的生长。
所述致病菌具体可为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Methicillin-resistantStaphylococcus aureus)MW2、耐万古霉素的屎肠球菌(Enterococcus faecium)VREl、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)ATCC 29213和/或粪肠球菌(Enterococcusfaecalis ATCC 29212)。
本发明提供的化合物浅脚瓶盘菌素A(UrnucratinA)、浅脚瓶盘菌素B(UrnucratinB)和浅脚瓶盘菌素C(Urnucratin C)，属于全新结构的化合物，具有较好的抗菌包括抗多种耐药菌的活性，适于抗菌包括抗多种耐药菌先导化合物的研究或制备抗菌包括抗多种耐药菌的药物。本发明选择了能产生具有优异抗多种耐药菌活性化合物的大型真菌浅脚瓶盘菌(Urnula craterium)为材料进行提取分离，提取方法成熟，工艺简便，所得产物收率高。
附图说明
图1为本发明所述化合物Urnucratin A的紫外谱图。
图2为本发明所述化合物Urnucratin B的紫外谱图。
图3为本发明所述化合物Urnucratin C的紫外谱图。
图4为本发明所述化合物Urnucratin A的质谱图。
图5为本发明所述化合物Urnucratin B的质谱图。
图6为本发明所述化合物Urnucratin C的质谱图。
图7为本发明所述化合物Urnucratin A溶于氘代氯仿的1H-NMR图谱。
图8为本发明所述化合物Urnucratin B溶于氘代氯仿的1H-NMR图谱。
图9为本发明所述化合物Urnucratin C溶于氘代氯仿的1H-NMR图谱。
图10为本发明所述化合物Urnucratin A溶于氘代氯仿的13C-NMR图谱。
图11为本发明所述化合物Urnucratin B溶于氘代氯仿的13C-NMR图谱。
图12为本发明所述化合物Urnucratin C溶于氘代氯仿的13C-NMR图谱。
图13为本发明所述化合物Urnucratin A和化合物Urnucratin C的实验CD谱图和计算CD谱图。
具体实施方式
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1、制备抗多种耐药菌化合物
一、分离纯化抗多种耐药菌化合物
从美国威斯康星洲拉克罗斯镇采集浅脚瓶盘菌(Urnula craterium)(W.Ayer，et al.，Natural Products Letters，2000，14(6)，405-410.)(公众可从中国科学院微生物研究所获得)，35克菌体经过干燥后粉碎成粉末，按照质量比为1∶6的比例，用由氯仿和甲醇组成的混合液(氯仿和甲醇的体积比为97∶3)室温浸泡，磁力搅拌过夜进行提取，过滤，收集滤液提取液，重复三次，合并提取液，45℃减压回收溶剂，得到粗提物780毫克；用正向硅胶薄层层析板(20cm×20cm，厚度500μm，默克公司)进行分离，每张层析板载样量为80毫克，共使用10张层析板；展开剂为CH2Cl2-CH3OH(96∶4)(CH2Cl2和CH3OH按照体积比96∶4组成的混合物)，进行展开2个小时；所得的薄层板在紫外灯254nm波长处进行观察，参考紫外灯下的暗斑条带，对各个条带进行刮取，合并具有同样比移值(Rf值)的条带，得到5个组分。通过抗MRSA活性追踪，得到活性组分2(Rf值为0.65)、活性组分3(Rf值为0.80)和活性组分4(Rf值为0.23)进入下一步分离。将活性组分2采用凝胶Sephadex LH-20柱层析(购自默克公司)(玻璃柱子2.5cm×40cm)，以CH2Cl2-CH3OH(1∶1)(CH2Cl2和CH3OH按照体积比1∶1组成的混合物)(150毫升)为洗脱溶剂进行纯化，以每瓶4毫升收集所有的洗脱液，将所收集的洗脱液用薄层分析板(5cm×5cm，厚度250μm，默克公司)进行薄层检识，展开剂为CH2Cl2-CH3OH(95∶5)(CH2Cl2和CH3OH按照体积比95∶5组成的混合物)，合并含有Rf值为0.70的斑点的流分，减压回收溶剂，得到20毫克化合物浅脚瓶盘菌素A(Urnucratin A)。将活性组分3通过正向硅胶薄层层析板(20cm×20cm，厚度500μm，默克公司)进行制备，展开剂为CH2Cl2-CH3OH(99∶1)(CH2Cl2和CH3OH按照体积比99∶1的组成的混合物)，在254nm紫外灯下刮取Rf值为0.65的暗斑条带硅胶，用CH2Cl2-CH3OH(8∶2)(CH2Cl2和CH3OH按照体积比8∶2组成的混合溶液)混合溶剂20毫升提取，重复三次，合并提取液，减压回收，得到15.0毫克的化合物浅脚瓶盘菌素B(Urnucratin B)。将活性组分4通过凝胶Sephadex LH-20柱层析(购自默克公司)(玻璃柱子2.0cm×40cm)，以CH2Cl2-CH3OH(1∶1)(CH2Cl2和CH3OH按照体积比1∶1组成的混合物)(120毫升)为洗脱溶剂进行纯化，以每瓶3毫升进行收集所有的洗脱液，将所收集的洗脱液用薄层分析板(5cm×5cm，厚度250μm，默克公司)进行薄层检识，展开剂为CH2Cl2-CH3OH(9∶1)(CH2Cl2和CH3OH按照体积比9∶1组成的混合物)，合并含有Rf值为0.60的斑点的流分，减压回收溶剂，得到14.0毫克化合物浅脚瓶盘菌素C(Urnucratin C)。
二、鉴定抗多种耐药菌化合物
将上述得到的浅脚瓶盘菌素A(Urnucratin A)、浅脚瓶盘菌素B(Urnucratin B)和浅脚瓶盘菌素C(Urnucratins C)进行鉴定：
(1)外观：化合物浅脚瓶盘菌素A(Urnucratin A)、浅脚瓶盘菌素B(UrnucratinB)和浅脚瓶盘菌素C(Urnucratin C)都为棕色无定型粉末。
(2)紫外特征：化合物浅脚瓶盘菌素A(Urnucratin A)最大吸收波长为225nm、260nm和343nm；浅脚瓶盘菌素B(Urnucratin B)最大吸收波长为225nm、257nm和336nm；浅脚瓶盘菌素C(Urnucratin C)最大吸收波长为224nm、279nm和339nm。紫外光谱测试仪器为BioSpec-1601 spectrophotometer(岛津，日本)。化合物浅脚瓶盘菌素A(Urnucratin A)的紫外谱图见图1；化合物Urnucratin B的紫外谱图见图2；化合物Urnucratin C的紫外谱图见图3。
(3)旋光值：化合物浅脚瓶盘菌素A(UrnucratinA)[α]D 30：-4.07°(CH2Cl2；c 0.93)；浅脚瓶盘菌素B(Urnucratin B)[α]D 30：-3.95°(CH2Cl2；c 1.21)；浅脚瓶盘菌素C(Urnucratin C)[α]D 30：+1.65°(CH2Cl2；c 1.60)。其中，浓度c的单位为mg/mL。测定旋光值的仪器为Autopol IV automatic polarimeter(Rudolph Research Analytical，USA)。
(4)质谱数据：由高分辨质谱HR-ESI-MS推导出化合物浅脚瓶盘菌素A(UrnucratinA)分子量为348，分子式为C20H12O6；化合物浅脚瓶盘菌素B(UrnucratinB)分子量为362，分子式为C21H14O6；化合物浅脚瓶盘菌素C(Urnucratin C)分子量为364，分子式为C21H16O6。HR-ESI-MS测试采用Agilent LC/MSD TOF质谱仪，以质谱纯甲醇为溶剂。化合物UrnucratinA的质谱图见图4；化合物Urnucratin B的质谱图见图5；化合物Urnucratin C的质谱图见图6。
(5)核磁共振数据：对化合物浅脚瓶盘菌素A(Urnucratin A)，浅脚瓶盘菌素B(Urnucratin B)，浅脚瓶盘菌素C(Urnucratin C)的核磁共振图谱进行了研究，并对1H和13C NMR数据进行了归属，如表1所示，并最终确定结构如下：式I是浅脚瓶盘菌素A的结构，式II是浅脚瓶盘菌素B的结构，式III是浅脚瓶盘菌素C的结构。图7、图8和图9分别为浅脚瓶盘菌素A、浅脚瓶盘菌素B和浅脚瓶盘菌素C的1H-NMR谱图；图10、图11和图12分别为浅脚瓶盘菌素A、浅脚瓶盘菌素B和浅脚瓶盘菌素C的13C-NMR谱图。
(6)CD谱图：浅脚瓶盘菌素A和浅脚瓶盘菌素C的CD谱特征见图13。由浅脚瓶盘菌素A、浅脚瓶盘菌素B和浅脚瓶盘菌素C的实验CD谱图和计算CD谱图，可以确定浅脚瓶盘菌素A、浅脚瓶盘菌素B和浅脚瓶盘菌素C的绝对构型式分别为式I、式II和式III。
(式I)
(式II)
(式III)
式I、式II和式III中的(R)表示对应的碳原子绝对构型为R型，(S)表示对应的碳原子的绝对构型为S型。
表1化合物浅脚瓶盘菌素A、浅脚瓶盘菌素B和浅脚瓶盘菌素C的氢谱(500MHz)和碳谱(125MHz)核磁共振谱数据(溶剂：CDCl3；δ值ppm；括号内为J值Hz)
三、检测化合物浅脚瓶盘菌素A、浅脚瓶盘菌素B和浅脚瓶盘菌素C的抗菌活性
根据美国临床实验室标准化委员会(NCCLS)抗菌药物敏感性试验操作标准，采用微量肉汤稀释方法测定最低抑菌浓度MIC。测试菌株如下：
耐甲氧西林金黄色葡萄球菌菌株(Methicillin-resistant Staphylococcus aureus)MW2(W.Schwan，et al.，Synthesis and minimum inhibitory concentrations of SK-03-92 againstStaphylococcus aureus and other gram-positive bacteria.Journal of Infection andChemotherapy，2011，DOI 10.1007/s10156-011-0273-7)(公众可从中国科学院微生物研究所获得)
耐万古霉素的屎肠球菌(Enterococcus faecium VRE1)(W.Schwan，et al.，Synthesisand minimum inhibitory concentrations of SK-03-92 against Staphylococcus aureus andother gram-positive bacteria.Journal of Infection and Chemotherapy，2011，DOI10.1007/s10156-011-0273-7)(公众可从中国科学院微生物研究所获得)
金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus，)ATCC 29213(美国典型微生物菌种保藏中心)；
粪肠球菌(Enterococcus faecalis)ATCC 29212(美国典型微生物菌种保藏中心)；
MH肉汤(Mueller-Hinton Broth，MHB，英国Oxoid)培养基加NaCl至浓度20克/升，同时加入钙离子和镁离子调至每升含20毫克。直接取培养18～24h的菌落调配成0.5麦氏比浊标准的菌悬液，用MH肉汤将上述菌悬液进行1∶300稀释，将细菌培养物配制成5×105CFU/mL密度的接种物。将万古霉素(Vancomycin)(购自Sigma ChmicalCo.)、化合物浅脚瓶盘菌素A、浅脚瓶盘菌素B和浅脚瓶盘菌素C(Urnucratin C)分别溶解于二甲亚砜，并用MHB稀释，以512微克/毫升为起始浓度。取灭菌聚苯乙烯96微孔板，将50微升MHB加入到1-12号孔，在1号孔加入化合物浅脚瓶盘菌素A、浅脚瓶盘菌素B、浅脚瓶盘菌素C或万古霉素(对照药物)50微升起始液，混匀，然后吸取50微升至2号孔，混匀后再吸取50微升至3号孔，如此连续倍比稀释至11号孔，并从11号孔中吸取50微升弃去，第12管为不含药物的生长对照。然后在每孔内加入上述制备好的接种菌悬液各50微升。此时，第1-11管药物浓度分别为128、64、32、16、8、4、2、1、05、0.25、0.125μg/ml。预留空白孔，该孔中不含MHB和菌悬液作为无菌对照。最后将该96微孔板密封在35℃孵育24小时。最低抑菌浓度(MIC)是看不见细菌生长的最小浓度，所有最低抑菌浓度重复测定两次。
抑菌实验结果见表2。结果显示，对照药物万古霉素对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌菌株MW2(Methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MW2)的最低抑菌浓度为MIC 1微克/毫升(0.69μM)；化合物浅脚瓶盘菌素A的最低抑菌浓度为MIC 2微克/毫升(5.7μM)；化合物浅脚瓶盘菌素B的最低抑菌浓度为MIC 8微克/毫升(22.1μM)；化合物浅脚瓶盘菌素C的最低抑菌浓度为MIC 64微克/毫升(175μM)，即化合物浅脚瓶盘菌素A的活性最强。对于耐万古霉素的屎肠球菌(Enterococcus faecium；VRE1)抑制作用，化合物浅脚瓶盘菌素A的最低抑菌浓度为MIC 1微克/毫升(2.9μM)，显示出较强的活性；化合物浅脚瓶盘菌素B的最低抑菌浓度为MIC 8微克/毫升(22.1μM)；化合物浅脚瓶盘菌素C的最低抑菌浓度为MIC 64微克/毫升(175μM)。对于其他两株敏感菌株金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)ATCC 29213，粪肠球菌(Enterococcus faecalis)ATCC 29212的抑制作用，化合物浅脚瓶盘菌素A和化合物浅脚瓶盘菌素B的最低抑菌浓度MIC值在0.5-8微克/毫升范围内，化合物浅脚瓶盘菌素C的最低抑菌浓度MIC值均为64微克/毫升。
表2化合物浅脚瓶盘菌素A(UrnucratinA)，浅脚瓶盘菌素B(Urnucratin B)和浅脚瓶盘菌素C(Urnucratin C)的抗菌活性
NA：未测
Claims (11)
1.如下式I、式Ⅱ或式III所示化合物：
（式I）
（式Ⅱ）
（式Ⅲ）。
2.权利要求1所述的化合物的制备方法，包括如下步骤：
将浅脚瓶盘菌（Urnula craterium）菌体用有机溶剂进行提取，收集提取液，得到粗提物；将所述粗提物进行分离和纯化，即得到权利要求1所述的化合物；所述有机溶剂为由甲醇和氯仿组成的混合液；
所述有机溶剂中甲醇和氯仿的体积比为3:97；
所述分离和纯化的方法为如下A、B或C所示：
A、将所述粗提物进行以CH2Cl2和CH3OH按照体积比96:4组成的混合物为展开剂的薄层层析，收集比移值为0.65的组分；将所述组分进行以CH2Cl2和CH3OH按照体积比1:1组成的混合物为洗脱剂的凝胶Sephadex LH-20柱层析，收集洗脱液；将所述洗脱液进行以CH2Cl2和CH3OH按照体积比95:5组成的混合物为展开剂的薄层层析，收集比移值为0.70的组分，即得到式I所示的化合物；
B、将所述粗提物进行以CH2Cl2和CH3OH按照体积比96:4组成的混合物为展开剂的薄层层析，收集比移值为0.80的组分；将所述组分进行以CH2Cl2和CH3OH按照体积比99:1组成的混合物为展开剂的薄层层析，收集比移值为0.65的组分，然后对所述组分用CH2Cl2和CH3OH按照体积比8:2组成的混合溶剂进行提取，即得到式Ⅱ所示的化合物；
C、将所述粗提物进行以CH2Cl2和CH3OH按照体积比96:4组成的混合物为展开剂的薄层层析，收集比移值为0.23的组分；将所述组分进行以CH2Cl2和CH3OH按照体积比1:1组成的混合物为洗脱剂的凝胶Sephadex LH-20柱层析，收集洗脱液；将所述洗脱液进行以CH2Cl2和CH3OH按照体积比9:1组成的混合物为展开剂的薄层层析，收集比移值为0.60的组分，即得到式Ⅲ所示的化合物。
3.一种用于抗菌的产品，其活性成分为权利要求1所述化合物中的至少一种。
4.根据权利要求3所述的产品，其特征在于：所述抗菌体现为抑制致病菌的生长。
5.根据权利要求4所述的产品，其特征在于：所述致病菌为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）MW2、耐万古霉素的屎肠球菌（Enterococcus faecium）VRE1、金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）ATCC29213和/或粪肠球菌（Enterococcus faecalis）ATCC29212。
6.权利要求1所述的化合物在制备抗菌产品中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于：所述抗菌体现为抑制致病菌的生长。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于：所述致病菌为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）MW2、耐万古霉素的屎肠球菌（Enterococcus faecium）VRE1、金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）ATCC29213和/或粪肠球菌（Enterococcus faecalis）ATCC29212。
9.一种制备抗菌产品的方法，包括将权利要求1所述化合物中的至少一种作为活性成分制备所述抗菌产品的步骤。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于：所述抗菌体现为抑制致病菌的生长。
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于：所述致病菌为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）MW2、耐万古霉素的屎肠球菌（Enterococcus faecium）VRE1、金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）ATCC29213和/或粪肠球菌（Enterococcus faecalis）ATCC29212。
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| CN102558122A (zh) | 2012-07-11 |
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