CN102532131A - 一种s-(-)-那氟沙星-l-精氨酸盐的制备方法 - Google Patents

一种s-(-)-那氟沙星-l-精氨酸盐的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属药物制药领域，涉及S-(-)-那氟沙星-L-精氨酸盐的制备方法。合成工艺为S-(-)-那氟沙星和L-精氨酸成盐反应，反应的溶剂系统为环氧醚类有机溶剂，纯化结晶时使用丙酮进行洗涤。本工艺合成的产品在有关物质、含量等方面都达到较高水平。

Description

一种S-(-)-那氟沙星-L-精氨酸盐的制备方法
技术领域
发明属医药技术领域，涉及一种新的S-(-)-那氟沙星-L-精氨酸盐的制备方法。
背景技术
喹诺酮类药物现在已发展到四代，第一代以萘啶酸为代表，第二代以吡哌酸为代表，仅对革兰氏阴性菌有效，第三代是此类药物发展的高峰期，出现了大量新药，并且是广谱抗菌，这其中以诺氟沙星，环丙沙星等为代表。第四代喹诺酮类抗生素则是在第三代广谱的基础上又进一步扩大了抗菌谱，使之可对抗支原体和衣原体感染。
国内抗生素研发一直比较热门，目前市场上应用最多的是第三代喹诺酮类药物。那氟沙星由日本大冢公司开发，属于第三代喹诺酮抗菌药，外用治疗痤疮和毛囊炎。1993年首次在日本上市(商品名：Acuatim)，2004年在德国上市(商品名：Nadixa)，2005年在中国上市(商品名：依尤宁，1％软膏)。
那氟沙星由于其吸收和血管刺激性等问题，仅能制成外用制剂，用于体外疮疱丙酸杆菌(propionibacterium acnes)引起的痤疮。其中S-(-)-那氟沙星是主要起作用的异构体，其抗菌活性是R型异构体的64～256倍，是消旋体的2倍。
精那沙星是在S-(-)-那氟沙星的基础上成盐而制得。显著改善了那氟沙星的溶解度以及体内吸收利用，因此它保留了那氟沙星抗菌谱广，抗菌活性强，尤其对甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌和甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌有效的特点(Antimicrobial Agents andChemotherapy，2004，3188～31920；J.Med.Chem.2005(48)，5232～5242)。临床前试验证明，本品与市场上抗甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌抗生素比较有更好的疗效，包括万古霉素、曲伐沙星、奎奴普丁+达福普汀、利奈唑胺等。
精那沙星分子结构式如下式所示：
Figure BSA00000396412600011
S-(-)-那氟沙星(C19H21FN2O4)与L-精氨酸成盐后，进一步提高了起主要抗菌作用的S-(-)-那氟沙星异构体的含量，并且提高了口服生物利用度，使其能够开发为口服或注射制剂。
文献(J.Med.Chem.2005(48)，5232～5242)公开了合成S-(-)-那氟沙星-L-精氨酸盐的方法，S-(-)-那氟沙星和L-精氨酸盐在溶剂系统中反应，其溶剂系统主要是甲醇-水系统，依据该文献报道的S-(-)-那氟沙星-L-精氨酸盐合成收率及有关物质都不够高。
发明内容
本发明提供了一种有关物质及收率都得到提高的新的S-(-)-那氟沙星-L-精氨酸盐的制备方法。
本发明所涉及的制备方法是通过以下方法实现：
在反应容器中加入(S)-(-)-那氟沙星，以及作为反应溶剂的环氧醚类有机溶剂，向此混合液中滴加L-精氨酸的水溶液并控制温度低于30℃下，滴加完毕后，升高温度使反应液回流，反应完毕后，加入活性炭搅拌，趁热过滤，然后滴加环氧醚类有机溶剂使反应液达到澄清与混浊的临界态并处于澄清的状态，自然降温，并搅拌析晶。过滤收集固体，适量丙酮洗涤。干燥。得到S-(-)-那氟沙星-L-精氨酸盐固体。
所述的(S)-(-)-那氟沙星与L-精氨酸等摩尔。
所述的环氧醚类有机溶剂为二氧六环、四氢呋喃中的一种或任意比例的混合。
所述的降温为温度范围为20-35℃，优选为25-30℃。
所述的L-精氨酸水溶液，其浓度范围为18～20％。
所述的L-精氨酸的水溶液，其溶剂水与作为反应溶剂的环氧醚类有机溶剂体积比为10∶5～5∶10，优选为8∶5～5∶8，更优选为6∶5。
所述的丙酮，其体积与作为反应溶剂的环氧醚类有机溶剂的体积比为2∶1～5∶1，优选为3∶1～4∶1，最优选为3∶1.
本发明制备得到的固体满足以下标准：
a、按无水物计算，含C19H21FN2O4应不得少于66.0％；
b、有关物质不高于0.3％；
c、炽灼残渣不过0.1％；
d、性状应为白色至微黄色结晶性粉末。
本发明制备得到的S-(-)-那氟沙星-L-精氨酸盐具有纯度高，收率高的有益效果。
具体实施方式
实施例1
在装备有油浴，磁力搅拌，温度计，回流冷凝管的三口烧瓶中于25℃下加入(S)-(-)-那氟沙星(100.0g，278mmol)，二氧六环(300ml)，然后往此反应液中滴加L-精氨酸(48.4g，278mmol)的蒸馏水(250ml)溶液。然后升温到50-60℃搅拌1.5小时，然后加入活性炭(3.0g)搅拌5分钟，趁热过滤，然后在55-60℃滴加二氧六环(700ml)，然后自然降温到30-35℃搅拌2小时析晶。过滤收集固体，丙酮(100ml)洗涤。室温干燥24小时。得到白色固体137g，收率：92％。
实施例2
在装备有油浴，磁力搅拌，温度计，回流冷凝管的三口烧瓶中于20℃下加入(S)-(-)-那氟沙星(100.0g，278mmol)，二氧六环(250ml)，然后往此反应液中滴加L-精氨酸(48.4g，278mmol)的蒸馏水(200ml)溶液。然后升温到50-60℃搅拌2小时，然后加入活性炭(2.0g)搅拌10分钟，趁热过滤，然后在50-55℃滴加氧六环(500ml)，然后自然降温到25-30℃搅拌2小时析晶。过滤收集固体，丙酮(85ml)洗涤。室温干燥8小时。得到白色固体126g，收率：85％。
实施例3
在装备有油浴，磁力搅拌，温度计，回流冷凝管的三口烧瓶中于30℃下加入(S)-(-)-那氟沙星(100.0g，278mmol)，四氢呋喃(250ml)，然后往此反应液中滴加L-精氨酸(48.4g，278mmol)的蒸馏水(250ml)溶液。然后升温到70-80℃搅拌0.5小时，然后加入活性炭(3.0g)搅拌5分钟，趁热过滤，然后在75-80℃滴加四氢肤喃(480ml)，然后自然降温到20-25℃搅拌2小时析晶。过滤收集固体，丙酮(71ml)洗涤。室温干燥8小时。得到白色固体119g，收率：80％。
实施例4
在装备有油浴，磁力搅拌，温度计，回流冷凝管的三口烧瓶中于15℃下加入(S)-(-)-那氟沙星(100.0g，278mmol)，二氧六环(100ml)，四氢呋喃(200ml)，然后往此反应液中滴加L-精氨酸(48.4g，278mmol)的蒸馏水(200ml)溶液。然后升温到65-75℃搅拌1小时，然后加入活性炭(3.0g)搅拌5分钟，趁热过滤，然后在70-75℃滴加四氢呋喃(410ml)，然后自然降温到28-32℃搅拌2小时析晶。过滤收集固体，丙酮(70ml)洗涤。室温干燥8小时。得到白色固体122g，收率：82％。
实施例5纯度(有关物质)及含量测定
有关物质及含量测定均采用高效液相色谱法，结果见下表。
  样品名称   纯度   含量(以S-那氟沙星计算)
  实施例1样品   99.91％   67.7％
  实施例3样品   99.93％   67.5％
  按文献(J.Med.Chem.)制备得到的样品   99.60％   66.5％

Claims (9)

1.S-(-)-那氟沙星-L-精氨酸盐的制备方法，其特征在于将(S)-(-)-那氟沙星以及作为反应溶剂的环氧醚类有机溶剂混合，控制温度低于30℃下，向此混合液中滴加L-精氨酸的水溶液，滴加完毕后，升高温度，使反应完毕后，加入活性炭搅拌，过滤，然后滴加环氧醚类有机溶剂，自然降温，并搅拌析晶，过滤收集固体，适量丙酮洗涤，即得。
2.权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的环氧醚类有机溶剂为二氧六环、四氢呋喃中的一种或任意比例的混合。
3.所述的L-精氨酸的水溶液，其溶剂水与作为反应溶剂的环氧醚类有机溶剂体积比为10∶5～5∶10，优选为8∶5～5∶8，更优选为6∶5。
4.权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的滴加的环氧醚类有机溶剂，其用量为使反应液达到澄清与混浊的临界态并处于澄清的状态
5.权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的降温为温度范围为20～35℃，优选为25～30℃。
6.权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的(S)-(-)-那氟沙星与L-精氨酸投料量为等摩尔比。
7.权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的升高温度为使反应液达到回流状态的温度。
8.权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的丙酮其体积与作为反应溶剂的环氧醚类有机溶剂的体积比为2∶1～5∶1，优选为3∶1～4∶1，最优选为3∶1。
9.所述的L-精氨酸水溶液，其浓度范围为18～20％。 
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