CN102516229B - 检测组氨酸的荧光探针及其前驱体和它们的制备方法 - Google Patents

检测组氨酸的荧光探针及其前驱体和它们的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种用于检测组氨酸的荧光探针及其前驱体和它们的制备方法。本发明分别采用萘酰亚胺或7-羟基香豆素为荧光团，制备了两种荧光探针的前驱体，再分别与金属络合获得能用于检测组氨酸的荧光探针。在结合组氨酸后，荧光探针Ia在476nm处的荧光略有增强，537nm处的荧光会有明显的增强；而荧光探针IIb在454nm处的荧光明显增强。此外，本发明所提供的荧光探针还具有(1)具有良好的水溶性，能适用于生物体系的组氨酸检测；(2)稳定性高，能长期保存使用，适用于中性、弱酸性和弱碱性等多种环境体系；(3)具有很高的灵敏度，且抗干扰(与其它氨基酸作用产生的干扰很小)等优点。

Description

检测组氨酸的荧光探针及其前驱体和它们的制备方法
技术领域
本发明涉及一种用于检测组氨酸的荧光探针及其前驱体和它们的制备方法。
背景技术
组氨酸是基本20中氨基酸之一，对于婴儿和儿童，组氨酸是人体的必需氨基酸，待发育多年后，人体才可以自己合成。组氨酸在人体的生理活动中是至关重要的。组氨酸支链上的咪唑环是许多金属蛋白的结合位点，同时还是一些指定酶的催化中心[Chen，G.N.；Wu，X.P.；Duan，J.P.；Chen，H.Q.Talanta 1999(49)：319-330]。组氨酸可以保持有机体的正常代谢，以及保护神经细胞将信息从大脑传递给身体的各个部分。但组氨酸在体内的含量必须维持在一定的范围内，异常水平的组氨酸通常是一些疾病的先兆，例如慢性肾疾病[Am.J.Clin.Nutr.2008(87)：1860-1866]，急性肝衰竭[Am.J.Pathol.，2010(176)：1400-1408]，类风湿性关节炎[J.Clin.Invest.，1975(55)：1164-1173]等。因此研究开发组氨酸检测方法是非常有必要的。
组氨酸的检测方法有很多，包括循环伏安法、紫外可见分光光度法、荧光分析法，还有利用金属发光等。这些已见报道的测试方法中，由于荧光分析法高灵敏性，简便性和经济性，越来越多的受到人们的关注和重视。
Czarnik课题组早在1995年就提出了荧光传感检测氨基酸的重要性与紧迫性[Chem.Biol.1995(2)：423-428]。在随后几年中，许多的课题组设计合成了一系列用于检测组氨酸的荧光探针[J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，1995，2439；Chem.Commun.1997，581-582；J.Am.Chem.Soc.2005(127)：3362-3365等]。但这些探针由于合成比较困难，或者由于量子产率低，荧光发射波长短等劣势，限制了这些探针的广泛应用。因此，本发明主要希望通过简单的合成步骤，设计新型的，波长相对较长或者量子产率高的荧光探针。
发明内容
本发明的目的之一在于，提供一种用于制备检测组氨酸荧光探针的前驱体；
本发明的目的之二在于，提供一种检测组氨酸的荧光探针；
本发明的目的之三在于，提供一种制备上述前驱体和荧光探针的方法。
本发明所提供的用于制备检测组氨酸荧光探针的前驱体，其为式I或式II所示的化合物：
Figure BSA00000610471300021
式中，Boc为叔丁氧羰基。
本发明所提供的检测组氨酸的荧光探针，其为式Ia或式IIb所示的化合物：
Figure BSA00000610471300022
本发明分别采用萘酰亚胺或7-羟基香豆素为荧光团，制备了两种荧光探针的前驱体，再分别与金属络合获得能用于检测组氨酸的荧光探针。在结合组氨酸后，荧光探针Ia在476nm处的荧光略有增强，537nm处的荧光会有明显的增强；而荧光探针IIb在454nm处的荧光明显增强。此外，本发明所提供的荧光探针还具有如下优点：
(1)具有良好的水溶性，能适用于生物体系的组氨酸检测；
(2)稳定性高，能长期保存使用，适用于中性、弱酸性和弱碱性等多种环境体系；
(3)具有很高的灵敏度，且抗干扰(与其它氨基酸作用产生的干扰很小)。
附图说明
图1为式Ia所示化合物的紫外荧光谱图；
图2为式IIb所示化合物的紫外荧光谱图；
图3为本发明提供的荧光探针在不同pH值条件下的荧光光谱图；
其中：(a)-式Ia所示化合，(b)-式IIb所示化合物。
图4为本发明提供的荧光探针对组氨酸检测的荧光响应曲线；
其中：(a)-式Ia所示化合，(b)-式IIb所示化合物。
图5为本发明提供的荧光探针对不同氨基酸的荧光响应柱状图；
其中：(a)-式Ia所示化合，(b)-式IIb所示化合物。
具体实施方式
本发明还提供一种制备所述前驱体及荧光探针的方法，其主要步骤是：
以4-溴-5-硝基-1，8-萘二酸酐为原料，与正丁胺反应，得中间体A1；中间体A1与N-叔丁氧羰基-乙二胺反应，得中间体A2；中间体A2与2-氨甲基吡啶反应，得式I所示的化合物(前驱体)；式I所示的化合物与铜盐反应，得荧光探针(式Ia所示化合物)；或，
以7-羟基香豆素为原料，与醋(酸)酐反应，得中间体B1；中间体B1与三氟乙酸反应，得中间体B2；中间体B2与得式II所示的化合物(前驱体)；式II所示的化合物与镍盐反应，得荧光探针(式IIb所示化合物)。
所述制备方法的合成路线如下所示：
Figure BSA00000610471300031
下面通过具体实施例对本发明作进一步说明。在下列实施例中所述的室温是：20℃～25℃，所述柱层析均采用硅胶柱。
实施例1.
式Ia所示化合物的制备
(1)化合物A1的合成
将4-溴-5-硝基-1，8-萘二酸酐0.5g(1.6mmol)溶于20ml乙醇，搅拌均匀。加入0.096g正丁胺(1.6mmol)，加热回流三小时，TCL点板跟踪，至原料点消失或不再减淡时为反应终点。冷却，过滤，再用乙醇重结晶，得棕色固体。熔点：175.8-176.2℃。收率：77.8％。
1H NMR(400MHz，CDCl3，20℃)：δ8.71(d，J＝7.6Hz，1H)，8.52(d，J＝8.0Hz，1H)，8.22(d，J＝8.0Hz，1H)，7.94(d，J＝8.0Hz，1H)，4.18(t，J＝7.6Hz，2H)，1.76-1.68(m，2H)，1.50-1.41(m，2H)，0.99(t，J＝7.2Hz，3H).
13C NMR(100MHz，CDCl3，20℃)：δ162.79，162.02，151.25，135.96，132.32，131.20，130.52，125.77，124.07，123.54，122.48，121.19，40.74，30.02，20.31，13.79.
(2)化合物A2合成
将1.0g(2.6mmol)化合物A1溶于5mL的DMF，室温下缓慢加入424.7mg的N-Boc-乙二胺，继续室温搅拌6小时，TLC跟踪至原料基本反应完全。停止反应，减压除去溶剂，柱层析分离(展开剂：二氯甲烷)，得淡黄色固体，产率76.1％。
1H NMR(400MHz，CDCl3，20℃)：δ8.37(d，J＝8.4Hz，1H)，8.23(d，J＝8.0Hz，1H)，7.72(d，J＝8.0Hz，1H)，7.28(s，1H)，6.67(d，J＝8.4Hz，1H)，5.13(s，1H)，4.12(dd，J＝7.2Hz，7.6Hz，2H)，3.61(s，2H)，3.49(s，2H)，1.73-1.65(m，2H)，1.48-1.40(m，12H)，0.97(t，J＝7.2Hz，3H).
13C NMR(100MHz，CDCl3，20℃)：δ163.97，163.50，156.10，150.15，134.72，132.24，131.84，131.05，124.59，122.45，117.57，110.16，105.83，79.95，43.75，40.11，39.16，30.17，28.45，20.42，13.88.
(3)化合物I的合成
将0.5g(1.0mmol)化合物A2和330mg(3.0mmol)2-氨甲基吡啶置于10mL的乙二醇单甲醚中，加热至回流，反应过夜，TLC跟踪至原料基本反应完全。减压除去溶剂，柱层析分离(二氯甲烷∶甲醇＝100∶1(v/v))，得淡黄色固体，产率40.2％。
1H NMR(400MHz，CDCl3，20℃)：δ8.55(d，J＝7.2Hz，1H)，8.41(d，J＝8.4Hz，1H)，8.26(dd，J＝9.2Hz，9.2Hz，1H)，7.76(d，J＝8.0Hz，1H)，7.69(s，1H)，7，59(dd，J＝8.0Hz，7.6Hz，1H)，7.06(s，1H)，6.71(d，J＝8.8Hz，1H)，6.54(d，J＝8.4Hz，1H)，5.26(s，1H)，4.18-4.11(m，2H)，3.64(t，J＝4.0Hz，15.2Hz，2H)，3.48(dd，J＝4.8Hz，17.6Hz，2H)，1.43(t，J＝6.4Hz，2H)，1.48-1.44(m，12H)，0.97(t，J＝7.2Hz，3H).
13C NMR(100MHz，CDCl3，20℃)：δ164.81，164.26，158.62，150.11，134，81，134.53，132.35，131.88，131.09，129.74，127.00，124.65，122.83，120.31，109.86，105.86，103.26，80.71，46.76，43.79，40.11，39.96，39.47，30.34，28.43，28.37，20.46，13.93.
HREI(ES+)：C29H36N5O4(M+H+)，计算值：518.2767；测量值：518.2761.
(4)目标物的制备(Ia)
将化合物I溶于无水甲醇，然后加入1.0equiv的Cu(ClO4)2，室温搅拌1小时，减压除去甲醇，得到化合物Ia。
实施例2
式IIb所示化合物的制备
(1)化合物B1的合成
在100mL的圆底烧瓶中，将7-羟基香豆素(3.1g，19.1mmol)加入到50mL二氯甲烷，形成悬浊液，再加入2mL醋酸酐和一滴吡啶。将上述反应液室温搅拌过夜得到淡黄色的澄清溶液。将溶剂二氯甲烷减压旋干，得淡黄色的粗产物固体。再将其加入到100mL水中，用乙酸乙酯萃取，取有机层，水层弃去，无水硫酸钠干燥后将乙酸乙酯通过旋转蒸发仪除去，得到淡黄色的固体。采用柱层析色谱分离(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1，(v/v))，得到3.8g(产率97％)白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.71(d，1H，J＝4.8Hz)，7.51(d，J＝4.2Hz，1H)，7.14(d，J＝1Hz，1H)，7.07(dd，J＝3.1Hz，5.5Hz，1H)，6.42(d，J＝4.8Hz，1H)，2.36(s，3H).
(2)化合物B2的合成
在冰浴的条件下，往50mL的圆底烧瓶中加入10mL三氟乙酸，化合物B1(1.5g，7.4mmol)和乌洛托品(1.5g，10.7mmol)。加完后撤去冰浴，待反应液温度升至室温后，再加热回流8个小时。TLC跟踪反应，待反应结束后，将过量的三氟乙酸减压旋干得到橙黄色粘稠状液体，加入30mL水，在60℃的条件下再搅拌30分钟后，置于冰浴当中，立即析出淡黄色的固体。将反应液抽滤，收集淡黄色固体，用水多洗几遍。用二氯甲烷作为洗脱机，采用柱层析色谱分离提纯(展开剂：二氯甲烷)，得到淡黄色固体(0.76g，产率53％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ12.22(s，1H)，10.61(s，1H)，7.67(d，J＝4.8Hz，1H)，7.61(d，J＝4.4Hz，1H)，7.28(s，1H)，6.9(d，J＝4.4Hz，1H)，6.34(d，J＝4.8Hz，1H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ108.69，110.87，113.42，114.70，136.01，143.37，156.76，159.10，165.50，192.93.
(3)化合物II的合成
在25mL圆底烧瓶中加入组氨酸甲酯盐酸盐(580mg，2.4mmol)，加入无水甲醇使其溶解，再滴加500mg(4.9mmol)的三乙胺，立刻就有白色沉淀析出(三乙胺盐酸盐)。在氩气保护的条件下，将反应液室温搅拌30分钟直至组氨酸甲酯盐酸盐完全反应生成组氨酸甲酯。抽滤除去三乙胺盐酸盐，再将甲醇减压旋干，得到白色固体，直接将组氨酸甲酯加入到溶有B2(380mg，2mmol)的干燥无水乙醇溶液中，在搅拌下，无水乙醇溶液很快变成黄色，通过点板跟踪反应直至B2反应完全，再往反应液中加入三乙酰基硼氢化钠(510mg，2.4mmol)，反应液颜色逐渐由黄色变成淡黄色，继续搅拌反应2个小时，通过点板发现生成了强荧光的物质。等到反应完成后，将乙醇减压旋干，采用柱层析色谱柱分离(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1，(v/v))，得到浅黄色的透明固体(550mg，产率80％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.83(d，J＝4.6Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.38(d，J＝4.2Hz，1H)，6.87(s，1H)，6.75(d，J＝4.4Hz，1H)，6.18(d，J＝4.8Hz，1H)，4.10(dd，J＝6.6Hz，20.6Hz，2H)，3.67(s，3H)，3.37(s，1H)，2.93-2.87(m，2H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ173.78，161.85，161.46，153.39，145.01，135.07，128.12，112.92，111.51，110.74，110.52，59.92，51.072，40.23，29.95.
HRMS(ES+)计算值，344.1246；测量值，344.1238.
(4)目标物(IIb)
将化合物II溶于无水甲醇，然后加入1.0equiv的Ni(ClO4)2，室温搅拌1小时，减压除去甲醇，得到化合物IIb。
实施例3
化合物Ia和IIb的紫外、荧光光谱性质
将化合物Ia和化合物IIb配置成10-3mol/L的DMSO母液，然后分别用对应的缓冲溶液稀释10-5mol/L浓度的测试液，然后加入不同浓度的金属离子，测试金属络合物的紫外吸收和荧光发射。如图1、图2所示，化合物I在络合金属Cu2+后，最大紫外吸收在460nm，最大荧光发射为472nm；化合物II在络合金属Ni2+后，最大紫外吸收在350nm，最大荧光发射在454nm。
实施例4
化合物Ia和化合物IIb在不同pH值条件的荧光变化曲线
将化合物Ia和化合物IIb用对应的乙醇-水体系和水体系稀释至10-5mol/L，然后分别用高氯酸和氢氧化钠溶液调节体系的pH值，记录不同pH条件下的荧光发射曲线，其结果见图3。
实施例5
化合物Ia和化合物IIb对组氨酸的响应
将化合物Ia和化合物IIb用对应的缓冲体系(Ia溶于乙醇/水，40/60，v/v，50mM HEPES，pH＝7.2；IIb溶于MOPS(50mM，含10mM NaCl，pH＝7.2))稀释至10-5mol/L，加入不同当量的组氨酸，测量去荧光变化曲线，其结果见图4。
实施例6
化合物Ia和化合物IIb对其它氨基酸的响应
将化合物Ia和化合物IIb用对应的缓冲体系(Ia溶于乙醇/水，40/60，v/v，50mM HEPES，pH＝7.2；IIb溶于MOPS(50mM，含10mM NaCl，pH＝7.2))稀释至10-5mol/L，加入不同当量的各种氨基酸，测量去荧光变化曲线，其结果见图5。

Claims (3)

1.一种用于制备检测组氨酸荧光探针的前驱体，其为式I化合物：
Figure FSB0000122408310000011
式中，Boc为叔丁氧羰基。
2.一种以权利要求1所述前驱体为配体的、用于检测组氨酸的荧光探针，其特征在于，所述荧光探针由主要步骤如下的制备方法制得：
以4-溴-5-硝基-1，8-萘二酸酐为原料，与正丁胺反应，得中间体Al；中间体Al与N-叔丁氧羰基-乙二胺反应，得中间体A2；中间体A2与2-氨甲基吡啶反应，得式I所示的化合物；式I所示的化合物与铜盐反应，得目标物；
Figure FSB0000122408310000012
3.如权利要求2所述荧光探针，其特征在于，其中所述的铜盐是Cu(ClO4)2。
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