CN102512419A - 一种药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了由盐酸多奈哌齐、奥拉西坦和药学上可接受的辅料组成的药物组合物，该组合物一方面可以提高治疗效果，延缓疾病进展，提高记忆，改善思维，增强学习能力；另一方面可以起到降低患者服药困难，减少服药次数，有效提高患者依从性的作用。

Description

一种药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种盐酸多奈哌齐与奥拉西坦的药物组合物及其制备方法。

背景技术

按照国际分类法，痴呆可以分为：阿尔茨海默氏病(AD)，血管性痴呆和混合型痴呆，其中阿尔茨海默氏病约占整个痴呆的60％左右。痴呆(dementia)是一种比较严重的智能障碍，具体是指病人的大脑发育已基本成熟，智能也发育正常，但以后由于各种有害因素引起大脑器质性损害，造成智能严重障碍。常见于脑炎后遗症，老年性痴呆，脑动脉硬化性精神病及麻痹性痴呆等。此时病人的意识一般是清晰的，但其思维活动却变得不很完善。在言语中出现病理性赘述，既往知识的储存(记忆力)以及计算力均有削弱，理解能力减弱，对周围的事物不能正确地进行分析和综合，对主要的、次要的、本质的和非本质的，都不能明确区别，不能以批判的态度来对待自己和周围环境发生的问题，并往往做出错误的判断和推理，学习和工作困难，有时生活也不能自理。

随着社会老龄化的发展，老年性痴呆的发病率逐年上升，伴随老年痴呆的高发，抗老年痴呆及健脑促智药得到了快速的增长。目前，临床使用多为抗老年痴呆症的第二代药物盐酸多奈哌齐、卡巴拉汀、石杉碱甲、加兰他敏及美金刚。而用于治疗脑卒中或脑外伤造成的血管性痴呆症及益智类药物主要有胞磷胆碱、吡拉西坦、茴拉西坦、奥拉西坦、依达拉奉、神经节苷酯、鼠神经生长因子、尼麦角林、脑蛋白水解物、灯盏花素、天麻素和银杏叶提取物等。

然而，在临床治疗方案中，多采用单一的抗老年痴呆药物或益智类药物用于延缓疾病进展，有时也采取两者联合治疗，但往往由于痴呆患者存在服药困难，漏服等原因，严重影响了疾病的治疗效果。因此，本发明将奥拉西坦和盐酸多奈哌齐组成新的药物组合物，一方面可以提高治疗效果，延缓疾病进展，提高记忆，改善思维，增强学习能力；另一方面可以起到降低患者服药困难，减少服药次数，有效提高患者依从性的作用。

发明内容

痴呆患者的发病机理并不仅包括脑内神经递质的相对缺少，也存在由于大脑中营养物质的相对减少，神经细胞得不到足够的供养的因素，这些都会加重痴呆患者认知功能障碍。多奈哌齐为乙酰胆碱酯酶抑制剂，能有效增加脑内乙酰胆碱含量，延缓疾病进展，改善认知，提高记忆；而奥拉西坦作为新一代脑代谢改善剂，可促进脑内磷酰胆碱和磷酰乙醇胺合成，提高大脑中ATP/ADP的比值，使大脑中蛋白质和核酸的合成增加，为脑内神经细胞提供充足的营养，加快神经细胞修复，生长，改善认知障碍，提高学习记忆，因此两者联合应用能显著地改善临床治疗效果。据此，发明人将盐酸多奈哌齐与奥拉西坦按照不同配方比例进行大量组合，通过缺血再灌注大鼠的脑保护作用及对Aβ_25-35致痴呆小鼠学习记忆的影响的动物模型对比实验研究，最终筛选出该组合物中盐酸多奈哌齐为1～50mg和奥拉西坦50～500mg范围内时，其改善神经功能缺损和学习记忆障碍方面比单一使用多奈哌齐或奥拉西坦效果更加明显，特别是在盐酸多奈哌齐为5～23mg和奥拉西坦100～400mg范围内时效果更加显著。

因此，本发明提供了一种能够显著提高治疗效果，降低患者服药困难，减少服药次数，更好地满足临床配伍需求的药物组合物。该药物组合物是由盐酸多奈哌齐、奥拉西坦与药学上可接受的辅料组合而成。

药学上可接受的辅料具体指填充剂或/和崩解剂或/和粘合剂或/和矫味剂或/和润滑剂或/和助流剂。

药学上可接受的辅料中填充剂具体指乳糖、微晶纤维素或甘露醇；崩解剂具体指交联羧甲基纤维素钠或交联聚维酮；粘合剂具体指聚维酮K30；矫味剂具体指阿司帕坦；润滑剂具体指硬脂酸镁；助流剂具体指微粉硅胶。

该药物组合物可制成颗粒剂、片剂、胶囊剂、口腔崩解片中的任何一种药物剂型。

本发明另一个目的在于提供该药物组合物在制备治疗阿尔茨海默氏病或由脑血管疾病导致的痴呆症或促智类药物中的用途。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明作进一步的详细描述，但并非对本发明的限制，凡依照本发明公开内容所作的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。

实施例1颗粒剂

制备工艺：取奥拉西坦及盐酸多奈哌齐原料药分别进行粉碎，过80目筛，备用，称取各辅料，备用，取盐酸多奈哌齐与乳糖、阿司帕坦、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮K30充分混合均匀，再加入奥拉西坦，混合均匀，加入水40ml，调节湿法混合制粒机搅拌速率为每分钟160转，剪切速率为每分钟2000转，制粒10min，过16目筛，于70℃干燥并用14目筛网整粒，即得。

实施例2颗粒剂

制备工艺：同实施例1。

实施例3颗粒剂

制备工艺：同实施例1。

实施例4片剂

制备工艺：取奥拉西坦及盐酸多奈哌齐原料药进行粉碎，过80目筛，备用，称取各辅料，备用，取盐酸多奈哌齐与乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮K30充分混合均匀，再加入奥拉西坦，混合均匀，加入水40ml，调节湿法混合制粒机搅拌速率为每分钟120转，剪切速率为每分钟1400转，制粒3min，过20目筛制粒，于40℃干燥并用20目筛网整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，调节压片机主压力为310KN，压片，即得。

实施例5片剂

制备工艺：取奥拉西坦及盐酸多奈哌齐原料药进行粉碎，过80目筛，备用，称取各辅料，备用，取盐酸多奈哌齐与乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮K30充分混合均匀，再加入奥拉西坦，混合均匀，加入水100ml，调节湿法混合制粒机搅拌速率为每分钟160转，剪切速率为每分钟2000转，制粒5min，过20目筛制粒，于70℃干燥并用20目筛网整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，调节压片机主压力为10KN，压片，即得。

实施例6片剂

制备工艺：同实施例5。

实施例7口腔崩解片

制备工艺：取奥拉西坦及盐酸多奈哌齐原料药进行粉碎，过80目筛，备用，称取各辅料，备用，取盐酸多奈哌齐与甘露醇、微晶纤维素、交联聚维酮、阿司帕坦充分混合均匀，再加入奥拉西坦，混合均匀，加入微粉硅胶，混合均匀，调节压片机主压力为3KN，直接压片，即得。

实施例8口腔崩解片

制备工艺：取奥拉西坦及盐酸多奈哌齐原料药进行粉碎，过80目筛，备用，称取各辅料，备用，取盐酸多奈哌齐与甘露醇、微晶纤维素、交联聚维酮、阿司帕坦充分混合均匀，再加入奥拉西坦，混合均匀，加入微粉硅胶，混合均匀，调节压片机主压力为7KN，直接压片，即得。

实施例9口腔崩解片

制备工艺：同实施例7。

实施例10胶囊剂

制备工艺：取奥拉西坦及盐酸多奈哌齐原料药进行粉碎，过80目筛，备用，称取各辅料，备用，取盐酸多奈哌齐与乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮K30充分混合均匀，再加入奥拉西坦，混合均匀，加入水40ml，调节湿法混合制粒机搅拌速率为每分钟120转，剪切速率为每分钟1600转，制粒3min，过20目筛制粒，于40℃干燥并用20目筛网整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，填充胶囊，即得。

实施例11胶囊剂

制备工艺：取奥拉西坦及盐酸多奈哌齐原料药进行粉碎，过80目筛，备用，称取各辅料，备用，取盐酸多奈哌齐与乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮K30充分混合均匀，再加入奥拉西坦，混合均匀，加入水100ml，调节湿法混合制粒机搅拌速率为每分钟160转，剪切速率为每分钟2000转，制粒10min，过20目筛制粒，于70℃干燥并用20目筛网整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，填充胶囊，即得。

实施例12胶囊剂

制备工艺：同实施例11。

试验例1对缺血-再灌注大鼠的脑保护作用

清洁级Wistar雄性成年大鼠48只，体重280～300g，随机分成奥拉西坦组、盐酸多奈哌齐组、药物组合物组(奥拉西坦+盐酸多奈哌齐)及对照组，每组大鼠12只。采用改良的可逆性大脑中动脉线栓法，从明确栓线堵塞大脑中动脉起始端开始计时，2h后即将栓线抽出即可使血液再通，形成再灌注模型，全部大鼠均栓塞右侧大脑中动脉(RMcA)。将奥拉西坦或盐酸多奈哌齐溶于等渗盐水1.5ml中，经大鼠尾静脉缓慢推注给药。给药时间：缺血后再灌注前20min、再灌注后12h和36h。给药剂量：盐酸多奈哌齐0.8mg/kg；奥拉西坦200mg/kg；药物组合物剂量为盐酸多奈哌齐0.8mg/kg+奥拉西坦200mg/kg(溶于等渗盐水1.5ml中)；对照组：等渗盐水1.5ml。记录再灌注48h的大鼠脑组织血流量、神经功能缺损评分、大鼠存活率和脑梗死体积的测定。

结果：如表1，药物组合物组对三项指标的改善效果要明显优于单方给药组，即由奥拉西坦、盐酸多奈哌齐所组成的药物组合物对缺血再灌注大鼠具有较好的脑保护作用。

表1大鼠三项指标的比较(

n＝12)

组别	脑血流量变化相对值(％)	神经功能缺损评分	脑梗死体积(mm3)
				盐酸多奈哌齐	105±31*	4.31±0.23	234±46*
奥拉西坦	93±27*	4.20±0.56	242±50*
				药物组合物	145±42**#△	3.24±0.51**#△	103±38**#△
对照	79.6±39	4.72±0.68	392±57

注：与对照组比较，^*P＜0.05，^**P＜0.01；与盐酸多奈哌齐组比较，#P＜0.05；与奥拉西坦组比较，△P＜0.05。

试验例2对A β_25-35致痴呆小鼠学习记忆的影响

65只Balb/c小鼠，雄性，体重20～24g，用戊巴比妥钠(50mg/kg)麻醉，75％酒精局部消毒，以微量注射器于单侧侧脑室(AP1.0mm，L4.5mm，H3.0mm)缓慢注入2.5μl凝聚态Aβ_25-35，注射时间为30s，留针30s，缓慢起针。局部消毒后缝合皮肤。假手术组的小鼠同侧脑室注射等量的灭菌生理盐水。造模手术后3d随机分为5组：假手术组、模型组、奥拉西坦组、盐酸多奈哌齐组、药物组合物组(奥拉西坦+盐酸多奈哌齐)，并开始灌胃给药，给药剂量：盐酸多奈哌齐0.8mg/kg；奥拉西坦200mg/kg；药物组合物剂量为盐酸多奈哌齐0.8mg/kg+奥拉西坦200mg/kg(溶于等渗盐水1.5ml中)；假手术组和模型组给同体积蒸馏水，连续给药14d后开始行为学评价。

行为学测定：Morris水迷宫主要由1个不锈钢制成的园柱形黑色水池和1个可移动位置的平台(实台)组成。预先在水池里注入清水，使水面高出实台1cm，水温控制在(20±0.5)℃，水中加入黑色墨水，呈黑水白鼠对比。实台置于某一象限的中间，动物入池位置随机，每次训练120s。水池上空监控系统与计算机相连接。当设定的训练时间已到或动物已爬上实台，计算机停止跟踪并记录下游泳轨迹和自动计算出动物在水池中所游过的路程及找到实台所需的时间(即潜伏期)等指标。若动物在120s之内尚未找到实台，则将动物拿到实台上并使它在上面停留20s，若动物在120s内找到实台，记录自动停止，也让其在实台上停留20s，方结束一次训练。适应性训练后，开始正式测试，设定实验时间为120s。小鼠水迷宫水池直径100cm。

结果：见表2。对Aβ_25-35致痴呆小鼠作用的实验中，模型组小鼠寻台潜伏期与假手术组相比有显著性差异(P＜0.05)，奥拉西坦组、多奈派齐组的寻台潜伏期与模型组小鼠比较有显著性差异(P＜0.05)，说明本实验造模成功。与模型组相比，药物组合物组寻台潜伏期减少(P＜0.01)。与盐酸多奈哌齐组和奥拉西坦组比较，药物组合物组效果更加明显(P＜0.05)。说明奥拉西坦、盐酸多奈哌齐组合物对Aβ_25-35致痴呆小鼠学习记忆功能具有很好的改善作用。

表2对Aβ_25-35致痴呆小鼠Morris水迷宫空间学习记忆能力的影响(

秒)

组别	动物数(只)	剂量(mg/kg)	寻台潜伏期(s)
				假手术	13	-	54.21±41.06
模型	13	-	89.54±40.25*
				盐酸多奈哌齐	13	0.8	68.69±38.78#
奥拉西坦	13	200	63.15±41.89#
				药物组合物	13	0.8+200	54.71±35.23##△▲

注：与模型组比较，#P＜0.05，##P＜0.01；与盐酸多奈哌齐组比较，△较＜0.05；与奥拉西坦组比较，▲P＜0.05。

Claims (7)

1.一种药物组合物，其特征在于，该药物组合物由盐酸多奈哌齐、奥拉西坦和药学上可接受的辅料组成。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，每单位制剂中含盐酸多奈哌齐1~50mg，奥拉西坦50~500mg。

3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，每单位制剂中含盐酸多奈哌齐5~23mg，奥拉西坦100~400mg。

4.根据权利要求1~3所述的药物组合物，其特征在于，药学上可接受的辅料具体指填充剂或/和崩解剂或/和粘合剂或/和矫味剂或/和润滑剂或/和助流剂。

5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，填充剂具体指乳糖、微晶纤维素或甘露醇；崩解剂具体指交联羧甲基纤维素钠或交联聚维酮；粘合剂具体指聚维酮K30；矫味剂具体指阿司帕坦；润滑剂具体指硬脂酸镁；助流剂具体指微粉硅胶。

6. 根据权利要求1~5所述的药物组合物，其特征在于，该药物组合物为颗粒剂、片剂、胶囊剂、口腔崩解片中的任何一种药物剂型。

7.根据权利要求1~6所述的药物组合物，其特征在于，该药物组合物作为制备治疗阿尔茨海默氏病或由脑血管疾病导致的痴呆症或促智类药物中的用途。