CN101636159A - 用于预防和治疗阿尔茨海默型痴呆症的药物 - Google Patents

Abstract

本发明提供用于预防和/或治疗阿尔茨海默型痴呆症的药物，该药物包含盐酸多奈哌齐和丙戊酸或其盐的组合。

Description

用于预防和治疗阿尔茨海默型痴呆症的药物

技术领域

本发明涉及用于预防和/或治疗阿尔茨海默型痴呆症的药物。更详细地，本发明涉及用于预防和/或治疗阿尔茨海默型痴呆症的药物，优选涉及用于预防和/或治疗伴随阿尔茨海默型痴呆症的周边症状的药物，所述药物含有盐酸多奈哌齐(Donepezil hydrochloride)和丙戊酸或其盐的组合。

背景技术

近年来，伴随着老年人口的急剧增加，具有各种各样的老年精神障碍的患者的增加成为问题。特别是老年性痴呆症，不仅对患者本人，而且对家属和地区社会等周边带来的影响也很大，已经成为了社会性的问题。老年性痴呆症大致可分为阿尔茨海默型痴呆症和由脑中风引起的脑血管性的老年性痴呆症，其中，阿尔茨海默型痴呆症的症状大致可分为：记忆障碍、定向力障碍、运动功能障碍等核心症状以及幻觉、妄想、抑郁、兴奋、神游等周边症状。阿尔茨海默型痴呆症的起因在现阶段还不明确，也没有发现根本性的治疗方法。

在日本国内作为阿尔茨海默型痴呆症的唯一的治疗药而被认可的盐酸多奈哌齐从2004年7月开始销售，其对阿尔茨海默型痴呆症的核心症状的延缓和减轻虽然显示一定的效果，但是对于周边症状仍没有获得一定的效果(日本药剂师会杂志，第58卷第7号861-864，2006)。另外，盐酸多奈哌齐对于阿尔茨海默型痴呆症的核心症状的改善作用仅能维持1年左右，然后症状会快速恶化并出现各种周边症状。

另外，最近报道了一种抑制阿尔茨海默型痴呆症的妄想和攻击性的精神分裂症的新型治疗药，但该治疗药除了症状恶化、体重增加等之外，还会引起僵硬和行走障碍等类似于帕金森病的症状的副作用，因此，强烈希望开发出对阿尔茨海默型痴呆症有效的新型的治疗药(N.Engl.J.Med.355(15)1525，2006)。

另一方面，丙戊酸钠作用于脑中枢而抑制痉挛，可抑制癫痫的痉挛发作，因此很早以前就作为抗癫痫药而被使用。另外，由于丙戊酸钠对于预防、治疗神经变性疾病有用，并且有含有丙戊酸钠的星形细胞功能改善药、反应性星形细胞诱导抑制药、以及由反应性星形细胞转化为星形细胞的作用药的报道，但关于丙戊酸钠对阿尔茨海默型痴呆症的治疗效果，没有具体的记载(日本特开平10-324626号公报)。

另外，在美国进行了对阿尔茨海默型痴呆症患者单独给药丙戊酸钠的临床试验，但没有发现对兴奋等周边症状的改善效果(Am.J.Geriatr.Psychiatry 13(11)942，2005)。

非专利文献1：日本药剂师会杂志，第58卷第7号861-864，2006

非专利文献2：Am.J.Geriatr.Psychiatry 13(11)942，2005

非专利文献3：N.Engl.J.Med.355(15)1525，2006

专利文献1：日本特开平10-324626号公报

发明内容

发明要解决的问题

本发明的课题在于提供一种用于治疗阿尔茨海默型痴呆症的药物。

更具体地，本发明的课题在于提供一种用于治疗阿尔茨海默型痴呆症的药物，优选提供一种用于治疗伴随阿尔茨海默型痴呆症的周边症状的药物，更优选提供一种对伴随问题行为的周边症状具有预防和/或治疗作用的药物。

解决问题的方法

为了解决上述问题，本发明人等进行了深入研究，本发明人等将盐酸多奈哌齐与各种药剂加以组合，并对盐酸多奈哌齐对于阿尔茨海默型痴呆症的核心症状的治疗效果的延长、以及对阿尔茨海默型痴呆症的周边症状的预防和/或治疗效果，特别是对伴随问题行为的周边症状的预防和/或治疗效果进行了研究。结果发现，将丙戊酸或其盐与盐酸多奈哌齐组合进行给药时，与单独给药丙戊酸或其盐相比，可使对阿尔茨海默型痴呆症核心症状的治疗效果持续更长时间。另外还发现，当痴呆症的症状发展时，盐酸多奈哌齐虽然不能抑制周边症状，但盐酸多奈哌齐与丙戊酸组合给药时会抑制周边症状的发作，从而使周边症状得到改善。本发明就是基于上述发现而完成的。

即，本发明提供一种用于预防和/或治疗阿尔茨海默型痴呆症的药物，所述药物含有盐酸多奈哌齐和丙戊酸或其盐的组合。

按照本发明的优选的实施方式，可提供含有盐酸多奈哌齐和丙戊酸或其盐的药物组合物方式的上述药物；以及以同时或分别或者逐次给药的形式含有盐酸多奈哌齐和丙戊酸或其盐的组合的上述药物。

从另一个观点来看，本发明提供用于制备上述药物的盐酸多奈哌齐的用途、用于制备上述药物的丙戊酸或其盐的用途、用于制备上述药物的盐酸多奈哌齐和丙戊酸或其盐的用途、阿尔茨海默型痴呆症的预防和/或治疗方法，该方法包含同时或分别或者逐次给药盐酸多奈哌齐和丙戊酸或其盐的组合的步骤。

从另一个观点来看，本发明还提供用于延长盐酸多奈哌齐对阿尔茨海默型痴呆症的核心症状的有效治疗期间的药物，该药物含有丙戊酸或其盐作为有效成分。

另外，按照本发明，还提供用于预防和/或治疗由盐酸多奈哌齐治疗阿尔茨海默型痴呆症过程中发作的周边症状的药物，该药物含有丙戊酸或其盐作为有效成分。

发明的效果

本发明的药物与目前作为阿尔茨海默型痴呆症的治疗药使用的盐酸多奈哌齐相比，可显著地延长对核心症状的有效治疗期间，还可以有效地预防在单独给药盐酸多奈哌齐时所不可避免地发作的周边症状，并且即使是对于发病后的周边症状，也可以实现抑制或改善作用等有效的治疗效果。如上所述，由于单独使用丙戊酸时并未发现对阿尔茨海默型痴呆症的周边症状的改善效果(Am.J.Geriatr.Psychiatry 13(11)942，2005)，因此本发明的药物中的上述有效成分的组合效果是极其令人惊异的。另外，由于丙戊酸或其盐的困倦等副作用小，因此，本发明的药物作为用于预防和/或治疗阿尔茨海默型痴呆症的药物是有用的。

具体实施方式

作为阿尔茨海默型痴呆治疗药，盐酸多奈哌齐(donepezilhydrochloride)在临床上用于抑制轻度和中等程度的阿尔茨海默型痴呆的痴呆症状的发展(“Aricept”，卫材株式会社制造和销售)，并且可以容易地获得。

丙戊酸或其盐用于治疗各种癫痫(小发作、局灶性发作、精神运动性发作和混合发作)和伴随着癫痫而产生的性格行为障碍(生气、易怒性等)、或者用于治疗躁狂和躁狂抑郁性精神病的躁狂状态，并且可以容易地获得。丙戊酸酸或其盐，例如可优选使用丙戊酸钠。

本发明的药物的特征在于，含有盐酸多奈哌齐和丙戊酸或其盐的组合。本发明的药物的方式没有特别的限定，例如，除了含有盐酸多奈哌齐和丙戊酸或其盐的药物组合物的方式(也就是合剂的方式)以外，还可以是将盐酸多奈哌齐和丙戊酸或其盐分别制成给药单元进行组合后的药物，以用于同时或分别或者逐次给药盐酸多奈哌齐和丙戊酸或其盐的组合。例如，由于含有盐酸多奈哌齐作为有效成分的片剂或细粒剂、以及含有丙戊酸钠作为有效成分的片剂、糖浆、缓释颗颗粒剂或细粒剂等已经分别在临床中使用，因此也可以直接使用这些市售的制剂制成适当组合的药物来配制本发明的药物。

本发明的药物中的上述2种成分的配合量以及组合比例没有特别限制，但优选参考盐酸多奈哌齐和丙戊酸或其盐各自的临床用量来加以组合。例如，可以是下面的组合：盐酸多奈哌齐的一天用药量为1～10mg左右、优选3～5mg，丙戊酸或其盐的一天用药量为100～2000mg左右、优选400～1200mg左右。对于盐酸多奈哌齐，优选伴有用药量递增的给药方法，例如，可以在给药开始时一天用药量为3mg，1～2周后增加到5mg左右。本发明的药物的给药方法没有特别限定，例如，可以给出同时或分别给药盐酸多奈哌齐和丙戊酸或其盐的组合、或者以几小时至几天的时间差逐次给药等给药方法。在逐次给药上述组合时，可以首先给药任意成分。优选盐酸多奈哌齐一天给药一次、丙戊酸或其盐一天给药几次(片剂为2至3次、缓释片的情况下为1或2次、缓释颗粒的情况下为1次左右)，但其用法没有特别限制。

本发明的药物与目前作为阿尔茨海默型痴呆症的治疗药使用的盐酸多奈哌齐相比，可延长对核心症状的有效治疗期间。盐酸多奈哌齐通常在1年左右时，其对核心症状的有效性就会消失或减弱，而本发明的药物对核心症状的表现和发展的有效性至少可持续一年以上，并可以期待持续几年以上。另外，本发明的药物可以有效地预防在单独给药盐酸多奈哌齐时所不可避免的周边症状、优选伴随着问题行为的周边症状的发作，或者可以期待对于发病后的周边症状的抑制或改善作用等有效的治疗效果。

此外，含有丙戊酸或其盐作为有效成分的药物可以作为用于延长盐酸多奈哌齐对阿尔茨海默型痴呆症的核心症状的有效治疗期间的药物、或者作为用于预防和/或治疗由盐酸多奈哌齐治疗阿尔茨海默型痴呆症过程中发作的周边症状的药物使用，这些药物也包含在本发明的范围中。

实施例

下面，通过实施例具体地说明本发明，但本发明的范围并不受下述实施例的限制。

例1

女性。6年前亲属死亡以来，记忆力下降明显，从5年前(当时53岁)开始，已经不能很好地进行家务事。3年后(2年前)，在56岁时被诊断为阿尔茨海默型痴呆症，2个月之后，开始给药盐酸多奈哌齐口腔崩解片(5mg，每天一次，早餐后)。给药开始2个月后，还出现打急救电话等行为，问题行为未被抑制。从开始给药盐酸多奈哌齐11个月后开始与缓释性丙戊酸钠(每天2次，200mg×2片，早餐晚餐后)联合给药。从开始联合给药缓释性丙戊酸钠2个月开始，兴奋减轻，在开始给药缓释性丙戊酸钠8个月时，兴奋症状消失。

例2

男性。从6年前(当时55岁)感到健忘，2年后(4年前)因在工作单位不能良好地处理对人关系而退职，同一年(4年前)，在57岁时被诊断为阿尔茨海默型痴呆症。症状为短期记忆障碍，时间、星期、季节、地志等定向力障碍，计算不能等，但没有神游，能够判断简单的日常生活。随后痴呆进一步发展，确认为认识不能、运用不能，从诊断6个月后开始给药盐酸多奈哌齐口腔崩解片(5mg，每天一次，早餐后)。开始给药盐酸多奈哌齐后2个月，还出现失禁等行为，开始给药后4个月，还出现幻觉、失禁、攻击性态度等。从开始给药盐酸多奈哌齐35个月后开始与缓释性丙戊酸钠(每天2次，200mg×2片，早餐晚餐后)联合给药。开始给药缓释性丙戊酸钠后1个月还有幻觉，之后，每天2次在早餐晚餐后给药200mg×4片。从开始给药丙戊酸钠后3个月开始，迷迷糊糊的情况变多，5个月后虽然比以前温顺，但仍有幻觉、失禁。开始给药丙戊酸钠后7个月之后幻觉变少，暴力行为也消失，但仍残留有因妄想而引起的行为异常。但是，在夜间乱闹的情况消失。

例3

女性。6年前(当时76岁)诉说写字困难，5年前买东西时计算不能，从4年前开始连名字也不能书写。3年前，在79岁时被诊断为阿尔茨海默型痴呆症，但幻觉、幻视的情况少。从诊断7个月后开始给药盐酸多奈哌齐(5mg，每天一次，早餐后)，在开始给药15个月后出现不能穿衣，开始给药盐酸多奈哌齐23个月后出现幻觉、独语、感情性态度、不能穿衣、刻板症。开始给药盐酸多奈哌齐25个月后，仍有幻觉、被害妄想等情况，同月，开始联合给药缓释性丙戊酸钠(每天2次，200mg×2片，早餐晚餐后)。开始给药丙戊酸钠后1个月之后，虽然还出现被害妄想、幻视、夜间神游等症状，但从开始联合给药5个月后开始，夜间能够睡眠。开始给药丙戊酸钠7个月后，情绪变稳定，兴奋也消失。

例4

女性。从大约2年前(当时78岁)开始，记忆力变差，有时连自己的名字也不能书写，与家属的关系有时也不能良好地处理。在1年前(当时79岁)接受诊察，出现记忆障碍、定向力障碍、计算障碍，被诊断为疑似阿尔茨海默型痴呆症。诊断2个月后出现幻觉，从该月开始给药盐酸多奈哌齐口腔崩解片(5mg，每天一次，早餐后)。开始给药盐酸多奈哌齐后2个月虽然还出现幻觉，但只是说些以前的事，并且还出现刻板症，因此从该月开始联合给药缓释性丙戊酸钠(每天2次，200mg×2片，早餐晚餐后)。开始给药丙戊酸钠后1个月之后，状态未发生改变，反复进行同样的事情，情感上容易发怒，但夜间变得能够入睡。开始给药丙戊酸钠3个月后，幻觉消失，自己可以洗脸、刷牙、选择衣服、穿衣等。开始给药7个月后，虽然还残留有不时骚动、马上忘事等状况，但没有其他特别的变化。

例5

女性。10年前(当时56岁)因生活上的麻烦而出现失眠，从8年前(当时58岁)开始出现忘事，并慢慢恶化，5年前(当时61岁)来医院被诊断为阿尔茨海默型痴呆症，开始给药盐酸多奈哌齐(5mg，每天一次，早餐后)。在开始给药盐酸多奈哌齐24个月后的检查时，海马萎缩明显，脑部的血流也大范围降低，但仍保留有地志定向力，还可以选择衣物和出入，并且可以去附近买东西。但是，对季节和年月日的定向力和计算出现障碍，并且抗拒洗澡的情况增多。开始给药盐酸多奈哌齐39个月后，发展为理解困难，开始给药盐酸多奈哌齐41个月后，出现在夜间从楼梯上滚落、拒绝吃药、一个人独语、与穿衣相关的行为不能，其后还出现夜间在阳台上的排便行为。从开始给药盐酸多奈哌齐48个月后开始联合给药缓释性丙戊酸钠(每天2次，200mg×2片，早餐晚餐后)，在开始联合给药2个月时，症状稳定，敲墙壁或外出的情况消失，夜里也能够睡眠。开始联合给药4个月后，不再发怒，8个月后虽然仍有失禁等情况，但夜间能够睡眠，神游消失，骚动也变少，确认周边症状得以改善。从开始联合给药8个月后给药缓释性丙戊酸钠(200mg×3片)，次要的障碍变少，在家里与家属生活等，生活相当稳定。

例1～例5的结果与周边症状的改善程度归纳如表1所示。如上述例子中具体所示的那样，通过组合盐酸多奈哌齐和丙戊酸或其盐，可以有效地抑制阿尔茨海默型痴呆症的核心症状的发展，还可以延缓出现周边症状，并且可以改善周边症状。因此，本发明的药物在仍为确立阿尔茨海默型痴呆症的根本的治疗方法的现在，可以作为用于预防和/或治疗阿尔茨海默型痴呆症的极其有用的药物使用。

[表1]

例No.	性别发病时的年龄诊断时的年龄	单独给药多奈哌齐到开始联合给药的期间(月)	开始联合给药时的AD的病期※1	开始联合给药后的VPA的量(mg/2次/天)	开始联合给药后的观察时期(月)	周边症状的改善程度※2
							1	女53岁56岁	11	I后期	400	2	4
2	男55岁57岁	35	II	400800(从1个月之后)	157	234
							3	女76岁79岁	25	II	600	157	234
4	女78岁79岁	2	II前期	400	137	244
							5	女58岁61岁	48	II前期	400800(从8个月之后)	248	334

※1：

分类(I轻度周边症状，II发展的周边症状)

※2：1恶化，2未发生变化，3稍有改善，4改善

产业实用性

含有盐酸多奈哌齐和丙戊酸或其盐的组合的本发明的药物作为用于预防和/或治疗阿尔茨海默型痴呆症的药物是有用的。

Claims (7)

1.用于预防和/或治疗阿尔茨海默型痴呆症的药物，其包含盐酸多奈哌齐和丙戊酸或其盐的组合。

2.权利要求1所述的药物，其是含有盐酸多奈哌齐和丙戊酸或其盐的药物组合物的方式。

3.权利要求1所述的药物，其中，以同时或分别或者逐次给药的形式含有盐酸多奈哌齐和丙戊酸或其盐的组合。

4.权利要求1～3中任一项所述的药物，其用于预防和/或治疗阿尔茨海默型痴呆症的周边症状。

5.权利要求4所述的药物，其用于预防和/或治疗伴随着问题行为的周边症状。

6.用于延长盐酸多奈哌齐对阿尔茨海默型痴呆症的核心症状的有效治疗期间的药物，其含有丙戊酸或其盐作为有效成分。

7.用于预防和/或治疗由盐酸多奈哌齐治疗阿尔茨海默型痴呆症过程中发作的周边症状的药物，其含有丙戊酸或其盐作为有效成分。