CN102485224B - 制备微粉化噁唑烷酮类药物的方法及微粉化的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供了制备微粉化噁唑烷酮类药物的方法及微粉化的药物组合物。本发明方法包括步骤：(a)将固态形式的噁唑烷酮类化合物与固态微粉化助剂按重量比100∶20-100∶0.5进行混合，形成固态混合物；和(b)对步骤(a)中所述的固态混合物进行微粉化粉碎，从而形成粒径D(90)小于或等于10微米的药物微粒。本发明还提供了含有所述药物微粒的药物组合物。本发明的微粉化方法不仅极大减少粉碎中的粘结、堵塞现象，还可显著提高微粉化药物的溶解度、收率和粉碎效率。本发明制备的组合物可提高药物的体外溶出度和体内吸收。

Description

制备微粉化噁唑烷酮类药物的方法及微粉化的药物组合物

技术领域

本发明涉及药物领域，更具体地涉及制备微粉化噁唑烷酮类药物的方法及微粉化的药物组合物。本发明的微粉化方法可极大减少粉碎中的粘结、堵塞现象，提高微粉化药物的溶解度、收率和粉碎效率。制备的组合物可提高药物体外溶出度和体内吸收。

背景技术

由于抗菌药耐药性的逐渐增多，细菌感染的治疗急切地需要具有新型作用模式的新型抗菌药物。在较新的抗菌药物中，噁唑烷酮类化合物是一类最新的具有抗多种致病菌感染包括耐药菌感染的合成类化合物。

式(I)邻-氟苯基噁唑烷酮化合物是盟科医药技术有限公司(MicuRxPharmaceuticals，Inc.)开发的一类全新噁唑烷酮类化合物，并申请了全球PCT专利(专利申请号：PCT/US2008/009441；中国专利申请号：200880020610.0)。式中各基团定义参见PCT/US2008/009441。

式(I)化合物

在式(I)的系列化合物中，化合物MRX-I是药效和安全性很好的候选化合物之一。

化合物MRX-I

化合物MRX-I的化学名称为(5S)-5-[(异噁唑-3-氨基)甲基]-3-[(2，3，5-三氟-4-(4-氧代-2，3-二氢吡啶-1-基)苯基]-噁唑烷-2-酮。

化合物首选的给药途径是口服。口服给药是临床最受欢迎的用药方式。将化合物制备成新药物组合物用于口服，可最大限度地提高药物的临床顺应性。衡量口服制剂有效性的指标是口服后的生物利用度。口服后的生物利用度受多个因素影响，如药物本身的胃肠道透过性、药物的溶解性等。

然而，化合物MRX-I是水难溶性药物，37℃水中的饱和溶解度仅约为0.2mg/ml，溶解度较低。

对于难溶性药物，通常由于其溶出度差而影响其体内吸收，进而影响生物利用度。固体药物溶出度与其颗粒表面积大小有直接关系，粒径越小，溶出速率越快。通过对难溶性药物进行微粉化，以减小药物颗粒粒径，对提高生物利用度有着非常重要的意义。

药物微粉化有多种方法，其中包括气流粉碎法、球磨法、超声法、喷雾干燥法等。

一些方法需要加入液体介质(如水，乙醇等)来溶解或分散药物，以降低药物粉末的静电作用、范德华力或药物颗粒相互撞击时产生的粘结作用。然而，这种湿法制备的微粉化药物通常需要用喷雾干燥或真空干燥等方式将液体介质除去，才能得到固体药物。然而，这个过程存在着药物粒度不易控制、药物粒子再聚结、药物不稳定、药物晶形转变、有机溶剂残留、放大生产困难、能耗大和效率低等缺点。尤其是对于加入液体介质的方法而言，还需要脱去液体介质，故导致操作时间长且复杂。

因此，不加入任何液体介质，对固体药物粉末直接进行微粉化是一种简单快速的方法。然而，很多药物固体粉末直接粉碎也存在问题，比如：用气流粉碎法直接粉碎会存在聚结、堵塞腔道、效率低等缺点；而用球磨法直接粉碎会存在粘连、结饼、效果差等缺点。这些缺点都会导致药物微粉化工艺不能规模化和工业化，甚至在实验室都无法进行。

对于式(I)所示的噁唑烷酮类化合物而言，以MRX-I为代表，其在体内和体外抗菌模型中均显示高度抗菌活性，生物膜通透性良好，但其为水中难溶性药物，按生物药剂学分类系统(BiopharmaceuticsClassificationSystem，BCS)属于BCSII类药物。对于BCSII类口服药物，要设法提高药物溶出速率以改善药物体内生物利用度。对这类药物进行微粉化以减小固体药物粒子大小是提高药物溶出速率的一种切实可行的方法。

用气流粉碎法对MRX-I等难溶性噁唑烷酮类化合物的固体粉末直接进行微粉化粉碎时，发现药物极易粘结在粉碎室中，非常坚硬，短时间就会堵塞粉碎室和高压气流通道，严重影响粉碎效率，甚至使粉碎工作不得不终止。将气流粉碎机拆开进行清洁是个复杂耗时的过程，粘结的药物难以清除，需要用水或有机溶剂去清洗，然后再烘干。彻底清洁后继续微粉化粉碎，同样存在粘结堵塞问题。因此，目前尚没有令人满意的对MRX-I等难溶性噁唑烷酮类化合物的固体粉末进行微粉化的方法。

因此，本领域迫切需要开发工艺简便、效率高的适用于MRX-I等难溶性噁唑烷酮类化合物的微粉化方法。

发明内容

本发明的目的就是提供一种工艺简便、效率高的适用于MRX-I等难溶性噁唑烷酮类化合物的微粉化方法。

在本发明的第一方面，提供了一种药物微粒，所述药物微粒含有含有(i)式I化合物或其药学上可接受的盐和(ii)微粒化助剂，

式(I)

式中，

R¹是CH₂NHC(＝O)R⁶，CONHR⁶，CHR⁶OH，CH₂NHC(＝S)R⁶，CH₂NHC(＝NCN)R⁶，CH₂NH-Het¹，CH₂O-Het¹，CH₂S-Het¹，Het²，或CN；而R⁶是H，NH₂，NHC_1-4烷基，C_1-4烷基，C_3-6环烷基，C_2-4烯基，C_2-4炔基，C_1-4杂烷基，Het¹，Het²，(CH₂)_mC(＝O)C_1-4烷基，OC_1-4烷基，SC_1-4烷基，(CH₂)_mC_3-6环烷基，(CH₂)_mC(＝O)-芳基，或者(CH₂)_mC(＝O)-Het¹；

R²是H或F；

R³和R⁴独立地为H，F，Cl，CN，或OH；以及

R⁵是CONHR⁶，C_3-6环烷基，芳基，联芳基(biaryl)，Het¹，Het²，4元至7元杂环基团；并且其中m是0，1，或2；

Het¹是C-连接的五元或六元杂环，包括双环；

Het²是具有1-4个氮原子、任选地具有一个氧或硫原子的N-连接的五元或六元杂环，包括双环；

其中，所述药物微粒的粒径D(90)小于或等于10微米，

并且所述的药物微粒中式I化合物和微粒化助剂的重量比为100∶20-100∶0.5。

在另一优选例中，所述的式I化合物具有以下附加条件：

附加条件是排除以下化合物：式中R¹是CH₂NHC(＝O)R⁶，而R⁶是C_1-6烷基，OC_1-4烷基，或NHC_1-6烷基；而R²是H；而R³和R⁴都是F；而R⁵是其中X是CH或N；而Y是O或S(O)_n；或者X是N而Y是HOCH₂(C＝O)N；并且n是0，1，或2。

在另一优选例中，代表性的Het¹例子包括但不限于：3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、呋喃、吡啶、嘧啶、2-吡啶基、4-嘧啶基等。

在另一优选例中，代表性的Het²例子包括但不限于：咪唑基、吡唑基、异噁唑烷酮基、1，2，3-三唑基等。

在另一优选例中，所述药物微粒在水中的溶出度比未微粉化的式I化合物高出至少50％。一般未微粉化的式I化合物指粒径D(90)≥300微米的式I化合物，测量方法是将化合物与水混合，1小时后测定溶出度。

在另一优选例中，所述的式I化合物是

化学名为(5S)-5-[(异噁唑-3-氨基)甲基]-3-[(2，3，5-三氟-4-(4-氧代-2，3-二氢吡啶-1-基)苯基]-噁唑烷-2-酮。

在另一优选例中，所述药物微粒的粒径D(90)为1-8微米。

在另一优选例中，所述药物微粒的粒径D(50)为1-5微米。

在另一优选例中，所述微粒化助剂选自下组：乳糖、微晶纤维素、果糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、麦芽糖醇、麦芽糊精、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、二氧化钛、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、二氧化硅、滑石粉、聚乙二醇、十八烷基富马酸钠、山榆酸甘油酯、或其组合。

在本发明的第二方面，提供了一种对式I所述的噁唑烷酮类化合物或其药学上可接受的盐进行微粒化的方法，

式(I)

式中，

R¹是CH₂NHC(＝O)R⁶，CONHR⁶，CHR⁶OH，CH₂NHC(＝S)R⁶，CH₂NHC(＝NCN)R⁶，CH₂NH-Het¹，CH₂O-Het¹，CH₂S-Het¹，Het²，或CN；而R⁶是H，NH₂，NHC_1-4烷基，C_1-4烷基，C_3-6环烷基，C_2-4烯基，C_2-4炔基，C_1-4杂烷基，Het¹，Het²，(CH₂)_mC(＝O)C_1-4烷基，OC_1-4烷基，SC_1-4烷基，(CH₂)_mC_3-6环烷基，(CH₂)_mC(＝O)-芳基，或者(CH₂)_mC(＝O)-Het¹；

R²是H或F；

R³和R⁴独立地为H，F，Cl，CN，或OH；以及

R⁵是CONHR⁶，C_3-6环烷基，芳基，联芳基(biaryl)，Het¹，Het²，4元至7元杂环基团；并且其中m是0，1，或2；

Het¹是C-连接的五元或六元杂环，包括双环；

Het²是具有1-4个氮原子、任选地具有一个氧或硫原子的N-连接的五元或六元杂环，包括双环；

附加条件是排除以下化合物：式中R¹是CH₂NHC(＝O)R⁶，而R⁶是C_1-6烷基，OC_1-4烷基，或NHC_1-6烷基；而R²是H；而R³和R⁴都是F；而R⁵是其中X是CH或N；而Y是O或S(O)_n；或者X是N而Y是HOCH₂(C＝O)N；并且n是0，1，或2；

该方法包括步骤：

(a)将固态形式的式I化合物与固态微粉化助剂按重量比100∶20-100∶0.5进行混合，形成固态混合物；和

(b)对步骤(a)中所述的固态混合物进行微粉化粉碎，从而形成粒径D(90)小于或等于10微米的药物微粒。

在另一优选例中，所述的式I化合物是

其化学名为(5S)-5-[(异噁唑-3-氨基)甲基]-3-[(2，3，5-三氟-4-(4-氧代-2，3-二氢吡啶-1-基)苯基]-噁唑烷-2-酮。

在另一优选例中，在步骤(b)中，用气流粉碎法、球磨法进行微粉化粉碎。

在另一优选例中，所述微粒化助剂选自下组：乳糖、微晶纤维素、果糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、麦芽糖醇、麦芽糊精、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、二氧化钛、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、二氧化硅、滑石粉、聚乙二醇、十八烷基富马酸钠、山榆酸甘油酯、或其组合。

在另一优选例中，所述的微粉化助剂选自下组：十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁、二氧化硅、滑石粉、山榆酸甘油酯、或其组合。

在本发明的第三方面，提供了一种药物组合物，它含有本发明第一方面中所述的药物微粒作为活性成分以及药学上可接受的载体。

在另一优选例中，所述的药物组合物的剂型选自下组：片剂、胶囊、散剂、丸剂、颗粒剂、干混悬剂、或混悬剂。

在另一优选例中，在药物组合物中，所述药物微粒的含量为10％-99％(w/w)。

在本发明的第四方面，提供了一种治疗疾病的方法，包括步骤：给需要治疗的哺乳动物(包括人)施用安全有效量的本发明第一方面中所述的药物微粒或本发明第三方面中所述的药物组合物。

在另一优选例中，所述的疾病包括病菌感染。

应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。

附图说明

图1显示了微粉化前的药物MRX-I的粒径分布图。

图2显示了本发明一个实例中，微粉化后的药物MRX-I微粒的粒径分布图。

图3显示了本发明一个实例中，本发明的MRX-I微粉化组合物片剂和作为对照的MRX-I胶囊的体外溶出度。

图4显示了本发明一个实例中，本发明的MRX-I微粉化组合物片剂和作为对照的MRX-I胶囊在Beagle犬口服后的血药浓度-时间曲线。

具体实施方式

本发明人经过广泛而深入的研究，意外地发现，在噁唑烷酮类化合物MRX-I的微粉化工艺中，通过添加一定量的微粉化助剂，可以有效地防止气流粉碎中管道阻塞等缺点，药物损失小，并且制得粒径D(90)小于或等于10微米(甚至5微米)的药物微粒。在此基础上完成了本发明。

活性成分

在本发明中，广义上的(药物)活性成分指难溶性的噁唑烷酮类化合物，尤其是公开于PCT专利申请PCT/US2008/009441中的式(I)化合物或其药学上可接受的盐(该文献以引用方式全文引入本申请)。

式(I)化合物

式中，各基团的定义如上所述或者可参见PCT/US2008/009441。

应理解，本发明的活性成分不仅包括上述化合物，还包括指其盐、水合物、溶剂化物或其组合。

一类特别优选的活性成分是化合物MRX-I。如本文所用，术语“化合物MRX-I”指下式化合物，

其化学名称为(5S)-5-[(异噁唑-3-氨基)甲基]-3-[(2，3，5-三氟-4-(4-氧代-2，3-二氢吡啶-1-基)苯基]-噁唑烷-2-酮。

MRX-I在体内和体外抗菌模型中均显示高度抗菌活性，其抗菌谱主要覆盖需氧革兰阳性菌，其中包括甲氧西林耐药葡萄球菌(MRSA和MRSE等)、青霉素不敏感肺炎链球菌(PISP和PRSP)和万古霉素耐药肠球菌(VRE)等耐药临床分离菌。在大鼠和狗的长期毒性评价试验中，MRX-I化合物的骨髓抑制毒性显著低于利奈唑胺。MRX-I化合物可作为感染治疗的抗菌药物，其中包括但不限于：皮肤感染、呼吸道感染、软组织感染、菌血症、泌尿系统感染、骨感染和眼感染。

如本文所用，术语“细菌感染”包括，但不限于需氧革兰阳性菌引起的感染，其中包括甲氧西林耐药葡萄球菌(MRSA和MRSE等)、青霉素不敏感肺炎链球菌(PISP和PRSP)和万古霉素耐药肠球菌(VRE)等耐药菌引起的感染。

微粉化助剂

如本文所用，术语“微粉化助剂”指协助噁唑烷酮类化合物(尤其是化合物MRX-I)的微粉化，起到防止在气流粉碎处理时阻塞粉碎室和气流通道的试剂。

本发明中，代表性的微粉化助剂例子包括(但并不限于)：乳糖、微晶纤维素、果糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、麦芽糖醇、麦芽糊精、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、二氧化钛、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、二氧化硅、滑石粉、聚乙二醇、十八烷基富马酸钠、山榆酸甘油酯等中的一种或几种的组合。

一类优选的微粉化助剂是在用量较少的情况下就可协助药物活性成分的微粉化，从而形成药物微粒的试剂。这些优选的微粉化助剂包括：十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸钙、二氧化硅(包括微粉硅胶)、滑石粉、十八烷基富马酸钠、聚乙二醇、硬脂酸、山榆酸甘油酯、或其组合。

当然，根据生产的需要，也可以使用大量的微粉化助剂，比如乳糖、微晶纤维素等。选择乳糖、微晶纤维素等微粉化助剂与MRX-I共同微粉化，这些微粉化助剂的用量比较大才能减少粉碎中的粘结现象。当然，微粉化助剂用量大不但会增加微粉化的时间和能耗，从而增加成本，还会影响后续处方研究中其它辅料的选择空间，增加制剂工艺的难度。

在本发明中，微粉化助剂的用量将根据微粉化的效果和效率、制剂处方中其它辅料用量范围以及制剂制备的难易程度而定。在优选例中，药物与这些微粉化助剂的用量的重量比可以为100∶20-100∶0.5，较佳地为100∶10-100∶0.75，更佳地为100∶5-100∶1。本发明人意外地发现，即使在使用如此低用量的微粉化助剂的情况下，就可显著改善微粉化过程中的阻塞、粘结现象，达到很好的微粉化效果。当微粉化助剂的用量高于上述范围的上限时，会增加微粉化的时间和能耗，且造成药物微粒中活性成分含量下降，不利于后期制剂的研究开发。当微粉化助剂的用量低于上述范围的下限时，微粉化的效果会有所下降。

微粉化方法

在本发明中，药物活性成分的微粉化宜采用不添加液体介质的微粉化方法，其中包括(但并不限于)：气流粉碎法、球磨法、超声法、喷雾干燥法等。优选的是气流粉碎法。

气流粉碎法(jetmill)是利用高速气流的能量使颗粒相互间产生冲击、碰撞和摩擦，从而导致颗粒破裂细化的一种超细粉碎技术。有别于机械粉碎依靠刀片或锤头等对物料的冲击粉碎，为一种低温无介质粉碎，生产过程清洁环保，尤其适合于热敏性、低熔点、含糖份及挥发性物料的粉碎。

适用于本发明的气流粉碎方法和装置没有特别限制，可以采用市售的气流粉碎装置，并按照厂商建议的条件或参数进行气流粉碎。

一种优选的气流粉碎方法是本发明提供的微粉化粉碎方法，将药物(如化合物MRX-I)固体粉末与上述的微粉化助剂按100∶20-100∶0.5(较佳地100∶10-100∶0.75，更佳地为100∶5-100∶1)比例充分混合后，直接用气流粉碎法对混合后固体粉末进行干法粉碎，粉碎时不需要加入任何液体介质。

当然，采用球磨法替换气流粉碎法也是可行的。

药物微粒

在本发明中，通过改善微粉化工艺，不仅在连续粉碎也不会出现堵塞现象，而且还提供了一种新颖的噁唑烷酮类化合物的药物微粉化微粒，或简称为药物微粒。

如本文所用，术语“药物微粉化微粒”、“药物微粒”、或“活性成分微粒”可互换使用，指本发明的活性成分与添加的微粉化助剂一起通过微粉化工艺所形成的微粒。

在本发明的药物微粒中，药物与微粉化助剂的用量的重量比一般为100∶20-100∶0.5，较佳地为100∶10-100∶0.75，更佳地为100∶5-100∶1。

与未经微粉化处理或虽经微粉化处理但不添加微粉化助剂的情况相比，本发明的噁唑烷酮类化合物的药物微粒的粒子更小。经测定，其D(90)可以达到10μm或5μm以下。

使用本发明的药物微粒，可以显著改善噁唑烷酮类化合物(如化合物MRX-I)在水(或水性介质)中的溶出度，从而大幅改善其生物利用度。通常，与未微粉化的粒径D(90)≥300微米的式I化合物相比，本发明所述药物微粒在水中的溶出度比未微粉化的式I化合物高出至少50％，更佳地高出至少100％，其中，所述的测量方法是将化合物与水混合，1小时后测定溶出度。

药物组合物

本发明还提供了含有上述药物微粒形式的活性成分的药物组合物。该药物组合物含有所述的药物微粒以及药学上可接受的载体。

采用本发明的微粉化的MRX-I药物微粒制备药物组合物，可提高活性成分的体外溶出度和体内生物利用度。

通常，本发明的微粉化的药物微粒在药物组合物中的比例为10％-99％(w/w)，余量为药学上可接受的载体。

可用于本发明药物组合物的药学上可接受的载体，其代表性例子包括(但并不限于)：乳糖、微晶纤维素、淀粉、糊精、果糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、麦芽糖醇、麦芽糊精、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素(钠)、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、明胶、阿拉伯胶、瓜尔胶、黄原胶、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、β-环糊精、羟丙基β-环糊精、羟乙基β-环糊精、α-环糊精、聚山梨酯、聚乙二醇、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、二氧化钛、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、二氧化硅、滑石粉、聚乙二醇、十八烷基富马酸钠、山榆酸甘油酯等中的一种或几种的组合。

本发明的药物组合物的剂型没有特别限制，可以是各种常规的剂型，代表性的剂型包括(但并不限于)：片剂、胶囊、散剂、丸剂、颗粒剂、干混悬剂、混悬剂。应理解，本发明的药物组合物还包括任一前述制剂与水或其它溶剂混合制成的液体制剂，即重构后的液体制剂。

施用方法

本发明的式I化合物的药物微粒以及含所述药物微粒的新药物组合物，可用于治疗细菌感染。优选地，本发明的药物组合物宜通过口服给予细菌感染的患者或对象，以获得期望的药理学和药效学作用。

在本发明中，所述的患者或对象为细菌感染的哺乳动物，包括人。

使用本发明的药物组合物经由口服途径给予的活性成分(式I化合物)的总量通常为每天约0.1mg/kg至约200mg/kg体重。本发明的药物组合物的有效剂量可容易地由本领域技术人员确定。所给予的剂量可根据如下考虑因素在很大程度上改变：所采用的制剂形式、给药方法和时间、治疗期、所治疗的患者的年龄、性别和一般状况、所治疗的疾病的性质和程度、药物代谢和排泄的速率、可能的药物组合和药物相互作用等。

本发明的药物组合物可作为单一药剂或与一种或多种其它治疗联用。

本发明的主要优点包括：

(a)本发明的微粒化方法可有效减少MRX-I等噁唑烷酮类化合物的固体粉末在直接粉碎中的粘结、堵塞等现象。

(b)本发明的微粉化工艺简单、粉碎效率高、损失少。

(c)本发明的药物微粒由于添加的微粉化助剂用量很少，故不影响制剂的处方工艺研究，为制剂开发提供了很大空间。

(d)用本发明的药物微粒制备的药物组合物，药物溶出度高，体内吸收好。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则份数和百分比按重量计。

对比例1

对化合物MRX-I直接进行气流粉碎

将MRX-I药物过60目筛后，不添加任何介质(微粉化助剂)，直接用气流粉碎机(JEPTPharma的CH-6828微型气流粉碎机，及宜兴聚能超细粉碎设备公司的MX-50型实验用气流粉碎机)进行干法微粉化粉碎，粉碎压力约4-8bar。

结果发现，药物MRX-I极易粘附在粉碎室中，短时间就会堵塞粉碎室和高压气流通道，严重影响粉碎效率，甚至使粉碎工作不得不终止。

将气流粉碎机拆开，用水清洗，然后再烘干。彻底清洁后继续微粉化粉碎，同样存在粘结堵塞问题。

实施例1：用十二烷基硫酸钠与MRX-I共同微粉化粉碎(小批量)

将38.9gMRX-I原料药(D(50)＝78微米，D(90)＝307微米)与1.9g十二烷基硫酸钠(药物与辅料比例约为100∶5)混合并过30目筛3次，用气流粉碎机(华立公司的JGM-H100型气流粉碎机)进行微粉化，粉碎压力约为8bar，进料速率约为15g/min，微粉化处理一次。微粉化粉碎完成后，收得微粉化药物40.0g，收率为98.0％。

用马尔文粒度分析仪测定微粉化物料的粒度分布，结果显示，D(50)为2.3μm，D(90)为5.0μm。

将药物与十二烷基硫酸钠共同微粉化，药物收率高，微粉化效果好，未见堵塞现象。

实施例2：用十二烷基硫酸钠与MRX-I共同微粉化粉碎(较大批量)

将422.4gMRX-I原料药(D(50)＝20微米，D(90)＝185微米)与21.1g十二烷基硫酸钠(药物与辅料比例约为100∶5)混合均匀，过16目筛3次，然后用气流粉碎机(华立公司的JGM-H200型气流粉碎机)进行微粉化，粉碎压力8±0.5bar，进料速率约75±25g/min，微粉化处理2次。粉碎完成后，回收得到微粉化物料共436.5g，损失极少，回收率达98.4％。

用马尔文粒度分析仪测定微粉化物料的粒度分布，D(50)为2.9μm，D(90)为6.2μm。

连续微粉化2次较大批量的混合物料后，气流粉碎机腔道中未见粘结或堵塞现象。药物几乎没有损失。微粉化的药物粒度均满足预期的粒度要求。说明该微粉化工艺可以进行放大生产。

实施例3：用二氧化硅与MRX-I共同微粉化粉碎

将40.1g化合物MRX-I(D(50)＝78微米，D(90)＝307微米)与0.3g二氧化硅(药物与辅料比例约为100∶0.75)混合均匀，并过30目筛3次，用气流粉碎机(华立公司的JGM-H100型气流粉碎机)进行微粉化，粉碎压力约为8bar，进料速率约为15g/min，微粉化处理一次。微粉化粉碎完成后，收得微粉化药物38.5g，收率为95.3％。

用马尔文粒度分析仪测定微粉化物料的粒度分布，结果显示，D(50)为3.8μm，D(90)为8.3μm。微粉化后在气流粉碎机腔道中未见粘结现象。

实施例4：MRX-I与微晶纤维素和乳糖共同微粉化

按下表1中处方e、f、g和h中相应用量的MRX-I与辅料充分混合后，过50-60目筛，用气流粉碎机(宜兴聚能超细粉碎设备公司的MX-50型实验用气流粉碎机)进行微粉化，粉碎压力为4-5bar。微粉化完成后，收集微粉化物料，计算收率，结果见表1。

从表中可见，单独MRX-I进行微粉化，或仅仅加入微晶纤维素或乳糖，微粉化收率都较低，但加入少量十二烷基硫酸钠后，微粉化收率有显著提高，比如处方h的收率明显高于处方g。微粉化过程中也可观察到，含十二烷基硫酸钠或二氧化硅的处方微粉化过程顺利、粘结现象很轻，而处方e、f和g均见不同程度的粘结现象。

表1.MRX-I微粉化处方组成

实施例5：含微粉化的药物微粒的药物组合物

将药物MRX-I与十二烷基硫酸钠按100∶5比例混合后，用气流粉碎法进行微粉化处理2次，粉碎压力8±0.5bar，进料速率75±25g/min。微粉化前MRX-I原料药的粒度分布D(90)为322μm。

微粉化物料(即药物微粒)的收率大于99wt％，经测定粒度分布D(90)≤10μm，为8.0μm。(见图1和图2)

将微粉化后形成的药物微粒，按表2的处方组成制备药物组合物。具体工艺如下：

将聚维酮溶解于适量纯水中，作为粘合剂溶液，将微粉化药物活性成分微粒、微晶纤维素、交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠混合均匀，置于流化床内，用粘合剂溶液以顶喷方式喷液造粒，喷液完成后在流化床内继续干燥。将干燥颗粒与硬脂酸镁和二氧化硅混合并过30目筛。压片，每片含MRX-I化合物100mg。该制剂组合物中，药物占比达到2/3，属于高药物含量的固体制剂。

表2.MRX-I微粉化物料组合物的处方组成

对照样品：未微粉化的化合物MRX-I原料直接灌装的胶囊(100mg/胶囊)。原料药的粒度分布D(90)在322μm。

将上述制备的药物组合物片剂与未微粉化的原料直接灌装的胶囊对照样品(100mg/胶囊)进行溶出度和生物利用度比较。

溶出度试验条件为：桨法，转速75rpm，介质为含0.02％(w/v)十二烷基硫酸钠的pH1盐酸溶液900ml。两组制剂生物利用度试验的动物均为每组6条成年Beagle犬，雌雄各半。每条犬口服给药剂量均为100mg。根据口服片剂和胶囊的药时曲线下面积(AUC_0-∞)计算口服片剂相对于胶囊的相对生物利用度。

结果如图3和图4所示。

结果显示，由MRX-I与微粉化助剂共同微粉化的药物微粒制备的药物组合物片剂的溶出度明显快于胶囊。片剂对胶囊的相对生物利用度为221％，片剂生物利用度增加了一倍，说明药物与辅料共同微粉化并制备其组合物，可大幅提高药物的体外溶出度和体内生物利用度。

上述结果提示，将MRX-I等噁唑烷酮类化合物与微粉化助剂混合以固体形式共同进行微粉化，可实现工业化生产。此外，与未经微粉化处理的相同活性成分的药物制剂相比，本发明的含有药物微粒形式的活性成分的药物组合物制剂，在口服后会在人体中具有更高的溶出度和生物利用度。

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (6)

1.一种药物微粒，其特征在于，所述药物微粒含有(i)下式化合物或其药学上可接受的盐和(ii)微粉化助剂，

化学名为(5S)-5-[(异噁唑-3-氨基)甲基]-3-[2，3，5-三氟-4-(4-氧代-2，3-二氢吡啶-1-基)苯基]-噁唑烷-2-酮；

其中，所述药物微粒的粒径D₉₀小于或等于10微米，

并且所述的药物微粒中式I化合物和微粉化助剂的重量比为100:10-100:0.75；

并且所述微粉化助剂选自下组：十二烷基硫酸钠、二氧化硅、或其组合。

2.如权利要求1所述的药物微粒，其特征在于，所述药物微粒在水中的溶出度比未微粉化的式I化合物高出至少50％。

3.如权利要求1所述的药物微粒，其特征在于，所述药物微粒的粒径D₉₀为1-8微米。

4.一种对下式所述的化合物或其药学上可接受的盐进行微粒化的方法，

其化学名为(5S)-5-[(异噁唑-3-氨基)甲基]-3-[2，3，5-三氟-4-(4-氧代-2，3-二氢吡啶-1-基)苯基]-噁唑烷-2-酮；

其特征在于，包括步骤：

(a)将固态形式的式I化合物与固态微粉化助剂按重量比100:20-100:0.5进行混合，形成固态混合物，

其中所述微粉化助剂选自下组：十二烷基硫酸钠、二氧化硅、或其组合；和(b)对步骤(a)中所述的固态混合物进行微粉化粉碎，从而形成粒径D₉₀小于或等于10微米的药物微粒。

5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，在步骤(b)中，用气流粉碎法、球磨法进行微粉化粉碎。

6.一种药物组合物，其特征在于，它含有权利要求1所述的药物微粒作为活性成分以及药学上可接受的载体。