CN101347428A - 包含5-(4-(2-(n-甲基-n-(2-吡啶基)氨基)乙氧基)苄基)噻唑烷-2,4-二酮的药物组合物 - Google Patents

包含5-(4-(2-(n-甲基-n-(2-吡啶基)氨基)乙氧基)苄基)噻唑烷-2,4-二酮的药物组合物 Download PDF

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Abstract

化合物5－[4－[2－(N－甲基－N－(2－吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷－2，4－二酮(‘化合物(I)’)或其可药用的形式，其特别是其中该微粒体积平均直径的中位值在500nm至5微米的范围内的微粒形式，以及其医药用途。

Description

包含5-(4-(2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基)苄基)噻唑烷-2，4-二酮的药物组合物
本申请是申请日为2002年11月19日、申请号为02826757.5(PCT申请号为PCT/GB02/05199)、题目为“5-(4-(2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基)苄基)噻唑烷-2，4-二酮以及包含该化合物的药物组合物”的分案申请。
技术领域
本发明涉及某些化合物的新型微粒形式、包含该类化合物的组合物以及该类新型微粒形式和组合物在治疗中的应用。
背景技术
将药物活性化合物进行干研磨以获得适用于片剂和其它制剂的粒度在现有技术中是众所周知的。因为可以降低污染的风险，所以空气喷射研磨和流能研磨(微粉化)是特别有利的。
还已经公开了用湿研磨法来制备药物的细碎微粒以增强生物利用度。例如，美国专利4,540,602(Freund Industry Company Limited)公开了一种通过在高分子量物质存在下将药物分散于水中然后从该分散系统中除去水来制备微溶药物细碎微粒的方法。欧洲专利0499299(NanoSystems L.L.C)公开了一种用于制备结晶药物微粒的方法，其中所说的微粒具有以足以维持(95至99％以下)小于约400nm的有效平均粒度的量被吸附到该表面上的表面改性剂。公开号为99/30687的国际专利申请(SmithKline Beecham PLC)公开了双环药物的药物组合物，所说的组合物具有体积平均直径的中位值在350至700nm范围内的粒度分布。WO01/13889(SmithKline Beecham PLC)公开了萘丁美酮的药物组合物，该组合物具有中位粒度在约10微米至约0.55微米的范围内的萘丁美酮粒度分布。WO 00/18374(Elan Pharma International Ltd.)公开了包含溶解性差的物质如药物的控释组合物。
欧洲专利0 306 228(Beecham Group PLC)涉及被公开的具有低血糖和低血脂活性的某些噻唑烷二酮衍生物。在EP 0 306 228中所公开的一种特定的噻唑烷二酮是5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(在下文中被称为‘化合物(I)’)。欧洲专利0 658 161(SmithKline BeechamPLC)公开了化合物(I)的某些盐，包括其实施例1中的马来酸盐。
认为化合物(I)及其可药用的盐在某些粒度受到控制的组合物中具有增强的生物利用度。
还认为粒度受到控制的治疗剂及其可药用形式的某些组合物对于控释组合物的制备而言特别有利。该类组合物特别是可用于选择将治疗剂传递到人或动物体内的部位，例如可用来避免不利的生理学响应如胃刺激；并且可用于控制治疗剂释放以选择所需的药动学曲线来，例如可用其来使疗效最优化。
发明内容
本申请涉及如下方面：
(1)一种微粒形式的化合物5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(‘化合物(I)’)或其可药用的形式，其中所说的微粒体积平均直径的中位值在500nm至5微米的范围内。
(2)如项1所述的化合物，其中所说微粒体积平均直径的中位值小于1微米。
(3)如项1或2所述的化合物，其中所说微粒体积平均直径的中位值在500nm至1000nm的范围内。
(4)如项1至3中任意一项所述的化合物，当通过湿研磨法制备时，该化合物适宜地为水分散体形式。
(5)如项1至4中任意一项所述的化合物，其是化合物(I)的马来酸盐。
(6)如项1至4中任意一项所述的化合物，其是化合物(I)。
(7)一种包含粒度小于1微米的微粒形式的化合物(I)或其可药用形式的药物组合物。
(8)一种控释的药物组合物，其包含化合物(I)或其可药用的形式(治疗剂)和载体，所说的治疗剂具有受到控制的粒度，并且对所说载体进行选择以提供治疗剂的控释。
具体实施方式
因此，一方面，本发明提供了微粒形式的化合物(I)，或其可药用的形式，特别是其中所说微粒体积平均直径的中位值在500nm至5微米的范围内，典型地为小于1微米。
因此，适宜的粒度是其中微粒体积平均直径的中位值在500nm至5微米范围内的这些粒度；
适宜的微粒还包括其中微粒体积平均直径的中位值在600nm至5微米，700nm至5微米，800nm至5微米，900nm至5微米或1000nm至5微米的范围内的这些微粒。
适宜的微粒还包括微粒的体积平均直径的中位值在：500nm至4.5微米，500nm至4.0微米，500nm至3.5微米，500nm至3.0微米，500nm至2.5微米，500nm至2.0微米，500nm至1.5微米或500nm至1.0微米的范围内的这些微粒。一种该类粒度是500nm至4.5微米。一种该类粒度是500nm至4.0微米。一种该类粒度是500nm至3.5微米。一种该类粒度是500nm至3.0微米。一种该类粒度是500nm至2.5微米。一种该类粒度是500nm至2.0微米。一种该类粒度是500nm至1.5微米。一种该类粒度是500nm至1.0微米。
优选的粒度是其中该微粒体积平均直径的中位值在500nm至1000nm的范围内的粒度。
用常规的粒度测量方法如光散射方法来对粒度进行测量。
化合物(I)的微粒形式或其可药用的形式最适宜地是通过湿研磨法被制备成水分散体。湿研磨法优选地是在顺序单程通过该室的情况下在一个、两个或更多个球磨机室中用适宜的研磨介质来进行的。为了降低由研磨材料产生的污染，该研磨介质优选地是稀土金属氧化物的陶瓷珠并且是在衬有耐磨的聚合物材料的室或由耐磨的聚合物材料所构成的室中进行研磨的，所说的耐磨的聚合物材料如聚酰胺(例如尼龙)。如果使用一个以上室的球磨机，则各室可包含直径小于前一室的小球直径的小球。例如，如果使用双室的研磨机，则在第一个室中的小球适宜地具有1.25mm的直径，在第二个室中的小球的直径为0.4mm。该研磨介质适宜地是由氧化锆，优选地是氧化钇稳定化的氧化锆粉末所制成的小球。
为了帮助进一步进行处理，即用于治疗应用的药物制剂如片剂、以及可注射的分散体的制备，优选地在水介质中进行湿研磨，其中必需包括一种或多种赋形剂如适于喷雾干燥的可溶解的载体、用于维持混悬液中的微粒的表面活性剂和/或稳定剂、以及在将该药物制剂给药于患者后有效的抗结块剂。
在用来进行研磨的水介质中，可以存在约5至约50％w/w的化合物(I)或其可药用的形式。在其含量为30w/w％以及30w/w％以上时，在研磨期间难以维持化合物(I)或其可药用形式的混悬液，因此，可能需要混悬剂和/或稳定剂。
适宜的表面活性剂是月桂基硫酸钠。
表面活性剂或稳定剂的存在范围适宜地为该水介质的约0.1至约0.5w/w％。
该表面活性剂或稳定剂的存在量优选地为被加工化合物的约1重量％。
适宜的抗结块剂是纤维素类增稠剂如羟丙基甲基纤维素和羟乙基纤维素。
该抗结块剂的存在量适宜地为该水介质的约1w/w％至约2w/w％。
该抗结块剂的存在量优选地为该水介质的约1.5％。
适宜的联用抗结块剂和混悬剂是聚乙烯吡咯烷酮。
该联用抗结块剂和混悬剂的存在量适宜地为该水介质的约0.5w/w％至约10w/w％。
该抗结块剂和混悬剂的存在量优选地为该水介质的约1.5w/w％。
化合物(I)的适宜的可药用的形式包括在EP 0 306 228和EP 0 658 161中所描述的化合物，尤其是可药用的盐或可药用的溶剂化物。
适宜地将该混悬液缓冲至pH6.5以降低研磨过程中化合物(I)或其可药用形式的溶解度。
优选的化合物(I)的可药用的盐是马来酸盐。
优选的式(I)的可药用的溶剂化物是水合物。
由于与盐和溶剂化物相比游离碱形式的水溶解度较低，所以化合物(I)的游离碱特别适用于本发明的方法。
正如前面所讨论的那样，可以用湿研磨的化合物(I)或其可药用的形式来制备药物组合物。
因此，另一方面，本发明提供了一种组合物，适宜地是一种可药用的组合物，其包含微粒形式的化合物(I)或其可药用的形式，其中所说微粒的体积平均直径的中位值在500nm至5微米的范围内，典型地小于1微米。
适宜的粒度如上所述。一种优选的粒度是小于1微米。
如果是在适宜的卫生条件下进行制备的，则可以将得自研磨过程的水分散体直接用作治疗剂。使用水和符合Ph Eur标准的其它组分。但是，对于用于人类治疗的制剂的制备而言，优选的方法是将水分散体换成干粉末。这种转换最适宜地是通过喷雾干燥来进行的，一般是用旋风分离器来从干燥器中收集产品。
可以向该研磨的水混悬液中加入另外的赋形剂以产生适用于喷雾干燥过程的混悬液。该类另外的赋形剂的实例包括载体如甘露醇、山梨醇、乳糖、乳糖醇、木糖醇、和淀粉。包含微粒态的化合物(I)或其盐的粉状组合物可以以具有良好的流动性并适于混入到片剂或用于胶囊的粉状制剂中的组合物的形式获得。
本发明的组合物可以是化合物(I)或其可药用形式的微粒的水性分散体的形式，典型地是湿研磨操作的产物。本发明的组合物还可以是包含式(I)的化合物或其可药用形式的微粒的粉末，典型地是适于由上述微粒制备的喷雾干燥或喷雾制粒方法的产物。
正如前面所讨论的那样，粒度受到控制的治疗剂及其可药用形式的某些组合物对于控释组合物的制备而言特别有利。
因此，另一方面，本发明提供了一种控释的药物组合物，其中将粒度受到控制的治疗剂或其可药用的形式和可药用的载体相混合，其中对载体进行选择以提供治疗剂或其可药用形式的控释。
在另一方面，本发明提供了一种包含治疗剂和载体的控释药物组合物，所说的治疗剂具有受到控制的粒度并且其中所选择的载体能提供治疗剂的控释。
在喷雾干燥产品中治疗剂的含量一般为2至90w/w％。
适宜地，该治疗剂是化合物(I)或其可药用的形式。
在适宜的情况中将被研磨的混悬液与聚合物、增塑剂和助流剂相混合并将其喷雾干燥从而产生一种多微粒的控释产品。可以适宜地将该控释产品填充到胶囊中或将其压缩成崩解片剂制剂。
控释剂型是一种多微粒剂型，其中从该剂型的释放速率和在胃肠道的运送不受存在的食物和给药时间的影响。
这里所用的术语“控释”指的是通过选择活性成分的适宜形式和/或通过对制剂进行选择而被设计成用来产生所需的药动学性质的组合物。控释制剂的一个实例是改变释放的制剂。控释还包括与未控释的组合物相结合的控释组合物。
这里所用的术语“受到控制的粒度”指的是微粒具有这里所定义的粒度。
这里所用的术语“改变释放”指的是组合物通过对制剂进行选择而被设计为产生所需药动学性质。改变释放还包括与未改变释放的组合物相结合的改变释放的组合物。
改变释放的实例还包括延迟释放、脉冲释放、和缓释，其可以单独使用或可以任意组合使用。
可以通过使用对胃有抵抗性的制剂如肠溶制剂来方便地得到延迟释放，所说的肠溶制剂如混有对胃有抵抗性的聚合物的颗粒，所说的对胃有抵抗性的聚合物例如EudragitL100-55。其它对胃有抵抗性的聚合物包括甲基丙烯酸酯、邻苯二甲酸醋酸纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素，特别是Aquateric、Sureteric、HPMCP-HP-55S。
缓释指的是在长时间内释放活性成分，例如在长至24小时，典型地是4至24小时内释放活性成分。
一般通过向喷雾干燥的产品中混入崩解、不崩解或侵蚀性的聚合物来提供缓释。
可以通过使用不崩解的制剂来适宜地进行缓释，例如可以通过向喷雾干燥的产品中混入Eudragit RS来进行缓释。或者，可以通过向该制剂中混入甲基丙烯酸酯、醋酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素，特别是EudragitL和RL、Carbopol 971P、HPMCP-HP-55S来提供不崩解的骨架制剂。
还可以通过将半渗透的聚合物混入到喷雾干燥的产品中来获得缓释，例如可向制剂中混入甲基丙烯酸酯、乙基纤维素、醋酸纤维素，特别是EudragitRS，或者Surelease获得缓释。
脉冲释放指的是以脉冲的形式来提供活性物质的剂量，例如每24小时提供高至4次，例如2次活性成分的脉冲。
脉冲释放的一种形式是活性成分未被改变的释放和延迟释放的组合。
适宜地，控释组合物是改变释放的组合物。
适宜地，改变释放的组合物是延迟释放的组合物。
适宜地，改变释放的组合物是缓释组合物。
适宜地，改变释放的组合物是脉冲释放的组合物。
适宜地，本发明的组合物是一种将未改变的释放和改变的释放组合起来的组合物。该类组合物的一个实例提供了活性成分未改变的释放和缓释，例如在12小时内提供了2mg化合物(I)或其可药用的形式的未改变的释放和8mg化合物(I)或其可药用的形式的缓释；或者在12小时内提供2mg化合物(I)或其可药用形式的未改变的释放和6mg化合物(I)或其可药用形式的缓释；或者在18小时内提供1mg化合物(I)或其可药用的形式的未改变的释放和7mg化合物(I)或其可药用形式的缓释。
微粒形式的治疗剂或其可药用形式向哺乳动物进行的给药可以为口服给药、胃肠外给药、口内给药、舌下给药、鼻给药、肺给药、眼睛给药、阴道给药、直肠给药或经皮给药。经皮给药包括喷雾、贴剂、霜、和软膏。
喷雾干燥的控释产品的适宜剂型是片剂或胶囊。可以通过给该片剂或胶囊加上包衣来进一步延迟该治疗剂或其可药用形式的释放。
化合物(I)或其可药用形式的研磨的混悬液特别适用于通过吸入传递的制剂。
例如，含有适宜的载体例如乳糖的研磨的混悬液喷雾干燥，将喷雾干燥产品的粒度控制在1至5微米的范围内。然后，该喷雾干燥的产品可以被吸入，例如可以用适宜的设备如干粉分配器将该喷雾干燥的产品吸入。
或者，可以不需要进行进一步处理地将研磨的混悬液放置在适宜的加压设备中，例如放置在计量剂量的气雾剂设备中，该产品可以从该设备被吸入。
还认为化合物(I)或其可药用形式的被吸入制剂适于与胰岛素联用以提供一种用于吸入的联合制剂。这些联合制剂可以是用于以干粉形式被吸入或者是从例如计量剂量的吸入器中以混悬液形式被吸入的喷雾干燥产品的形式。
因此，提供了一种包含化合物(I)或其可药用形式以及胰岛素的药物组合物。
适宜地，通过吸入被传递的制剂包含作为活性成分的化合物(I)。
可以用现有技术中众所周知的常规方法来制备气雾剂设备。适用于气雾剂设备的制剂适宜地包括表面活性剂如卵磷脂。
用于气雾剂设备的适宜推进剂包括氯氟烃如三氯甲烷、二氯氟甲烷、和氢氟烷。
可以通过混合、填充、压片等常规方法来制备固体口服组合物。可以用重复混合操作来将活性剂分散在这些使用大量填充剂的组合物中。当然，该类操作在现有技术中是很常规的。
用于口服给药的片剂和胶囊通常以单位剂量的形式存在，并且包含常规的赋形剂如粘合剂、填充剂、稀释剂、成片剂(压制助剂)、润滑剂、崩解剂、着色剂、矫味剂、和润湿剂。可以用现有技术中众所周知的方法来对片剂进行包衣。
粘合剂的实例包括阿拉伯胶、藻酸、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、葡聚糖结合剂(dextrates)、糊精、葡萄糖、乙基纤维素、明胶、液态葡萄糖、瓜尔胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、硅酸镁铝、麦芽糖糊精、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉、藻酸钠、山梨醇、淀粉、糖浆、黄蓍胶。
填充剂的实例包括碳酸钙、磷酸钙、硫酸钙、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、可压缩的糖、制造糖果的糖、葡聚糖结合剂、糊精、葡萄糖、二碱式磷酸钙二水合物、二碱式磷酸钙、果糖、棕榈硬脂甘油酯、甘氨酸、1型氢化植物油、高岭土、乳糖、玉米淀粉、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖糊精、甘露醇、微晶纤维素、聚甲基丙烯酸酯、氯化钾、粉状纤维素、预胶化淀粉、氯化钠、山梨醇、淀粉、蔗糖、糖球、滑石粉、三碱式磷酸钙、木糖醇。
润滑剂的实例包括硬脂酸钙、甘油单硬脂酸酯、甘油棕榈硬脂酯、硬脂酸镁、微晶纤维素、苯甲酸钠、氯化钠、月桂基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酰富马酸钠、滑石粉、硬脂酸锌。
助流剂的实例包括胶体二氧化硅、粉状纤维素、三硅酸镁、二氧化硅、滑石粉。
崩解剂的实例包括藻酸、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、硅酸镁铝、微晶纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、波拉克林钾、预胶化淀粉、藻酸钠、羟乙酸淀粉钠。
可药用润湿剂的实例是月桂基硫酸钠。
根据需要，可以用混合、填充或压片的常规方法来制备固体口服组合物。可以用重复混合操作来将活性成分分布在这些使用大量填充剂的组合物中。该类操作在现有技术中当然是常规的。可以用正常药学实践中众所周知的方法将片剂进行包衣。
除固体口服组合物以外的组合物可包含赋形剂如载体、制剂基质、表面活性剂、乳化剂、和渗透增强剂，并且可以用现有技术中公知的技术来进行制备。
适宜的载体和制剂基质包括水、液体石蜡、白色软石蜡、mygliol、聚乙二醇、甘油、卡波沫、羟丙基甲基纤维素、和甲基纤维素。
适宜的表面活性剂和乳化剂包括十六十八烷醇混合物和月桂基硫酸钠。
适宜的渗透增强剂包括乙醇、丙二醇、油酸、癸基甲基亚砜、二甲基亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、2-吡咯烷酮、N-甲基-2-吡咯烷酮、和氮酮。
如果需要的话，组合物可以为伴有书写或印刷的使用说明的包装的形式。
单位剂量一般包含0.01至1000mg化合物(I)或其可药用的形式。
适宜的单位剂量为1至100mg活性化合物，例如2至50mg活性化合物，如2、4、8、10、和12mg活性化合物。
预期上述剂量范围内的本发明的组合物没有不利的毒理学作用。
上述的公开，包括所公开的专利申请和专利在这里都被全部引入作为参考。
用下面的实施例来对本发明进行解释，但是无论如何不限制本发明。实施例1和2是湿法球磨的混悬液和研磨的混悬液的喷雾干燥的典型实例。实施例3-7是用于产生具有化合物(I)的改变释放性的喷雾干燥粉末的适宜制剂。实施例8是用该喷雾干燥的材料制备的压制片典型制剂。所有的实施例都产生了被改变的释放溶出性(胶囊或片剂形式都是如此)，其中，与立即释放的片剂相比，在与胃相似的酸性环境中没有药物释放或药物释放降低，随后，在6-8小时内其在与小肠相似的高pH中释放药物。
适宜的球磨机是得自Nylacast Ltd.，Leicester，UK的AP0010研磨机。也可以用其它制造商所制造的球磨机来对药物进行湿研磨，所说的其它制造商如Dena Systems BK Ltd.，Barnsley，UK；Drais GmbH，Mannheim，德国；或Netzsch GmbH，Selb，德国。
使500g批量的包含10％w/w化合物(I)的水混悬液(其制备见实施例1)以单程或再循环结构通过包含85％体积钇稳定的0.3mm氧化锆小球DenaDM-100砂磨机(得自Tosoh，日本)，一种单室的研磨机。在操作期间该室的压力在0.1至0.2Mpa(1至2巴；14至28psi)之间变化。收率超过85％。随后在根据需要加入其它赋形剂的情况下将该精细地进行了研磨的混悬液喷雾干燥。
用由丹麦Niro Ltd制造的可移动的小型喷雾干燥器(Mobile Minor SprayDryer)将该研磨的混悬液喷雾干燥。在这种设备中，通过以雾化的喷雾的方式泵入到干燥室中来将该得自研磨机的水混悬液进行进料。使干燥的粉末进入到旋风分离器中，粉状产品从该设备中被取出。根据制造商的说明在下面的设定条件下来对该喷雾干燥器进行操作：
机器设定  雾化速度         约15,000rpm
          排气扇/加热器    设置第II档
          泵速             20rpm
          入口温度         85℃
          出口温度         35℃
实施例
1.用于湿球磨的混悬液
                              w/w％
化合物(I)                     10
聚乙烯吡咯烷酮                1.5
被缓冲至pH 6.5的净化水        至100
用常规的光散射方法所测得的粒度分别具有300nm至3微米的D10和D90值。
2.用于喷雾干燥的化合物I的混悬液
                              w/w％
研磨的化合物I的混悬液         70
(实施例1中的混悬液)
甘露醇                        14
水                            至100
3.用于喷雾干燥的化合物I+聚合物的混悬液
                                     w/w％
研磨的化合物I的混悬液                12
(实施例1中的混悬液)
Eudragit L 30D(30％的分散体)         44
枸橼酸三乙酯                         0.5
滑石粉                               0.5
水                                   至100
4.用于喷雾干燥的化合物I+聚合物的混悬液
具有降低的聚合物含量并且不含滑石粉   w/w％
研磨的化合物I的混悬液                20
(实施例1中的混悬液)
Eudragit L 30D(30％的分散体)         40
枸橼酸三乙酯                         1.0
水                                   至100
5.用于喷雾干燥的化合物I+聚合物的混悬液
具有降低的聚合物含量和甘露醇         w/w％
研磨的化合物I的混悬液                26
(实施例1中的混悬液)
Eudragit L 30D(30％的分散体)         37
甘露醇                               0.5
水                                   至100
6.用于喷雾干燥的化合物I+聚合物的混悬液
与聚合物的组合                       w/w％
研磨的化合物I的混悬液                17
(实施例1中的混悬液)
Eudragit L 30D(30％的分散体)         32
Eudragit NE(30％的分散体)            8
水                                   至100
7.用于喷雾干燥的化合物I+聚合物的混悬液
用不同的聚合物                        w/w％
研磨的化合物I的混悬液                 12
(实施例1中的混悬液)
Sureteric 15％的分散体                87
枸橼酸三乙酯                          0.5
滑石粉                                0.5
水                                    至100
8.改变释放的崩解片
是用喷雾干燥的物质压制而获得的
                                      mg/片
SD颗粒(相当于8mg pfb化合物I)          102
微晶纤维素                            165
羟乙酸淀粉钠                          30
硬脂酸镁                              3

Claims (7)

1.一种控释的药物组合物，其包含微粒形式的化合物5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(‘化合物(I)’)或其可药用的形式(治疗剂)和载体，其中所说的微粒的体积平均直径的中位值在500nm至5微米的范围内。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中所说微粒的体积平均直径的中位值为600nm至5微米，700nm至5微米，800nm至5微米，900nm至5微米，或1000nm至5微米。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其中所说微粒的体积平均直径的中位值在500nm至1000nm的范围内。
4.权利要求1至3中任意一项所述的药物组合物，当通过湿研磨法制备时，该化合物适宜地为水分散体形式。
5.权利要求1至4中任意一项所述的药物组合物，其中治疗剂为化合物(I)的可药用盐形式。
6.如权利要求1至5中任意一项所述的药物组合物，其中治疗剂为化合物(I)的马来酸盐。
7.如权利要求1至4中任意一项所述的药物组合物，其中治疗剂为化合物(I)。
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