CN102481298A - 用于预防或治疗风湿性关节炎的含有瑞巴派特的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供预防或治疗风湿性关节炎的包含瑞巴派特和药用载体的药物组合物。该药物组合物可为口服给药的剂型，更优选地，该药物组合物可为片剂形式或胶囊剂形式的口服固体剂型。此外，该药物组合物可以制成适合口服施用瑞巴派特的单位剂型，剂量范围为0.5-50mg/kg，优选0.6-6mg/kg。

Description

用于预防或治疗风湿性关节炎的含有瑞巴派特的药物组合物

技术领域

本发明涉及用于预防或治疗风湿性关节炎的包含瑞巴派特作为活性成分的药物组合物。

背景技术

风湿性关节炎为慢性炎性疾病，其特征是炎症和滑膜细胞的增生；并且与骨关节炎不同，其在关节周围导致骨质疏松和骨侵蚀。通常，风湿性关节炎按以下步骤发展：滑膜中的炎症蔓延至关节囊、韧带、肌腱等(步骤1)；关节软骨的进一步破坏导致关节间隙的狭窄并破坏关节囊和韧带的张力(步骤2)；炎症渗透进入骨骼，由此诱导局部骨侵蚀(步骤3)；并且在关节中导致功能障碍(步骤4)。

在现有技术中风湿性关节炎的治疗包括使用治疗剂，例如非甾体抗炎药(NSAID)，如传统的NSAID类、水杨酸类、COX-2抑制剂等；甾体类，如泼尼松龙、曲安西龙等；疾病调节性抗风湿药(DMARD)，如甲氨蝶呤、柳氮磺胺吡啶等；生物制剂，如依那西普、因福利美、阿达木单抗等。通常，NSAID和甾体类在临床上用于早期阶段；也根据症状和疾病活性使用DMARD。在严重的情况下，在诊所中使用生物制剂或联合治疗。

然而，与使用其它治疗剂相比，使用生物制剂会导致高昂的医疗成本，这使其在常规的医疗实践中难以应用于患者。已知相对低医疗成本的NSAID为能诱导胃肠道副作用的代表性药物之一。众所周知，DMARD类如甲氨蝶呤和柳氮磺胺吡啶的主要副作用也是胃肠道疾病(即胃肠疾病)。因此，当将这些药物应用于罹患风湿性关节炎的患者时，也需要共同施用细胞保护剂(如瑞巴派特等)或H2-受体拮抗剂(如西咪替丁、雷尼替丁等)。当攻击性因素(如胃酸)加强或防御性因素减弱时，会导致胃肠紊乱。质子泵抑制剂(如奥美拉唑)和酸泵拮抗剂(如瑞伐拉赞(revaprazan))都是抑制攻击性因素即胃酸分泌的化合物；细胞保护剂(如硫糖铝、瑞巴派特)是加强防御性因素的化合物。

发明详述

技术问题

在临床治疗各种罹患风湿性关节炎的患者期间，本发明人出乎意料地发现，为避免胃肠副作用而共同施用的瑞巴派特本身具有预防或治疗风湿性关节炎的活性。令人非常惊奇的是尚未报道过瑞巴派特可能与风湿性关节炎的改善和/或治疗效果有关。

因此，本发明提供用于预防或治疗风湿性关节炎的药物组合物，其包含作为活性成分的瑞巴派特。

技术方案

本发明的一个方面是提供用于预防或治疗风湿性关节炎的药物组合物，其包含作为活性成分的瑞巴派特和药用载体。

所述药物组合物可以口服给药，例如片剂形式或胶囊剂形式的口服固体剂型。所述药物组合物可以配制成适合口服施用瑞巴派特的单位剂型，剂量范围为0.5-50mg/kg，优选0.6-6mg/kg。

有益效果

本发明最新发现了瑞巴派特具有预防或治疗风湿性关节炎的活性。因此，本发明药物组合物可以用于预防或治疗风湿性关节炎，单独或与其它治疗剂联合用于治疗风湿性关节炎。

附图说明

图1为胶原蛋白诱导的关节炎(CIA)动物和口服施用瑞巴派特的CIA动物的关节炎评分曲线图。

图2示出CIA动物和口服施用瑞巴派特的CIA动物在处死后经组织染色的关节和软骨组织的破坏程度。

图3示出CIA动物和口服施用瑞巴派特的CIA动物血清中II型胶原蛋白特异性IgG的量。

具体实施方式

本文中使用的术语“瑞巴派特”包括瑞巴派特的各种形式，如无水形式、水合物形式(如半水合物形式)、结晶形式等；及其药用盐。药用盐包括源于例如钙、钾、钠和镁的无机离子盐；源于例如盐酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、氢碘酸和硫酸的无机酸盐；源于例如乙酸、甲酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、三氯乙酸、三氟乙酸、葡萄糖酸、苯甲酸、乳酸、富马酸和马来酸的有机酸盐；源于例如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸和萘磺酸的磺酸盐；源于例如甘氨酸、精氨酸和赖氨酸的氨基酸盐；源于例如三甲胺、三乙胺、氨、吡啶和甲基吡啶的胺盐。

本发明提供用于预防或治疗风湿性关节炎的药物组合物，其包含作为活性成分的瑞巴派特和药用载体。

如下面实施例中的描述，在胶原蛋白诱导的关节炎(CIA)动物模型中，瑞巴派特显示了优异的预防和治疗风湿性关节炎的效果。也就是，当将瑞巴派特口服施用于CIA动物时，关节炎评分呈剂量-依赖性下降(图1)。组织学分析结果表明，当口服施用瑞巴派特时，动物的关节和软骨的破坏程度明显降低；其软骨破坏程度得到改善，与正常小鼠的相似(图2)。此外，血清学试验表明，当口服施用瑞巴派特时，II型胶原蛋白-特异性免疫球蛋白(即总IgG)的水平显著减少(图3)。这些结果表明瑞巴派特对治疗风湿性关节炎具有优异的活性。

本发明的药物组合物包括药用载体，可以根据常规方法制成口服剂型，如粉末剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂或气溶胶剂；外用剂型；栓剂；或无菌注射液。优选地，本发明的药物组合物可为口服给药的形式，例如片剂或胶囊剂形式的口服固体剂型。例如，本发明的药物组合物可为商业销售的瑞巴派特含片(例如“Mucosta^TM片”，大冢制药有限公司)的形式。药用载体包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、淀粉、阿拉伯胶、海藻酸钠、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、羟丙基纤维素、低取代羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素2910、聚乙二醇6000、聚乙烯吡咯烷酮、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、二氧化钛、滑石粉、硬脂酸镁或矿物油，但不限于此。药物组合物可进一步包括稀释剂或赋形剂，如填料、膨胀剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂或表面活性剂。固体口服制剂包括，例如片剂、丸剂、粉末剂、颗粒剂或胶囊剂。这些固体制剂可包含至少一种选自下组的赋形剂：例如淀粉、碳酸钙、蔗糖、乳糖和明胶。此外，这些固体制剂可进一步包括润滑剂，如硬脂酸镁或滑石粉。具体地，本发明的药物组合物可以是包含瑞巴派特作为活性成分，以及低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、二氧化钛、羟丙基甲基纤维素2910、聚乙二醇6000、羟丙基纤维素和硬脂酸镁作为载体的片剂形式。液体口服制剂包括混悬剂、溶液剂、乳液或糖浆剂。此外，液体口服制剂可以包括稀释剂，如水、液体石蜡；湿润剂；甜味剂；香味剂；或防腐剂。肠外制剂包括无菌水溶液、非水溶液、混悬液、乳剂、冻干制剂或栓剂。非水溶剂或混悬剂包括丙二醇、聚乙二醇(polyethyleneglycol)、蔬菜油如橄榄油，或注射用酯如油酸乙酯。栓剂基质可以是witepsol(饱和脂肪酸混合物的甘油酯)、聚乙二醇(macrogol)、吐温61、可可黄油、月桂精(Laurin)或甘油明胶(glycerogelatine)。

在本发明的药物组合物中，瑞巴派特的剂量可以根据患者的状态或体重、疾病严重程度、剂型、给药途径、给药周期而变化，也可以由本领域普通技术人员适当地确定。例如，瑞巴派特的给药剂量可以是每天0.1-100mg/kg，优选0.5-50mg/kg，更优选0.6-6mg/kg。因此，药物组合物可以制成适合口服施用瑞巴派特的单位剂型，剂量范围为0.5-50mg/kg，优选0.6-6mg/kg。可以通过每天一次或几次完成给药。本发明的药物组合物可以单独给药，或者与其它风湿性关节炎的治疗剂联合给药，如非甾体抗炎药(NSAID)，甲氨蝶呤、柳氮磺胺吡啶等。当联合给药时，治疗剂可以顺序给药或同时给药。

在下文中，将通过下面的工作实施例更具体地描述本发明。然而，下面提供的工作实施例仅用于说明本发明，因此本发明不限于或受限于此。

实施例

1.动物模型的制备和给药

使用6-7周龄的雄性DBA/1J小鼠。将2型胶原蛋白(CII)溶解于0.1N乙酸溶液中，使其浓度为4mg/ml，用透析缓冲液(50mM Tris，0.2N NaCl)透析。将生成物与等体积含有结核杆菌的完全弗氏佐剂(CFA，Chondrex)混合，然后在小鼠尾根部皮下注射50μl(即100μg/50μl)免疫原(第一次注射)。第一次注射两周后，将同样的CII与等体积不完全弗氏佐剂(IFA，Chondrex)混合，然后将50μl(即100μg/50μl)混合物注射到一只后腿的足垫中(第二次注射)。第二次注射后，采用口服的zonde经口施用0.6mg/kg或6mg/kg瑞巴派特(溶解于0.5％CMC溶液)，隔天一次，共10次。

每组5只小鼠，该评价进行10周。当关节炎评分显著变化时，处死各小鼠并测定血液和关节组织中的关节炎活性。

2.评价瑞巴派特对风湿性关节炎的CIA动物的治疗活性

(2-1)评价平均关节炎评分

从第一次给药后，从第二周到第十周，三位对实验过程不知情的观察者三周一次评价了关节炎症的严重性。基于Rosioniec等人的关节炎评分标准，通过获得除了第二次注射时注射CII/IFA的那条腿外的其它三条腿的平均评分以及三位观察者得到的平均评分，对关节炎进行评价。评分和评价关节炎的标准如下：

0：无水肿且膨胀

1：轻微水肿且足部或踝关节发红

2：轻微水肿且从踝关节到跖骨发红

3：中度水肿且从踝关节到跗骨发红

4：水肿且从踝关节到整条腿发红

由于每条腿的最高关节炎评分为4，因此每只小鼠的最高关节炎评分为16。观察到在施用瑞巴派特的动物中关节炎评分逐步减少。另一方面，在CIA动物中观察到关节炎正常发作。因此，关节炎的症状在用瑞巴派特处理的组中和未用瑞巴派特处理的组中一直不同(图1)。

(2-2)组织学试验

将0.6mg/kg或6mg/kg瑞巴派特口服施用于按上述相同方法制备的CIA动物。10周后处死小鼠。采用10％福尔马林固定每只小鼠的后腿，脱钙并用石蜡处理。用苏木精和伊红染色关节片(5-7μm)。此外，为了确定软骨的破坏程度，通过用甲苯胺蓝和番红-O染色进行组织学试验。

组织学试验结果表明，在CIA动物的关节中，大量免疫细胞被浸润；观察到血管翳生成、软骨破坏、骨浸润。另一方面，施用瑞巴派特的小鼠的关节和软骨破坏程度与正常小鼠的相似(图2)。

(2-3)血清学试验(测定胶原蛋白-特异性抗体)

采用血清学试验，利用酶联免疫吸附法(ELISA)检测CII-特异性免疫球蛋白(即总IgG)。每个试验组的血清均按1∶8000的比例稀释，测定CII-特异性血清IgG抗体。结果，口服施用瑞巴派特的动物中，总IgG显著降低(图3)。

Claims (5)

1.用于预防或治疗风湿性关节炎的药物组合物，其包含作为活性成分的瑞巴派特和药用载体。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物用于口服给药。

3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述药物组合物为片剂形式或胶囊剂形式的口服固体剂型。

4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物配制成适合以0.5-50mg/kg的剂量口服施用瑞巴派特的单位剂型。

5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述药物组合物制成适合以0.6-6mg/kg的剂量口服施用瑞巴派特的单位剂型。

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