CN102475683A - 利用离子交换纤维制备具内外水相梯度差的脂质体及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物制剂领域,涉及一种利用离子交换纤维制备具内外水相梯度差脂质体的方法及其应用。与常规的透析和分子筛等方法相比较,本发明可以快速的在脂质体内外水相建立离子梯度,将药物高效装载入脂质体,获得更高包封率,具有制备方法简单,耗时短,成本低等优势。
Description
技术领域
本发明涉及一种利用离子交换纤维技术制备具内外水相梯度差脂质体的方法及其应用。
背景技术
纤维状离子交换材料即离子交换纤维(Ion Exchange Fiber, IEF),是近几年来迅速发展的一类离子交换材料,其基本结构主要由两部分组成:基体纤维和连接于其上的交换基团。离子交换纤维与被吸附物质的作用属于化学吸附,即交换基团与被吸附物质之间通过离子交换反应实现对被吸附物质的吸附。
离子交换纤维主要分为6类:强酸性阳离子交换纤维、弱酸性阳离子交换纤维、强碱性阴离子交换纤维、弱碱性阴离子交换纤维、两性离子交换纤维及螯合型功能纤维。前5类在纤维骨架上带有磺酸基、羧酸基、磷酸基、胺基等可离解基团,能与阳离子或阴离子进行交换,螯合型功能纤维则带有含不同配位原子的功能基团,能和金属阳离子形成螯合物,因此对离子的吸附具有较高的选择性。世界各国大力开发此类产品,目前市场上有些离子交换纤维特种品牌,如俄罗斯的VION、白俄罗斯的FIBAN、日本的OINEX和TIN、桂林正翰科技发展有限公司的ZB系列离子交换纤维。
离子交换纤维对水化介质中阴、阳离子和荷电大分子物质如,阳离子包括H+、NH4 +、不同价态的金属离子如Na+、K+、Ca2+、Mn2+、Cu2+、Fe2+等、有机胺阳离子如脂肪胺类、醇胺类、酰胺类、脂环胺类、芳香胺类的阳离子等;阴离子包括无机酸根如SO4 2-、PO4 3-、Cl-等、有机酸根如EDTA4-、苹果酸根、酒石酸根、琥珀酸根、枸橼酸根、醋酸根、果糖酸根、乳糖酸根、植酸根等;荷电大分子物质包括核酸、肽类、酶类,肝素、透明质酸及其衍生物、多糖及其硫酸酯,有良好的吸附能力。
与传统的离子交换树脂相比,离子交换纤维具有比表面积大、吸附量大、交换速度快(纤维的离子交换速度一般高于树脂的20倍)、容易脱附、再生时间短、对产品的净化更为彻底(净化度可达到ppb级,这是离子交换树脂所难以达到的)等优势,并且由于其柔韧性好,可制成长短纤维,并可根据不同的应用目的而选择其最好的形状。以离子交换纤维为依托的离子交换技术作为一个重要的化工工艺单元在各个应用领域有着广泛的应用:在环境保护方面如有害气体的吸收、核废水中铀的提取;生物技术领域如蛋白质、氨基酸、酶、激素、生物碱及核酸等的分离提取;医药领域如抗生素的提取、中药有效成分选择性的分离提取、高纯水的制备;其在化工、冶金如贵重金属的回收、过度金属和稀土元素的分离和富集等领域也都有广阔的应用。
脂质体载药技术中最有前途的方法之一为主动载药技术,现有的建立梯度方法为超滤法、透析法、分子筛方法,这些方法均存在耗时长、成本高等问题。
发明内容
本发明的目的是采用离子交换纤维技术在脂质体内外水相建立跨膜离子梯度,实现脂质体对药物的高效装载,从而克服常规的透析、葡聚糖凝胶微柱等方法在建立梯度时存在的成本高、耗时长、梯度易流失以及载药包封率低等缺点。该技术可以在制备普通脂质体及长循环脂质体上应用;在制备温敏脂质体上应用;在制备pH/酸敏感脂质体上应用;在制备磁性脂质体上应用;在制备靶向脂质体上应用。
本发明是在已经申请专利的离子交换树脂基础上建立的,相对于离子交换树脂而言,离子交换纤维具有回收率高、交换速度快、脂质体损失小的优点。
在进行深入研究中发现,脂质体膜材料中必须加入一种或者一种以上的亲水性聚合物脂质衍生物,包括聚乙二醇、聚乙烯醇、聚蔗糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯基甲基醚、聚羟丙基甲基丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺、聚二甲基丙烯酰胺、聚甲基丙烯酸羟丙酯、聚丙烯酸羟乙酯,羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚天冬酰胺、合成聚氨基酸的脂质衍生物;优选聚氧乙烯类脂质衍生物,如吐温类,包括吐温20、吐温40、吐温60、吐温65、吐温80;更优选聚乙二醇修饰的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(PEG-DSPE)、聚乙二醇修饰的二硬脂酰磷脂酰甘油(PEG-DSPG)、聚乙二醇修饰的胆固醇(PEG-CHOL)、聚维酮修饰的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(PVP - DSPE)、聚乙二醇修饰的二硬脂酰磷脂酰甘油(PVP - DSPG)或者其组合,最优选聚乙二醇-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺(PEG-DSPE)衍生物,PEG的分子量为200-10000道尔顿,优选1000-5000道尔顿,更优选2000-5000道尔顿;PEG-DSPE相对于膜脂质的质量比为0.01-50%,优选0.5-20%。
为实现上述目的,本发明采用的技术方案是:采用离子交换纤维技术建立脂质体内外水相离子梯度,主动装载药物。其特征在于该技术包括以下步骤:
(1)采用薄膜分散法、逆相蒸发法、直接水化法、表面活性剂去除法、乙醇注入法以及改良乙醇注入法等脂质体制备方法制备空白脂质体。采用探头超声、高压均质机、微射流仪、挤出仪等装置处理空白脂质体将粒径减小至所需大小。
(2)将上述得到的一定粒径的脂质体经离子交换纤维处理即可得到具内外水相离子梯度差的脂质体。
(3)将上述(2)中得到的梯度脂质体与药物溶液混合,一定条件下载药,即可获得含药脂质体制剂。
本发明的优点:1)、建立梯度速度快;2)、脂质体回收率高。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明
实施例1
处方 HSPC 1.5 g
CH 0.5 g
PEG2000-DSPE 0.5 g
水化介质:200 mmol/L的硫酸铵溶液30mL
空白脂质体的制备:将水化介质预热至60~65℃备用;称取处方量的HSPC(氢化大豆磷脂)、CH(胆固醇)、PEG2000-DSPE(聚乙二醇2000-二硬脂酰磷脂酰甘油),于60~65 ℃用5%乙醇(v/v)溶解,得脂质相;将水化介质注入至脂质相中,搅拌分散,孵育20min,制得脂质体初品。微射流处理(压力为14000 psi),将粒径减小至100nm,依次通过0.8、0.45和0.22μm的微孔滤膜,即得空白脂质体。
梯度脂质体的制备:取ZB-1型Na+型阳离子交换纤维与ZB-2型Cl-型阴离子交换纤维适量以体积(视湿体积)比1:2混合,制备离子交换纤维柱,处理脂质体并洗脱即得梯度脂质体。
载药:将得到的梯度脂质体与表阿霉素溶液混合(表阿霉素与HSPC的质量比为1:4),载药。包封率可达95%以上。
实施例2
处方 EPC 2.5 g
CH 1.0 g
硬脂酸聚烃氧(40)酯 0.1g
水化介质:300 mmol/L的枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液(pH=4.0)70mL
空白脂质体的制备:称取处方量膜材,于50 ℃用5%乙醇(v/v)溶解,以中速注入预热至相同温度的水化介质,孵育10min,制得脂质体初品,依次通过0.8、0.45和0.22μm的微孔滤膜连续循环挤出,最后通过0.1 μm的滤膜连续循环5-8次,即得平均粒径约120 nm,粒度分布窄的空白脂质体。
梯度脂质体的制备:采用NaOH调节空白脂质体外水相pH=7.0制备梯度脂质体,记为A;采用ZB-2型OH-型阴离子交换纤维处理空白脂质体,交换得梯度脂质体,记为B。
载药:将得到的梯度脂质体与阿霉素溶液混合(阿霉素与EPC的质量比为1:3),载药。
结果:梯度脂质体A平均包封率为:90±2%;梯度脂质体B平均包封率为:97±2%,即离子交换纤维建立梯度后载药包封率更高。
实施例3
处方 DOPG 2 g
CH 1 g
PEG200-CHEMS 1.5g
水化介质:200 mmol/L的枸橼酸铵溶液(pH=6.5)50mL
空白脂质体的制备:称取处方量的DOPG(二油酰磷脂酰甘油)、CH(胆固醇)、PEG200-CHEMS(聚乙二醇200-胆固醇半琥珀酸酯),于35 ℃用氯仿溶解,旋转蒸发挥除氯仿,以中速注入预热至相同温度的水化介质,孵育20min,制得脂质体初品,经微射流处理,依次通过0.8、0.45和0.22μm的微孔滤膜,即得空白脂质体。
梯度脂质体的制备:取H+型阳离子交换纤维与OH-型阴离子交换纤维适量以体积(视湿体积)比1:1混合,制备离子交换纤维柱,处理脂质体并洗脱即得梯度脂质体。
载药:将得到的梯度脂质体与长春瑞滨溶液混合(长春瑞滨与DOPE的质量比为1:5),载药。包封率可达97%以上。
说明:本实施例中采用了可断裂PEG脂质衍生物即PEG2000-CHEMS,由于其在体内酯酶的作用下可使PEG逐渐脱落,从而重建酸敏脂质体对肿瘤部位低pH值的敏感性。
实施例4
处方 DPPC 1.0 g
DSPC 0.2 g
TPGS 0.01g
水化介质:200 mmol/L的乙二胺四乙酸铵溶液(pH=6.5)30mL
空白脂质体的制备:称取处方量的DPPC(二棕榈酰磷脂酰胆碱)、DSPC(二硬脂酰磷脂酰胆碱)与TPGS(聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯),于45 ℃用氯仿溶解,旋转蒸发挥除氯仿,以中速注入预热至相同温度的水化介质,孵育20min,制得脂质体初品,经高压匀质机处理,依次通过0.8、0.45和0.22μm的微孔滤膜,即得空白脂质体。
梯度脂质体的制备:分别通过Na+型阳离子交换纤维与Cl-型阴离子交换纤维处理,除去脂质体外水相乙二胺四乙酸铵,得梯度脂质体。
载药:将得到的梯度脂质体与米托蒽醌药物溶液(5mg/ml)混合,60 ℃载药15min,即得含药脂质体,包封率为98.1%。
实施例5
处方 DSPC 1.0 g
CH 0.5 g
PEG1000-DSPE 0.1 g
PEG2000-DSPE 0.2 g
水化介质:150 mmol/L的硫酸铵溶液20mL
空白脂质体的制备:称取处方量膜材,于65 ℃用5%乙醇(v/v)溶解,以中速注入预热至相同温度的水化介质,孵育20 min,制得脂质体初品,经探头超声后(工作3 s,间歇3 s),依次通过0.80、0.45、0.22μm的微孔滤膜,即得空白脂质体。
梯度脂质体的制备:采用Sephadex G-50除去外水相的硫酸铵(洗脱介质为10mmol/L的pH=6.5的组氨酸缓冲液),制备梯度脂质体,记为A;采用混合离子交换纤维制备离子交换纤维柱,处理空白脂质体并用10mmol/L的pH=6.5的组氨酸缓冲液稀释得梯度脂质体,记为B。
载药:将得到的梯度脂质体与阿霉素溶液混合(药脂比1:8),60 ℃载药20min,载药。
结果:常规技术(分子筛)建立梯度耗时大于3小时,梯度脂质体A平均包封率为:79±2%;而采用本发明技术建立梯度耗时仅约10min梯度脂质体B平均包封率为:96±2%,即离子交换纤维建立梯度远快于分子筛法,载药包封率更高。
实施例6
处方 SPC 1.5 g
CH 0.5 g
PEG2000-DSPE 0.5 g
海藻糖 0.25 g
麦芽糖 0.25 g
水化介质:200 mmol/L的乙二胺四乙酸铵溶液30mL
空白脂质体的制备:称取处方量的SPC、CH、PEG2000-DSPE,于60 ℃用5%乙醇(v/v)溶解,以中速注入预热至相同温度的水化介质,孵育20min,制得脂质体初品,经微射流处理(压力为14000 psi),将粒径减小至100nm,依次通过0.8、0.45和0.22μm的微孔滤膜,即得空白脂质体。
梯度脂质体的制备:取Na+型阳离子交换纤维与Cl-型阴离子交换纤维适量以体积(视湿体积)比1:2混合,制备离子交换纤维柱,处理脂质体并洗脱即得梯度脂质体,梯度脂质体中加入处方量的海藻糖与麦芽糖,进行冷冻干燥,制备冻干梯度脂质体。
载药:将得到的冻干梯度脂质体用灭菌注射用水或5%的葡萄糖注射液或0.9%的氯化钠注射液复溶,与药物溶液混合,一定温度载药,即得含药脂质体。
说明:采用本实施例可以制备两瓶装脂质体药物制剂,其中一瓶为冻干梯度脂质体,另一瓶为药物粉末,临用时采用灭菌注射用水或5%的葡萄糖注射液或0.9%的氯化钠注射液等分别将冻干梯度脂质体复溶,将药物粉末溶解,然后将二者混合,一定温度孵育,即得含药脂质体。两瓶装脂质体一方面为制备和运输带来了方便,更为重要的是脂质体采用冻干形式,有利于制剂的长期稳定性及梯度的维持,并且现用现配,将药物的泄漏降至最低。
实施例7
处方 HSPC 1.5 g
CH 0.5 g
PEG2000-DSPE 0.5 g
水化介质:200 mmol/L的硫酸铵溶液30mL
空白脂质体的制备:称取处方量的HSPC(氢化大豆磷脂)、CH(胆固醇)、PEG2000-DSPE,于60 ℃用5%乙醇(v/v)溶解,以中速注入预热至相同温度的水化介质,孵育20min,制得脂质体初品,经微射流处理(压力为14000 psi),将粒径减小至100nm,依次通过0.8、0.45和0.22μm的微孔滤膜,即得空白脂质体。
梯度脂质体的制备:取Na+型阳离子交换纤维与Cl-型阴离子交换纤维适量以体积(视湿体积)比1:2混合,制备离子交换纤维柱,处理脂质体并洗脱即得梯度脂质体。
载药:将得到的梯度脂质体与表阿霉素溶液混合(表阿霉素与HSPC的质量比为1:4),载药。包封率可达95%以上。
实施例8
处方 DPPC 3 g
吐温40 0.03 g
水化介质:300 mmol/L的蔗糖八硫酸酯铵溶液60mL
空白脂质体的制备:称取处方量的DPPC(二棕榈酰磷脂酰胆碱)、吐温40,于40 ℃用10%乙醇(v/v)溶解,加入预热至相同温度的水化介质,搅拌,孵育20min,制得脂质体初品。经微射流处理(压力为10000 psi),将粒径减小至60nm,依次通过0.8、0.45和0.22μm的微孔滤膜,即得空白脂质体。
梯度脂质体的制备:取Na+型阳离子交换纤维与Cl-型阴离子交换纤维适量以体积(视湿体积)比2:1混合,制备离子交换纤维柱,处理脂质体并洗脱即得梯度脂质体。
载药:将得到的梯度脂质体与左氧氟沙星溶液混合(药质比为1:4),载药。包封率可达90%以上。可以肺部给药、眼部给药。
实施例9
处方 HEPC 10g
苄泽28 0.01 g
水化介质:300 mmol/L的硫酸铵溶液60mL
空白脂质体的制备:称取处方量的HEPC(氢化蛋黄卵磷脂)、苄泽28(聚氧乙烯(20)硬脂醇醚),于40 ℃用10%乙醇(v/v)溶解,加入预热至相同温度的水化介质,搅拌,孵育5min,制得脂质体初品。经微射流处理(压力为20000 psi),将粒径减小至70nm,依次通过0.8、0.45和0.22μm的微孔滤膜,即得空白脂质体。
梯度脂质体的制备:取分别依次通过Na+型阳离子交换纤维与Cl-型阴离子交换纤维柱,除去脂质体外水相硫酸铵,得梯度脂质体。
载药:将得到的梯度脂质体与环丙沙星溶液混合(药质比为1:20),65 ℃载药10min,载药。包封率可达90%以上。可以肺部给药、眼部给药、外用、口服。
处方中的苄泽28可以用苄泽30、苄泽35、苄泽52、苄泽56、苄泽58、苄泽76、苄泽92、苄泽96、苄泽98代替。
实施例10
处方 DOPE 9.9g
CH 0.1 g
PEG10000-CH 0.01 g
水化介质:150 mmol/L的硫酸铵溶液30mL
空白脂质体的制备:称取处方量的DOPE(二油酰磷脂酰乙醇胺)、CH(胆固醇)、PEG10000-CH(聚乙二醇10000胆固醇醚),于50 ℃用10%乙醇(v/v)溶解,加入预热至相同温度的水化介质,氮气环境下孵育10min,制得脂质体初品,经微射流处理(压力为8000 psi),将粒径减小至300nm,通过0.8μm微孔滤膜整粒,即得空白脂质体。
梯度脂质体的制备:取Na+型阳离子交换纤维与Cl-型阴离子交换纤维适量以体积(视湿体积)比1:2混合,制备离子交换纤维柱,处理脂质体并洗脱即得梯度脂质体。
载药:将得到的梯度脂质体与阿克拉霉素溶液混合(药脂比为1:10),载药。包封率可达95%以上。
实施例11 脂质体回收率
采用浊度法测定空白脂质体在离子交换处理工艺前后的回收率。
结果发现,上述实施例1~实施例10的脂质体经过离子交换纤维的回收率均可达到100%;而经过离子交换树脂的回收率均不能到达100%;更为重要的是,脂质体经过离子交换纤维快速,阻力小,而离子交换树脂反之。同时发现,如果将实施例1~实施例10处方中的亲水性高分子脂质衍生物,如PEG脂质衍生物,除去,即不加此类物质,除实施例3脂质体通过离子交换纤维的回收率可以达到100%外,余下实施例的均小于100%。因此除了荷负电的磷脂,如磷脂酰甘油、心肌磷脂、磷脂酰肌醇,凡是采用分子结构中含有正电荷的磷脂,如磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺作为膜材制备脂质体的处方中必须加入亲水性高分子脂质衍生物,此高分子脂质衍生物占脂质体膜材的0.1%~50%。
尽管此处已经描述了本发明的某些优选实施方案,但是这些实施方案不应被理解为是对本发明范围的限制。实际上,除了本文所显示和描述的以外,在阅读了本申请的公开内容之后,结合本领域的普通知识,普通技术人员将十分清楚本发明的各种其他修饰、改变和变化,它们均应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.利用离子交换纤维制备具内外水相梯度差的脂质体,其特征在于,采用离子交换纤维除去空白脂质体外水相中的阳离子、阴离子、荷电生物大分子或它们的混合物,建立脂质体内外水相梯度差,用于药物主动装载。
2.如权利要求1所述的脂质体,其特征在于脂质体膜材料中必须含有一种或者一种以上的亲水性聚合物脂质衍生物,包括聚乙二醇、聚乙烯醇、聚蔗糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯基甲基醚、聚羟丙基甲基丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺、聚二甲基丙烯酰胺、聚甲基丙烯酸羟丙酯、聚丙烯酸羟乙酯,羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚天冬酰胺、合成聚氨基酸的脂质衍生物。
3.如权利要求2所述的脂质体,其特征在于,亲水性聚合物脂质衍生物优选聚氧乙烯类脂质衍生物,选自吐温20、吐温40、吐温60、吐温65、吐温80。
4.如权利要求2所述的脂质体,其特征在于,亲水性聚合物脂质衍生物优选聚乙二醇修饰的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇修饰的二硬脂酰磷脂酰甘油、聚乙二醇修饰的胆固醇、聚维酮修饰的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、聚维酮修饰的二硬脂酰磷脂酰甘油或者其组合。
5.如权利要求2所述的脂质体,其特征在于,亲水性聚合物脂质衍生物优选聚乙二醇-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺衍生物。
6.如权利要求2或3所述的脂质体,其特征在于,亲水性聚合物脂质衍生物中聚乙二醇的分子量为200-10000道尔顿,优选1000-5000道尔顿,更优选2000-5000道尔顿;聚乙二醇-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺相对于膜脂质的质量比为0.01-50%,优选0.5-20%。
7.如权利要求1所述的脂质体,其特征在于,所述离子交换方法中采用的离子交换纤维选自下列离子交换纤维中至少一种:强酸性阳离子交换纤维、弱酸性阳离子交换纤维、强碱性阴离子交换纤维、弱碱性阴离子交换纤维、两性离子交换纤维、氧化还原功能纤维及螯合型功能纤维。
8.如权利要求1所述的脂质体,其特征在于,所述离子交换纤维与脂质体中待交换除去物质的比值按照离子交换纤维的交换容量计算大于1.2。
9.如权利要求1所述的脂质体,其特征在于,采用离子梯度法将药物包封入脂质体,包括各种离子梯度, pH梯度法、离子梯度法、醋酸钙梯度法。
10.如权利要求1所述的脂质体,其特征在于,所述的药物选自但不限于下列药物或其盐:多柔比星、柔红霉素、表柔比星、左柔比星、阿克拉霉素、丝裂霉素C、米托蒽醌、比生群、羟喜树碱、伊立替康、拓扑替康、9-氨基喜树碱、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、甲氨蝶呤、生物碱、舒尼替尼、吉非替尼、环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、托氟沙星、依诺沙星、恩诺沙星、妥舒沙星、加替沙星、安妥沙星、卡德沙星、双氯芬酸钠。
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