CN102470145A - 血中gip浓度上升抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供含有聚谷氨酸作为有效成分的血中GIP浓度上升抑制剂和肥胖的预防·改善剂。

Description

血中GIP浓度上升抑制剂
技术领域
本发明涉及血中GIP浓度上升抑制剂以及肥胖的预防·改善剂。
背景技术
肠抑胃肽(Gastric inhibitory polypeptide)，又名葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(glucose-dependent insulinotrophic polypeptide)(以下简称为GIP)是消化道的激素之一，在摄取食物时由小肠中存在的K细胞分泌。已知GIP具有胃酸分泌抑制作用和胃运动抑制作用(参照非专利文献1～3)。
另外，已知GIP促进胰岛β细胞分泌胰岛素，在胰岛素的存在下，会使葡萄糖向脂肪细胞的进入亢进。因此，GIP的作用也被认为是肥胖的一大要因，事实上，有报道称如果阻碍GIP的功能就能抑制肥胖(参照非专利文献4)。
进一步，有关于GIP是胰岛素抵抗性的一个因素的报告(参照非专利文献4)。如果胰岛素抵抗性发病，由胰岛素进行的糖的吸收作用就会降低，结果会引起高胰岛素血症。高胰岛素血症也可以说是与以肥胖为代表的种种生活习惯病发病相关的根本原因，从减轻生活习惯病的风险的观点出发，胰岛素抵抗性的预防·改善也非常重要。
于是，如果能够有效抑制GIP的话，就可以期待促进消化、改善胃积食、预防·改善肥胖和胰岛素抵抗性等的效果。
根据现有的研究已知，作为阻碍GIP功能的物质，有3-溴-5-甲基-2-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-醇(BMPP)和吡唑并嘧啶化合物。另外，作为抑制进食后GIP的分泌的物质，已知有瓜尔胶等(参照专利文献1和2，非专利文献5～10)。但是，这些物质在安全性和效果上不够。
另一方面，聚谷氨酸因其保水能力高因而作为保湿剂、吸收剂等广泛应用于食品、医疗、化妆品等领域，作为安全性高的可生物分解性聚合物受到关注。另外，已报道有聚谷氨酸具有小肠的钙吸收促进作用和抑制血压上升作用(例如，参照专利文献3、4)。另外，为了抑制血糖值上升，已提出了使用聚谷氨酸的血糖值改善剂(参照专利文献5)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第01/87341号小册子
专利文献2：日本特开2006-213598号公报
专利文献3：日本特开平5-95767号公报
专利文献4：日本特开2008-255063号公报
专利文献5：日本特开2005-200330号公报
非专利文献
非专利文献1：J.C.Brown等，Canadian J Physiol Pharmacol.196947：113-114。
非专利文献2：J.M.Falko等，J.Clin Endocrinol Metab.1975 41(2)：260-265。
非专利文献3：织田敏次等，消化道 功能与病态，1981年，中外医学社，P205-216。
非专利文献4：Miyawaki K等，NAT Med.2002 Jul；8(7)：738-42。
非专利文献5：Gagenby S J等，Diabet Med.1996 Apr；13(4)：358-64。
非专利文献6：Ellis PR等，Br J Nutr.1995 Oct；74(4)：539-56。
非专利文献7：Simoes Nunes C等，Reprod Nutr.Dev.1992；32(1)：11-20。
非专利文献8：Morgan LM等，Br J Nutr.1990 Jul；64(1)：103-10。
非专利文献9：Requejo F等，Diabet Med.1990 Jul；7(6)：515-20。
非专利文献10：Morgan等，Br J Nutr.1985 May；53(3)：467-75。
发明内容
发明要解决的技术问题
本发明的技术问题是提供作为医药或者食品用途有用的血中GIP浓度上升抑制剂以及肥胖的预防·改善剂。具体来说，本发明的技术问题是提供作为用于降低·预防·改善·缓和·处理进食后血中GIP浓度上升引起的胃积食的发病风险、促进消化、或者降低·预防·改善·缓和·处理肥胖和胰岛素抵抗性的发病风险的医药或者作为非医药用途的食品用途有用的血中GIP浓度上升抑制剂以及肥胖的预防·改善剂。
解决技术问题的手段
本发明人等鉴于上述技术问题，进行了专门研究。其结果发现聚谷氨酸具有抑制血中GIP浓度上升的效果。本发明是基于这些见解完成的。
根据本发明，提供以下的手段：
(1)一种血中GIP浓度上升抑制剂，其中，含有聚谷氨酸作为有效成分。
(2)一种肥胖的预防或改善用组合物，其中，含有上述(1)项中所述的血中GIP浓度上升抑制剂。
(3)一种用于抑制血中GIP浓度上升的聚谷氨酸
(4)一种抑制血中GIP浓度上升的方法，其中，包括将聚谷氨酸进行给药。
(5)聚谷氨酸用于制造具有血中GIP浓度上升抑制效果的医药品的用途。
(6)一种肥胖的预防或改善剂，其中，含有聚谷氨酸作为有效成分。
(7)一种用于预防或改善肥胖的聚谷氨酸。
(8)一种用于预防或改善由血中GIP浓度上升引起的肥胖的聚谷氨酸。
(9)一种预防或改善肥胖的方法，其中，包括将聚谷氨酸进行给药。
(10)一种预防或改善肥胖的方法，其中，包括将聚谷氨酸进行给药，并抑制血中GIP浓度上升。
(11)聚谷氨酸用于制造具有预防或改善肥胖效果的医药品的用途。
(12)聚谷氨酸用于制造具有预防或改善由血中GIP浓度上升所引起的肥胖的效果的医药品的用途。
发明的效果
根据本发明的血中GIP浓度上升抑制剂，可以抑制血中GIP浓度上升，特别是可以抑制进食后血中GIP浓度的上升。进一步，本发明的血中GIP浓度上升抑制剂通过有效抑制血中GIP浓度上升，对于降低·预防·改善·缓和·处理胃积食的发病风险，促进消化，以及降低·预防·改善·缓和·处理肥胖和胰岛素抵抗性的发病风险是有用的。
本发明的血中GIP浓度上升抑制剂特别适用于肥胖的预防·改善。本发明的血中GIP浓度上升抑制剂以及肥胖的预防·改善剂可以抑制体重增加，特别是可以抑制摄取含有很多脂质的食物之后体重的增加。
关于本发明的上述以及其他的特征和优点，可以根据下述的记载得到明确。
具体实施方式
以下，详细说明本发明。
本发明的血中GIP浓度上升抑制剂以及肥胖的预防·改善剂含有聚谷氨酸作为有效成分。在本发明中使用的聚谷氨酸的结构式以(-NH-CH(COOH)-CH2-CH2-CO-)n表示。
如后述的实施例所示，聚谷氨酸具有显著抑制血中GIP(Gastricinhibitory polypeptide或glucose-dependent insulinotrophic polypeptide)浓度上升的作用。因此，该谷氨酸能够作为血中GIP浓度上升抑制剂使用，还可以用于制造GIP上升抑制剂。另外，聚谷氨酸具有有效抑制由于血中GIP浓度上升引起的体重增加(肥胖)的作用。因此，该聚谷氨酸能够作为肥胖的预防·改善剂使用，还可以用于制造肥胖的预防·改善剂。
在此之前并不知道聚谷氨酸具有抑制血中GIP浓度上升的作用。而且也不知道聚谷氨酸具有预防·改善肥胖和胰岛素抵抗性的效果。
本发明的血中GIP浓度上升抑制剂特别可以适用于抑制进食后的血中GIP浓度上升。具体来说，是可以适当地抑制在摄取同时含有脂质和糖质的食物之后血中GIP浓度上升。更加优选的是，可以抑制在摄取了同时含有脂质和糖质的食物之中、特别是较多地含有脂质的食物、进一步优选为较多地含有作为脂质的三酰基甘油的食物之后的血中GIP浓度上升。另外，本发明的血中GIP浓度上升抑制剂因为可以有效地抑制血中GIP浓度上升引起的体重增加(肥胖)，所以可以用于肥胖的预防·改善。因此，可以将本发明的血中GIP浓度上升抑制剂作为肥胖的预防·改善剂，或者作为含有该制剂的肥胖的预防·改善用组合物使用。这些制剂以及组合物特别是对于预防·改善在摄取含有较多脂质的食物之后的体重增加的效果优异。
作为在食物中所含的含有较多三酰基甘油的脂质成分没有特别限定，例如作为含有较多三酰基甘油的脂质成分，可以列举黄油、猪油、鱼油、玉米油、菜籽油、橄榄油、芝麻油等。
对于食物中所含的糖质成分也没有特别的限定，例如可以列举米饭、淀粉、小麦粉、砂糖、果糖、葡萄糖、糖原等。
另外，作为上述脂质以及糖质的摄取量，只要是在通常食物中所含范围内的摄取量就没有特别限定。
在本发明中，“抑制血中GIP浓度上升”主要是指抑制进食后产生的血中GIP浓度上升。并且，在本发明中“血中GIP浓度上升抑制作用”是既包括通过抑制消化道中的GIP分泌来抑制血中GIP浓度上升的GIP分泌抑制作用、又包括通过降低血中GIP浓度来抑制血中GIP浓度上升的GIP降低作用的概念。
如后述的实施例所示，关于本发明的聚谷氨酸的血中GIP浓度上升抑制效果，不论聚谷氨酸的分子量大小全部都有该效果，但是聚谷氨酸的分子量更大的其GIP浓度上升抑制效果更优异。
因此，为了更加有效地抑制血中GIP浓度上升，预防·改善肥胖，作为本发明中所用的聚谷氨酸的分子量，优选重均分子量约为9,000以上，更加优选为28,000以上。
另一方面，在以经口用液体制剂的形态使用本发明的血中GIP浓度上升抑制剂或者肥胖的预防·改善剂的情况下，从制造方面以及饮用时的口感、滑溜感、咽下的容易性等方面出发，优选其粘度比较低的。因此，聚谷氨酸的重均分子量的上限优选为约5,000,000，进一步优选为约800,000。由此，从血中GIP浓度上升抑制效果、肥胖的预防·改善效果的观点出发，优选聚谷氨酸的重均分子量为9,000～5,000,000，更加优选为28,000～5,000,000。从粘度的观点出发，聚谷氨酸的重均分子量优选为9,000～5,000,000，进一步优选为9,000～800,000。从血中GIP浓度上升抑制效果、肥胖的预防·改善效果和粘度两方面出发，聚谷氨酸的重均分子量优选为9,000～5,000,000。更加优选为28,000～800,000。另外，重均分子量的测定例如可以通过应用了凝胶过滤柱的高效液相色谱法进行。
在本发明中使用的聚谷氨酸可以通过化学合成制造，也可以通过微生物生产，也可以使用市售品。另外，构成聚谷氨酸的谷氨酸的光学活性可以是D体也可以是L体，也可以是其混合物。天然的聚谷氨酸是谷氨酸以γ位结合的聚合物，作为野生型的生产聚谷氨酸的微生物，可以列举例如含有纳豆菌的一部分芽胞杆菌(Bacillus)属细菌及其相关物种(Bacillus subtilis var.chungkookjang、地衣芽孢杆菌(Bacilluslicheniformis)、巨大芽孢杆菌(Bacillus megaterium)、炭疽杆菌(Bacillusanthracis)、耐盐芽孢杆菌(Bacillus halodurans))和埃及钠白菌(Natrialba aegyptiaca)、水螅(Hydra)等(Ashiuchi，M.，et al.：Appl.Microbiol.Biotechnol.，59，pp.9-14(2002))。另外，作为使用了基因重组技术的聚谷氨酸的生产例，已知在质粒上导入了基因的重组枯草杆菌(Bacillus subtilis ISW1214株)中能得到约9g/L/5天的生产率(Ashiuchi，M.，et al.：Biosci.Biotechnol.Biochem.，70，pp.1794-1797(2006))，在质粒上导入了基因的重组大肠杆菌中能得到约4g/L/1.5天(Jiang，H.，et al.：Biotechnol.Lett.，28，pp.1241-1246(2006))的生产率。进一步，关于聚谷氨酸，也可以购买作为食品添加剂、化妆品原料以及增粘剂等被商业生产出来的由日本国内以及海外的聚谷氨酸生产商提供的聚谷氨酸(例如，日本国内生产商：日本Poly-Glu Co.，Ltd.、Ichimaru Pharcos Co.，Ltd、Meiji Food Materia Co.，Ltd等，海外生产商：BioLeaders Corporation等)。
另外，本发明中聚谷氨酸也可以是其盐。这种情况下，作为盐可以列举钠盐、钾盐等碱金属盐、镁盐、钙盐等碱土金属盐、铵盐、醇胺盐、碱性氨基酸盐等，只要是可以作为医药或者食品用途使用的就没有特别限定。
在本发明中，可以直接将上述聚谷氨酸作为血中GIP浓度上升抑制剂或者肥胖的预防·改善剂使用。另外，也可以向聚谷氨酸中加入例如氧化钛、碳酸钙、蒸馏水、乳糖、淀粉等适当的液体或者固体赋形剂或者增量剂来使用。这种情况下，聚谷氨酸的配合量没有特别的限定，但是在血中GIP浓度上升抑制剂或者肥胖的预防·改善剂中优选含有0.01～100质量％，特别优选含有0.1～80质量％。
在将本发明的血中GIP浓度上升抑制剂或者肥胖的预防·改善剂用于食品和医药品等用途中的情况下，可以将聚谷氨酸以单体向人以及动物通过消化道内给药、腹腔内给药、血管内给药、皮内给药、皮下给药等进行给药，除此之外，还可以将其配合在各种食品、医药品、宠物食品等中来摄取。作为食品，除了一般的食品之外，还可以应用于以降低·预防·改善·缓和·处理胃积食的发病风险、促进消化、以及降低·预防·改善·缓和·处理肥胖和胰岛素抵抗性的发病风险为概念的，根据需要表示了该意思的美容食品、病人用食品、特定保健用食品等的食品中。作为医药品使用的情况下，例如，可以制成片剂、颗粒剂等经口用固态制剂和内服液剂、糖浆剂等经口用液体制剂。
另外，在制备经口用固态制剂的情况下，可以向聚谷氨酸中加入赋形剂，并根据需要加入结合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味剂、矫臭剂等之后，按照通常方法制造片剂、包覆片剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂等。另外，在制备经口用液体制剂的情况下，可以加入矫味剂、缓冲剂、稳定化剂、矫味剂等并按照通常方法制造内服液剂、糖浆剂、酏剂等。
上述各剂中聚谷氨酸的配合量没有特别限定，但是优选含有0.01～100质量％，特别优选含有0.1～80质量％。
上述各制剂中的有效给药(摄取)量以聚谷氨酸计优选为每天0.001g/kg体重～1.0g/kg体重。另外，本发明的血中GIP浓度上升抑制剂以及肥胖的预防·改善剂可以在饭前·饭中·饭后使用，但是优选在饭前或者饭中使用。
作为给药或者摄取的对象者，只要是需要者都没有特别的限定，但是优选空腹时血糖值为100mg/dL以上，或者是空腹时血中三酰基甘油值为100mg/dL以上，或者空腹时血中GIP值为10pg/mL以上的人。另外，优选肥胖和代谢综合征者及这些的准患者们也作为给药或者摄取对象者。作为肥胖的基准，在日本，因为作为标准的BMI被规定为22，所以优选BMI＝22以上的人，进一步作为肥胖的基准，在日本优选BMI＝25以上的人作为本发明的对象者。另一方面，在欧美，作为肥胖的标准，因为BMI为25以上的为超体重，所以相应地优选BMI＝25以上的人，更加优选BMI＝30以上的人作为本发明的对象者。关于代谢综合症的诊断标准，在日本人中男性的话腰围为85cm以上，女性的话腰围90cm以上的人，且(1)血中三酰基甘油为150mg/dl以上或者HDL胆固醇小于40mg/dl、(2)高血糖(空腹时血糖为110mg/dl以上)、(3)高血压(130/85mHg以上)这3个项目中符合1个项目以上的相当于准患者，符合2个项目以上的人相当于代谢综合症患者，因此这些人优选作为本发明的对象者。在美国的情况下，腹围(男性为102cm以上，女性88cm以上)、高中性脂肪、低HDL、高血压、高空腹血糖中符合3个以上的相当于代谢综合症，优选将包括符合2个以上的准患者的这些人作为本发明的对象者。
实施例
以下，进一步基于实施例对本发明进行详细的说明，但是本发明不限定于此。
制造例1 重均分子量为190,000的聚谷氨酸的制备
将重均分子量为800,000的市售聚谷氨酸(Meiji Food Materia Co.，Ltd.制造)作为原料制作500mL的3(w/w)％的水溶液，用盐酸调节pH为2以后，在70℃下恒温。恒温开始3小时之后用氢氧化钠水溶液中和至pH为7，接下来，用排除极限为300k的超滤膜(型号：PBMK、Millipore制造)进行浓缩。此时，用浓缩前试料的3倍量的蒸馏水适当加水进行清洗，将浓缩了10倍之后的浓缩液供给冻结干燥。冻结干燥后的试料通过后述的测试例中所示的HPLC法求得分子量。其结果得到1.7g重均分子量为190,000的聚谷氨酸。
制造例2：重均分子量为70,000的聚谷氨酸的制备
将重均分子量为800,000的市售聚谷氨酸(Meiji Food Materia Co.，Ltd.制造)作为原料制作500mL的3(w/w)％的水溶液，用盐酸调节pH为2以后，在70℃下恒温。恒温开始6小时之后用氢氧化钠水溶液中和至pH为7，接下来，用排除极限为100k的超滤膜(型号：PBHK、Millipore制造)进行浓缩。此时，用浓缩前试料的3倍量的蒸馏水适当加水进行清洗，将浓缩了10倍之后的浓缩液提供给冻结干燥。冻结干燥后的试料通过后述的测试例中所示的HPLC法求得分子量。其结果得到8.3g重均分子量为70,000的聚谷氨酸。
制造例3：重均分子量为28,000的聚谷氨酸的制备
将重均分子量为800,000的市售聚谷氨酸(Meiji Food Materia Co.，Ltd.制造)作为原料制作500mL的3(w/w)％的水溶液，用盐酸调节pH为2以后，在70℃下恒温，之后，在开始8小时以后变更为90℃。恒温开始起11小时之后用氢氧化钠水溶液中和至pH为7，接下来，用排除极限为50k的超滤膜(型号：PBQK、Millipore制造)进行浓缩。此时，用浓缩前试料的3倍量的蒸馏水适当加水进行清洗，将浓缩了10倍之后的浓缩液提供给冻结干燥。冻结干燥后的试料通过后述的测试例中所示的HPLC法求得分子量。其结果得到6.3g重均分子量为28,000的聚谷氨酸。
聚谷氨酸的定量和分子量的测定
聚谷氨酸的定量和分子量测定是使用应用了TSKGel G4000PWXL和TSKGel G6000PWXL的凝胶过滤柱(商品名，Tosoh Corpration制造)的HPLC分析实施的。分析条件为：洗脱液使用0.1M硫酸钠，流速为1.0mL/分，柱温度为50℃，UV检测波长为210nm。另外，浓度检测是用分子量为80万的聚谷氨酸(Meiji Food Materia Co.，Ltd.制造)制作校准线。而且，在分子量检测中使用用支链淀粉(pullulan)(ShodexSTANDRD P-82，商品名、昭和电工制造)提前求得重均分子量的各分子量不同的聚谷氨酸(和光纯药工业制造(162-21411，162-21401)、、SIGMA-ALDRICH制造(P-4886、P-4761)、Meiji Food Materia Co.，Ltd.制造(分子量88万))。
试验例1 聚谷氨酸的血中GIP浓度上升抑制作用
作为聚谷氨酸(PGA)，使用重均分子量为9,000、350,000、800,000(Meiji Food Materia Co.，Ltd.制造)以及重均分子量为28,000、70,000、190,000(制造例1～3中制备)的6种试料。
另外，使用每组5只8周龄的雄性小鼠(C57BL/6J Jcl：CLEA Japan，Inc.制造)进行下述实验。
1.制备经口给药的样品
使用卵磷脂(蛋制，和光纯药制造)和清蛋白(来自牛血清中，Sigma制造)乳化葡萄糖(关东化学制造)和甘油三油酸酯(Glyceryltrioleate：Sigma制造)，制备乳液。向此乳液中添加聚谷氨酸试料，制备最终浓度为聚谷氨酸试料5(w/w)％、葡萄糖5(w/w)％、甘油三油酸酯5(w/w)％、乳化剂(卵磷脂0.2(w/w)％)、清蛋白1.0(w/w)％)的经口给药样品。另外，作为对照样品，添加水替代聚谷氨酸制备样品。
2.经口给药试验
将绝食一晚的小鼠在醚麻醉下通过眼窝静脉使用肝素处理的血细胞比容毛细管(VITREX制造)进行初期采血。之后，用经口探针以经口给药样品进行经口给药，10分钟、30分钟、1小时、2小时之后在醚麻醉下从眼窝静脉进行采血。对小鼠的经口给药量如下面表1所示。
[表1]小鼠经口给药量
Figure BDA0000131229460000101
在冰冻下保存用肝素处理的血细胞比容毛细管采取的血液至血浆分离，然后在11000rpm下离心5分钟，得到血浆。从得到的血浆中，用Rat/Mouse GIP(Total)ELISA kit(Linco Research/Millipore co.制造、ELISA法)来测定血中GIP浓度。
测定直到样品经口给药后2小时后的血中GIP浓度的结果可知，血中GIP浓度最大的时候为给药后10分钟之后。在此，将血中GIP浓度的最大值(给药10分钟之后)和初期值(初期采血时)的差(Δ值)定义为最大GIP浓度上升，表示于表2。
基于所得到的最大GIP浓度上升的值，也针对组间的统计学的显著性差异进行研究，示于表2。在用方差分析确认了显著性(P＜0.05)的情况下，通过多重比较检验(Bonferroni/Dunn法)，相对于对照组，检测聚谷氨酸(重均分子量：9,000、28,000、70,000、190,000、350,000以及800,000)给药组之间的各组间的显著性差异。根据得到的结果，以P＜0.05为显著的差，来判断显著性。
[表2]
表2 小鼠的最大GIP浓度上升(10分值-初期值)(方差分析P＜0.05)
Figure BDA0000131229460000111
*)S.E.：标准误差(Standard Error)
*)N.S.：不显著(Not Significant)
由表2所示结果可知，聚谷氨酸(重均分子量：9,000、28,000、70,000、190,000、350,000、以及800,000)的最大GIP浓度上升都比对照组低。特别是重均分子量为28,000、70,000、190,000、350,000、800,000的聚谷氨酸与对照组相比最大GIP浓度上升明显较低，可知，分子量更大的聚谷氨酸其GIP上升抑制效果更优异。
另外，如前面上述，已知GIP负有胃酸分泌抑制作用和胃运动抑制作用、在胰岛素存在下葡萄糖进入脂肪细胞的亢进、诱导胰岛素抵抗性的作用。因此，上述聚谷氨酸通过有效地抑制血中GIP浓度的上升、可以适用于促进消化、预防·改善胃积食、预防·改善肥胖和胰岛素抵抗性。
试验例2：聚谷氨酸的体重增加抑制作用
以8～12只7周龄的雄性小鼠(C57BL/6J、Jcl：CLEA Japan，Inc.制造)作为1个组，使其自由摄取使用聚谷氨酸(重均分子量350,000)按表3所示配合制备的食饵(低脂肪食物、高脂肪食物、含有聚谷氨酸的高脂肪食物)进行喂养。喂养7周之后的小鼠的体重增加量如表4所示。关于各组之间的显著性差异，在通过方差分析确认了显著性差异(P＜0.05)的情况下，通过多重比较检验(Bonferroni/Dunn法)，进行相对于高脂肪食物组的含聚谷氨酸的高脂肪食物组之间的检验比较。根据得到的结果，以P＜0.05为显著性差异，判断显著性。
[表3]
表3.食饵组成
单位：质量％
[表4]
表4.饲养7周后的体重增加量
Figure BDA0000131229460000122
从表4中所示的结果可见，与自由摄取高脂肪食物的组相比，摄取低脂肪食物和含聚谷氨酸的高脂肪食物的体重增加显著较少。而且饲养7周之后的摄取高脂肪食饵的总摄取量(116.67±2.13g)和含有聚谷氨酸的高脂肪食物的总摄取量(111.45±3.52g)之间没有显著性差异。
从这些结果可知，聚谷氨酸通过持续摄取可以显著抑制体重增加，对于改善·预防肥胖有用。
产业上的利用可能性
本发明的血中GIP浓度上升抑制剂具有预防·改善胃积食作用、促进消化作用、预防·改善肥胖和胰岛素抵抗性作用。因此，本发明能够在功能性食品、医药品、医疗领域上利用。
本说明书联系实施方式来说明本发明，但是除了有特别指出，我们不希望在说明的任何细节部分限定本发明，并且认为应该在不违反附加的权利要求范围所示的发明精神和范围的情况下进行较宽范围的解释。
本申请主张基于2009年7月16日在日本申请专利的特愿2009-168089的优先权，在此参照其并引入其内容作为本说明书记载的一部分。

Claims (12)

1.一种血中GIP浓度上升抑制剂，其中，
含有聚谷氨酸作为有效成分。
2.一种肥胖的预防或改善用组合物，其中，
含有权利要求1中所述的血中GIP浓度上升抑制剂。
3.一种用于抑制血中GIP浓度上升的聚谷氨酸。
4.一种抑制血中GIP浓度上升的方法，其中，
包括将聚谷氨酸进行给药。
5.聚谷氨酸用于制造具有血中GIP浓度上升抑制效果的医药品的用途。
6.一种肥胖的预防或改善剂，其中，
含有聚谷氨酸作为有效成分。
7.一种用于预防或改善肥胖的聚谷氨酸。
8.一种用于预防或改善由血中GIP浓度上升引起的肥胖的聚谷氨酸。
9.一种预防或改善肥胖的方法，其中，
包括将聚谷氨酸进行给药。
10.一种预防或改善肥胖的方法，其中，
包括将聚谷氨酸进行给药，并抑制血中GIP浓度上升。
11.聚谷氨酸用于制造具有预防或改善肥胖效果的医药品的用途。
12.聚谷氨酸用于制造具有预防或改善由血中GIP浓度上升所引起的肥胖的效果的医药品的用途。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103298478A (zh) * 2011-01-12 2013-09-11 花王株式会社 血中gip浓度上升抑制剂、血中胰岛素浓度上升抑制剂、餐后血中甘油三酯浓度降低剂和血糖浓度上升抑制剂
CN106133519A (zh) * 2014-03-24 2016-11-16 花王株式会社 Gip上升抑制剂的评价或选择方法

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011007865A1 (ja) 2009-07-16 2011-01-20 花王株式会社 食後血中インスリン濃度上昇抑制剤
JP5498073B2 (ja) 2009-07-16 2014-05-21 花王株式会社 血中トリグリセリド濃度上昇抑制剤
JP2013129612A (ja) * 2011-12-20 2013-07-04 Kao Corp 満腹感持続剤
CN113831991B (zh) * 2021-08-23 2024-06-14 山东贯天下生物科技有限公司 γ-聚谷氨酸或其盐作为添加剂在酒中的应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4232007A (en) * 1975-08-26 1980-11-04 Taiho Pharmaceutical Company Ltd. Oral antilipemic agents
JPH0347087A (ja) * 1989-03-23 1991-02-28 Ajinomoto Co Inc 新規ガンマー・ポリグルタミン酸、その製造方法及びこれを含有する飲料用剤
US6251422B1 (en) * 1995-05-12 2001-06-26 Ajinomoto Co., Inc. Method for reducing body fat accumulation in livestock or poultry
WO2005049050A1 (ja) * 2003-11-19 2005-06-02 Meiji Seika Kaisha, Ltd. 唾液分泌促進剤並びにこれを配合した口腔用組成物及び食品組成物
JP2005200330A (ja) * 2004-01-14 2005-07-28 Meiji Seika Kaisha Ltd 血糖改善剤

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2712583B2 (ja) 1989-06-28 1998-02-16 味の素株式会社 易吸収性ミネラル含有飲食物
JP3112724B2 (ja) 1991-10-08 2000-11-27 明治製菓株式会社 ポリγ−グルタミン酸を主成分とする健康飲食品
AU2001256757B2 (en) 2000-05-16 2006-03-09 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. Agents for preventing or ameliorating insulin resistance and/or obesity
JP2006213598A (ja) 2003-03-19 2006-08-17 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd ピラゾロピリミジン化合物及びその用途
TWI299257B (en) * 2005-05-16 2008-08-01 Tung Hai Biotechnology Corp γ-POLYGLUTAMIC ACID (γ-PGA, H FORM), γ-POLYGLUTAMATES AND γ-POLYGLUTAMATE HYDROGEL FOR USE AS NUTRITION SUPPLEMENTS IN DIETARY PRODUCTS
JP5128760B2 (ja) 2005-05-16 2013-01-23 トン ハイ バイオテクノロジー コーポレイション ダイエタリー製品において栄養補助剤として使用するためのγ−ポリグルタミン酸（γ−ＰＧＡ、Ｈ体）及びγ−ポリグルタメート
JP2007022982A (ja) 2005-07-20 2007-02-01 Ajinomoto Co Inc 便通改善剤及び便通改善食品
WO2007043606A1 (ja) * 2005-10-12 2007-04-19 Genolac Bl Corporation アニオン性ポリアミノ酸／金属複合体からなる抗糖尿病薬剤
JP2008255063A (ja) 2007-04-06 2008-10-23 Meiji Seika Kaisha Ltd 血圧上昇抑制作用を有する組成物
BRPI0721960A2 (pt) 2007-09-13 2014-05-20 Bioleaders Corp Composição, alimento funcional e ingrediente ativo para prevenção de infecção viral compreendendo ácido poli-gama-glutâmico
JP2009173634A (ja) * 2007-12-25 2009-08-06 Ajinomoto Co Inc ポリ−γ−グルタミン酸を含有する脂質吸収阻害剤
JP5202965B2 (ja) 2008-01-15 2013-06-05 株式会社テイエルブイ 排気弁
WO2011007865A1 (ja) 2009-07-16 2011-01-20 花王株式会社 食後血中インスリン濃度上昇抑制剤
JP5498073B2 (ja) 2009-07-16 2014-05-21 花王株式会社 血中トリグリセリド濃度上昇抑制剤

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4232007A (en) * 1975-08-26 1980-11-04 Taiho Pharmaceutical Company Ltd. Oral antilipemic agents
JPH0347087A (ja) * 1989-03-23 1991-02-28 Ajinomoto Co Inc 新規ガンマー・ポリグルタミン酸、その製造方法及びこれを含有する飲料用剤
US6251422B1 (en) * 1995-05-12 2001-06-26 Ajinomoto Co., Inc. Method for reducing body fat accumulation in livestock or poultry
WO2005049050A1 (ja) * 2003-11-19 2005-06-02 Meiji Seika Kaisha, Ltd. 唾液分泌促進剤並びにこれを配合した口腔用組成物及び食品組成物
JP2005200330A (ja) * 2004-01-14 2005-07-28 Meiji Seika Kaisha Ltd 血糖改善剤

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
（日）山田信博: "《体检之后 自我完善 甘油三酯与胆固醇》", 30 April 2008, article ""甘油三酯的增多会导致肥胖，进而引起恶性循环"", pages: 34 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103298478A (zh) * 2011-01-12 2013-09-11 花王株式会社 血中gip浓度上升抑制剂、血中胰岛素浓度上升抑制剂、餐后血中甘油三酯浓度降低剂和血糖浓度上升抑制剂
CN106133519A (zh) * 2014-03-24 2016-11-16 花王株式会社 Gip上升抑制剂的评价或选择方法
US10132795B2 (en) 2014-03-24 2018-11-20 Kao Corporation Method for evaluating or selecting agent for suppressing GIP level elevation

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Publication number Publication date
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EP2455089B1 (en) 2016-05-18

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