CN1024496C

CN1024496C - 维生素制剂的制造方法

Info

Publication number: CN1024496C
Application number: CN 87103281
Authority: CN
Inventors: 伦纳德·约瑟夫·夏尔皮
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1986-03-24
Filing date: 1987-04-30
Publication date: 1994-05-18
Anticipated expiration: 2002-04-30
Also published as: CN87103281A

Abstract

叙述一种珠粒状的脂溶性维生素和/或类胡萝卜素制剂的制造方法，在原料制丸过程中其稳定性极其明显。

Description

本发明涉及制造脂溶性维生素和/或类胡萝卜素制剂的新颖方法，及由这种方法得到的制剂。

在先有技术中，已知脂溶性维生素粉剂组合物本身可作为药物使用，还用于如片剂、胶囊、粉剂等药用剂量形式的制剂，以及用于动物饲料制剂。美国专利2，756，177号公开了一种用于制备自由流动干粉的方法，该方法通过形成含维生素活性材料、水、明胶和/或阿拉伯树胶和糖的乳浊液;把乳浊液变成小滴;各个小滴捕集在大量淀粉中，这些从小滴形成的维生素活性微粒彼此保持分离，直至形成颗粒形状;并且把维生素活性微粒从粉剂分离出来。根据上述方法制备的维生素粉剂是水溶的，对大多数用途表现出良好的稳定性。然而，当用于增加动物进食时，该材料要经受制成丸状的应力肯定有问题，在原料制丸过程的温度、湿度和压力条件下，含维生素材料势必会减少其物理完整性，并导致减少产品的物理完整性，因此应综合考虑脂溶性维生素的稳定性。

本发明的一个重要目的是提供一种珠粒状的维生素或类胡萝卜素制剂，其特征在于有高的稳定性和效能。另一个目的是提供在制丸过程中原料经受温度、湿度和压力的珠粒而又不失其物理完整性。再一个目的是提供不溶于水的、保持生物药效率及制丸时显示高度稳定性的制剂。

根据本发明方法，上述这些目的可以全部达到。

这种含一种或多种脂溶性维生素和/或1种或多种类胡萝卜素的珠粒状制剂的制造方法，包括下述步骤;形成含活性材料、水、明胶和糖的乳浊液;乳浊液变成小滴;把这些小滴捕集在大量淀粉中，这些小滴彼此保持分离，直至持久地形成颗粒形状;把得到的微粒从捕集淀粉分离出来。该方法特征在于这些微粒的热处理温度约90～180℃。

根据本发明方法，热处理措施使珠粒的明胶基质成为不可溶性，这是由于糖的羰基与明胶分子的游离氨基部分之间的反应造成的。得到的珠粒是不溶于水的，并显示对原料制成丸状的应力增加了稳定性。交联过程利用制造珠粒的组分，不需要增加交联剂或辅助组合物。

可用于实施本发明的脂溶性维生素活性材料是含维生素油类、维生素原、纯的或基本上纯的维生素、天然维生素和合成维生素或其化学衍生物和混合物。其中特别感兴趣的是含维生素A活性材料的珠粒制剂，尤其是维生素A乙酸酯或维生素A棕榈酸酯，亦设想包括含任意的如维生素A、D、E或K;类胡萝卜素如β胡萝卜素;虾青素;鸡油菌黄质等或这些材料的混合物之类的脂溶性维生素活性材料的珠粒。

另外，这种方法可用来制备脂溶性药物，假若这样，最终产品不溶于胃液，但可溶于肠液。

本发明方法的第一步包括乳化活性材料与水、明胶和糖。

具有几乎从0～约300布卢姆（bloom）的任何明胶可用于本发明的实施。可使用A型和B型明胶。

用于本发明中形成乳浊液的糖是果糖、葡萄糖、乳糖、麦芽糖及转化糖（葡萄糖和果糖的混合物）。此外，高果糖玉米糖浆（果糖和右旋糖的混合物）也可应用于本发明的实施。

少量其他组分包括抗氧化剂，如丁基化羟基苯甲醚（BHA）、丁基化羟基甲苯（BHT）、乙氧基喹（6-乙氧基-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-喹啉）等;湿润剂如甘油、山梨醇、聚乙二醇、丙二醇等;乳化剂如卵磷脂;补充剂;增溶剂和着色剂也可掺入本发明的乳浊液。

可以用对熟悉本技术领域的人显而易见的方法实现含维生素和/或类胡萝卜素乳浊液的制备，以下所述方法可作为一个令人满意的实例，用适度加热使明胶溶于水，然后在明胶溶液中分散或乳化活性材料。糖及任何组分可在添加活性材料前后掺入混合物，搅拌混合物，直至所有分散体都均匀分布，如有需要，混合物可通过均质器均布。

在本方法中用于捕集乳浊液小滴的淀粉，完全可由淀粉和/或化学改性的淀粉组成，以致更加赋于其在捕集粉剂中所要求得到的那些特性，如下文所述。捕集粉剂还可包含除淀粉和/或改性淀粉外，还有少量润滑剂和其它改性剂，如滑石粉、硅酸、面粉、氢化酯和高级脂肪酸的金属盐如硬脂酸钙。捕集粉剂应具在下列性能：基本上不溶于冷水，又能防潮;具有相当大吸收水和/或吸附水的能力;能自由流动。捕集粉剂的一个重要特性是它的含湿量必须低于大约10%，市场上得到的淀粉或化学改性淀粉通过干燥，可容易地达到所要求的含湿量。

最佳的捕集粉剂基本上完全由含疏水基的改性淀粉组成，以致比未改性淀粉具有更高的自由流动和防潮性能，这类淀粉衍生物，尤其是淀粉酯公开于美国专利No.2，613，206。可从市场上买到的“Dry-Flo”和纽约国家淀粉制品有限公司（纽约）配给的防潮自由流动淀粉酯，适宜于用作本发明最佳实施例特定的淀粉酯。正如所指出的，“Dry-Flo”必须进行干燥处理，在使用前减少其含湿量。

通过采用对本技术领域熟悉的人所知的各种方法，同样可以实现把含活性材料乳浊液的小滴掺入捕集淀粉。在实施本发明这个步骤中一个重要概念是由乳浊液小滴在捕集粉剂中形成的微粒彼此保持分离足够长时间直至“凝结”（“set up”），亦即微粒彼此保持分离，直至经失水而持久地形成颗粒状为止，即达到这种程度，在非常严格的条件下进一步处理，例如约45℃下，微粒在料盘上散开干燥时，也不会聚结或凝结。用各种方法显然可以达到使乳浊液小滴转变至“凝结”微粒，例如，乳浊液小滴可以在这样一种小滴不能在一起流动的捕集粉剂静止层的空间，通过移动喷咀流入。或者，捕集粉剂可作为移动层（例如传送带）位于固定喷咀下方，调节小滴流入速率，使粉剂中这些小滴不能一起流动。还有另一种方法，把乳浊液小滴喷入搅拌的捕集粉剂，如在转筒中或带搅拌器的容器中。使用的特殊方法并非本发明的实质，然而，最佳方法包括把乳浊液小滴喷雾物掺入搅拌过的混浊团，或悬浮在捕集粉剂微粒的气流中。作为捕集粉剂微粒的例证，已得到对大量制剂有用的方法，包括迫使乳浊液通过有几排小孔的旋转喷头，进入已粉化淀粉材料的悬浮物气流中，用圆筒型转鼓搅拌，该转鼓和喷头以相反方向旋转，因此，混浊团或气流中淀粉的悬浮物以与进入乳浊液喷雾物相反的旋转方向旋流，已发现有利于保持淀粉床中粉碎的液态二氧化碳干冰，以便液态冷却使淀粉低于10℃。

捕集粉剂与微粒分离通常靠自身作用完成。已发现适宜于简便地把粉剂和微粒混合物加到所选孔目能通过捕集粉剂而保留微粒的摇动筛，这有利于调节形成乳浊液小滴的条件，例如，喷咀的孔径、乳浊液的粘度和含水率等，这对熟悉本技术领域的人是显而易见的。这些微粒的最终粒度基本上完全处于通过10目筛（开孔1.68毫米），保留在200目筛（开孔74微米）上的范围。对于动物饲料制剂的最佳微粒粒度是通过20目筛（开孔841微米），保留在170目筛（开孔88微米）上的范围。选择捕集淀粉具有较小的微粒粒度，对于任何要求的微粒粒度范围，这是可以理解的。使用的捕集粉剂微粒选择相当小的粒度范围，捕集粉剂的最佳粒度范围基本上能完全通过200目筛。

含活性材料并由乳浊液小滴在捕集粉剂中形成的微粒应干燥至含湿量低于10%，约4～6%为最佳，可用各种方法干燥微粒，捕集粉剂本身干燥了一定量，吸收和吸附了包含在乳浊液液滴中的部分水，这种干燥促使“凝结”现象的产生（即小滴转变至甚至在进一步处理期间与其它类似微粒接触仍保留其颗粒状的微粒）。剩余水分可用各种方法除去，例如可全部干燥含微粒的捕集粉剂，然后从已干燥的微粒分离捕集粉剂。微粒在粉剂中形成后，即他们的颗粒状持久地形成后不久，但在完全干燥之前分离微粒是最佳的，然后干燥这些基本上已无捕集粉剂的微粒，例如在室温下把他们暴露在空气中，或者在干燥箱内37～45℃下适度地加热干燥。

热处理如此得到的珠粒组合物，在温度约90℃处理约2小时至约180℃处理少于1分钟左右，最好从约105℃处理60分钟至150℃处理10分钟，得到交联的明胶糖基体。分析用本发明方法制备的珠粒证明在处理中如维生素A并无损失。事实上，效能的增加与珠粒剩余水分的失去成正比。该反应包含糖分子的羰基与明胶分子的游离氨基部分的反应。由这种技术交联的珠粒在沸水中是不溶解的，并且对于制造丸状动物饲料组合物珠粒所采用的条件，具有更好的稳定性。

由这种技术交联的珠粒在沸水中是不溶解的，并且显示有肠溶的性质，具体地说，在胃液（pH-1）中极少溶解或不溶解，但完全溶于肠液（pH～8）。这些性质有益于任何物质（维生素、药物、类胡萝卜素等）在胃内酸性环境下降解和/或在肠道内更好吸收，这种改性的净效应提高了目标物的生物药效率。

这种交联方法的一个重要优点是珠粒在累积时仍保持其开始溶解的珠形。醛（如甲醛、甘油醛）或酮交联必然随着时间连续聚合，结果降低生物药效率。在试管内用模拟的胃液和肠液测定这些制剂的溶解。在初步生物药效率研究中，通过鸡肝积累方法用单剂量（10，000国际单位/公斤饲料）测定选择的成分。下文所示结果说明热变硬的不溶珠粒与同样组合物（取作100%）的可溶珠粒相比，具有极好的生物药效率。

沉淀物平均值% 相对沉淀物%

实施例2 39.8 107

实施例4 40.3 108

实施例7B 42.7 115

本发明的粉剂组合物包括20～30%最好是23～28活性材料，尤其以维生素A活性材料为佳;2～20%还原糖，以5～12%为佳;35～45%明胶，以36～40%为佳;5～20%疏水淀粉，以10～15%为佳;5～13%抗氧化剂，以6～10%为佳;0～15%湿润剂，以5～10%为佳。组分的量值范围是重量百分比。

参考下述实施例进一步说明本发明的方法。

实施例1

246克明胶，约200布卢姆，随着搅拌加热至约65℃，溶解在300克蒸馏水中。45克高果糖玉米糖浆（55%）和36克甘油加到搅拌的明胶溶液，150克维生素A乙酸酯结晶（2.9百万国际单位维生素A活性/克）和43克乙氧基喹（EMQ）在温度约65℃时预先熔化，缓慢地加到明胶/糖溶液，均化至充分分散。另将275～300毫升蒸馏水，预热至约55℃加到乳浊液，同时搅拌到具有适宜于喷雾的粘度，乳浊液装入备有旋转喷头的装置及如上所述的相对旋转转鼓，转鼓约装有7公斤“Dry Flo”和3.5公斤干冰粉，“Dry Flo”已预干燥至含湿量3～5%。乳浊液喷入“Dry Flo”床，淀粉和维生素珠粒混合物在经170目筛筛分前，可放置过夜，收集余留在筛上的珠粒，分散在料盘上放在干燥箱内，在37℃下经7小时干燥至含湿量4%。在温度为150℃的电烘箱内，预热不锈钢料盘上的珠粒经10分钟加热而交联，如此得到的珠粒不溶于水，微粒粒度20～170目，含湿量1%，测得687，000国际单位维生素A活性/克。

实施例2

从实施例1所述方法，由下述组分制备乳浊液：

克

维生素A乙酸酯结晶，2.9百万国际单位/克 156

EMQ 57

乳糖 42

甘油 42

低布卢姆明胶 240

（A型，约100布卢姆）

蒸馏水：用于乳浊液 240

用于喷雾适量

采用实施例1所述的相同装置和方法，使所得到的乳浊液形成微粒。

小珠在150℃下加热15分钟交联，这样得到的珠粒平均粒度基本上与实施例1相同，测得674，000国际单位/克。

实施例3

以实施例1所述方法，由下列组分制备乳浊液：

克

维生素A乙酸酯结晶 2.9百万国际单位/克 168

BHT 60

转化糖 51

甘油 39

低布卢姆明胶 240

（B型，约75布卢姆）

蒸馏水（用于乳浊液） 240

这些珠粒在150℃下加热10分钟交联，如此得到的珠粒。其平均粒度基本上与实施例1相同，测得690，000国际单位/克。

实施例4

以实施例1的方法，由下列组分制备乳浊液：

克

维生素A乙酸酯结晶，2.9百万国际单位/克 156

EMQ 57

葡萄糖 42

甘油 42

低布卢姆明胶 240

（A型，约100布卢姆）

蒸馏水（用于乳浊液） 240

这些珠粒在135℃下加热30分钟交联，如此得到的珠粒，其平均粒度基本上与实施例1相同，测得699，000国际单位/克。

实施例5

以实施1的方法，由下列组分制备乳浊液：

克

维生素A乙酸酯结晶，2.9百万国际单位/克 156

EMQ 57

结晶果糖 54

甘油 54

低布卢姆明胶 216

（A型，约100布卢姆）

蒸馏水（用于乳浊液） 220

用20%（重量/重量）氢氧化钠溶液把乳浊液调至pH8.2。

这些珠粒在105℃下加热60分钟交联，如此得到的珠粒，其平均粒度基本上与实施例1相同，测得686，000国际单位/克。

实施例6

以实施1所述方法，由下列组分制备乳浊液：

克

维生素A乙酸酯结晶，2.9百万国际单位/克 150

EMQ 43

果糖玉米糖浆（55%） 92

明胶（约200布卢姆） 246

蒸馏水（用于乳浊液） 300

这些珠粒在150℃下加热10分钟交联，如此得到的珠粒，其平均粒度基本上与实施例1相同，测得684，000国际单位/克。

实施例7

以实施例1所述方法，由下列组分制备乳浊液：

克

维生素A乙酸酯结晶，2.9百万国际单位/克 156

EMQ 57

转化糖 55

甘油 42

低布卢姆明胶 240

（A型，约100布卢姆）

蒸馏水（用于乳浊液） 240

这些珠粒分成三部分，使用下述条件交联：

热处理测定（国际单位/克）

7A 150℃，10分钟， 712，000

7B 135℃，25分钟， 690，000

7C 120℃，50分钟， 712，000

实施例8

采用实施例1所述方法，由下列组分制备乳浊液：

克

维生素A乙酸酯结晶，2.9百万国际单位/克 156

EMQ 57

转化糖 55

甘油 42

水解明胶 270

蒸馏水（用于乳浊液） 270

这些珠粒在150℃下加热10分钟交联，如此得到的珠粒，其平均粒度基本上与实施例1相同，测得701，000国际单位/克。

实施例9

以实施例1所述方法，由下列组分制备乳浊液：

克

维生素A乙酸酯结晶，2.9百万国际单位/克 150

EMQ 43

高果糖玉米糖浆（55%） 45

丙二醇 36

明胶（约200布卢姆） 246

蒸馏水（用于乳浊液） 300

这些珠粒在150℃下加热10分钟交联，如此得到的珠粒，其平均粒度基本上与实施例1相同，测得694，000国际单位/克。

Claims

1、珠粒状的含有一种或多种脂溶性维生素和/或一种或多种类胡萝卜素制剂的制造方法，包括下述步骤，即形成含活性材料、水、明胶和糖的乳浊液；使乳浊液变成小滴；把这些小滴捕集在大量淀粉中，使这些小滴彼此保持分离，直至持久地形成颗粒状；把得到的微粒从捕集淀粉中分离出来，该方法特征在于然后将分离出来的微粒进行热处理，热处理温度约90～180℃。

2、根据权利要求1的方法，其特征在于热处理从温度约90℃2小时至约180℃少于1分钟左右。

3、根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于热处理从温度约105℃60分钟至约150℃10分钟。

4、根据权利要求1所述的方法，其特征在于制备的制剂含脂溶性维生素活性材料。