CN102448412A - 泪点塞 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了用于递送治疗剂的泪点塞,所述泪点塞具有:主体,在其中保持所述治疗剂的部分,围绕所述主体的卷绕,以及位于末端的放大部分或锚。
Description
背景技术
本发明涉及适于将物质递送至眼部、鼻部和喉部中的一者或多者的装置。具体地讲,本发明涉及用于递送至少一种活性剂的泪点塞。
人的泪液由泪腺分泌,并流经眼表到达浅池,称为泪湖,它位于眼睑在内端会合的地方。泪液从那里通过上下眼睑每一个中的小孔(分别称为上泪点和下泪点)流走,从上泪小点和下泪小点再分别进入各上泪小管和下泪小管,而泪小管则是通向泪囊的管状通道。泪囊是鼻泪管的上部、膨大部分,鼻泪管则向鼻腔系统排入泪液。因此可经过通向鼻泪管的泪小管向鼻部和喉部递送活性剂。
常常将活性剂给予眼部以治疗眼病。用于将活性剂递送至眼部的常规方法涉及局部施用到眼表。在正确配制的情况下,局部施用的活性剂可穿透角膜、结膜或巩膜,并在眼内升高至治疗浓度水平,因此眼部特别适合接受局部给药。用于眼病的活性剂可通过口服或注射方式给予,但是这些给药途径的不利之处在于:就口服而言,可到达眼部的活性剂的浓度太低以致于不能获得理想的药理作用,并且它们的使用会并发明显的全身性副作用,而注射则会造成眼球感染、不适、出血或刺破的风险。
大多数眼部活性剂通常使用眼药水局部递送,而眼药水虽然在一些应用中有效,但却效率低下。当一滴眼药水滴入眼部时,会充满结膜囊(眼部与眼睑之间的囊),使得由于眼药水从眼睑边缘溢出到脸颊而损失很大一部分药水。此外,保留在眼表面的很大一部分眼药水会进入泪点,从而稀释药物浓度。
发明内容
在本发明的一个方面,泪点塞具有:第一末端、第二末端以及在两端之间延伸的侧表面;包含在主体内的贮存器,其中贮存器具有至少一个开口,并含有含活性剂的材料,所述材料具有至少一种活性剂。第二末端为锚或具有固定到其上的锚以及围绕侧表面的螺旋或卷绕部分,以将其保持在插入的组织中。
附图说明
图1为根据本发明的泪点塞的横截面视图,该泪点塞具有:主体1,所述主体具有放大部分或锚4;主体2内的贮存器2,所述贮存器包含治疗剂;以及开口3,所述开口具有固定到其上的围环。卷绕5从主体1向外伸出。
具体实施方式
本说明书中描述的泪点塞可用于将活性剂递送至鼻泪管和眼部泪液中的一者或两者。在一个实施例中,本发明提供泪点塞,所述泪点塞包括下列部分、基本上由下列部分组成和由下列部分组成:具有第一末端和第二末端的主体;在两端间延伸的侧表面;包含在主体内的贮存器,其中贮存器包括至少一个开口、基本上由至少一个开口组成和由至少一个开口组成,并含有包含至少一种活性剂、基本上由至少一种活性剂组成和由至少一种活性剂组成的材料;并且其中主体对活性剂是不可渗透的。
参见图1,泪点塞主体1具有包括至少一个开口2的贮存器,并且,例如,当含活性剂的材料(优选地为聚合材料)溶解、降解时,或活性剂仅仅是从其相关、吸收或以其他方式结合的材料中扩散或释放时(具体取决于材料的性质),所述活性剂(未示出)通过开口3释放。活性剂通过其从泪点塞释放的开口可位于泪点塞主体的第一末端和/或第二末端,或沿着泪点塞的侧表面。优选地,开口位于第一末端和/或第二末端。在本发明的特定实施例中,例如图1中所示出,泪点塞包括主体1的放大部分4,其具有合适的大小和形状,用于将泪点塞固定在泪小管中。
对于向眼部的泪液中递送活性剂而言,将泪点塞插入泪小管,并让活性剂释放进眼部的泪液。优选地在泪点塞的主体1上提供围环,并且当将泪点塞插入泪小管时,围环留在泪点外。对于向鼻泪管递送活性剂而言,优选地将泪点塞插入泪小管的深处,并让活性剂释放进鼻泪管。
如本文所用,术语“泪点塞”是指这样的装置:它具有合适的大小和形状,适于经下泪点或上泪点插入眼睛的下泪小管或上泪小管。
如本文所用,术语“活性剂”是指能够治疗、抑制或预防疾病的药剂。示例性活性剂包括但不限于药物和营养物。优选的活性剂能够治疗、抑制或预防眼部、鼻部和喉部中的一者或多者的疾病。
如本文所用,短语“至少部分水溶性的材料”是指暴露于水环境后表现出的水溶性水平足以产生可测溶解量的材料。
如本文所用,短语“可生物降解的材料”是指暴露于通常存在于哺乳动物中的生物活性物质后降解至可测程度的材料。
如本文所用,短语“不溶于水的材料”是指暴露于水后不会溶解到明显程度的材料。
如本文所用,短语“不可生物降解的材料”是指暴露于通常存在于哺乳动物中的生物活性物质后不会降解到明显程度的材料。
如本文所用,短语“对活性剂不可渗透的主体”是指仅有极少量活性剂可通过的主体。
如本文所用,术语“聚合材料”是指由一种或多种类型的聚合物制成的材料,这些聚合物能够包含至少一种活性剂并在以下情况时释放所述活性剂:例如,当聚合物溶解或降解时,当活性剂从聚合物中扩散时,或当使用前药时(其中活性剂被连到聚合物上,然后通过从材料上裂解而释放)。
如本文所用,术语“开口”是指泪点塞的主体内的开口,该开口具有能够通过活性剂的大小和形状。优选地,只有活性剂可通过开口。开口(例如)可以是被膜、网片、格栅覆盖的洞,或者它也可以不被覆盖。膜、网片或格栅可以具有如下特点中的一个或多个:多孔的、半多孔的、可渗透的、半渗透的和可生物降解的。
如本文所用,短语“柔性材料”是指非刚性的,并且无论该材料接触的物体如何,都能基本上适形于所述对象表面的材料。
如本文所用,短语“贮存器和主体是相连的”是指贮存器基本上为主体的全部。当贮存器和主体是相连的时,可将围环附接到主体上,但是围环不能视为主体的一部分。
如本文所用,短语“用活性剂再填充”是指将任何可检测量的活性剂加入泪点塞的贮存器。
本发明涵盖用于将活性剂递送至眼部泪液和鼻泪管的一者或两者的泪点塞。优选地将泪点塞插入下泪小管和/或上泪小管。如果泪点塞用于将活性剂递送至眼部泪液,则泪点塞在主体的一端优选地具有围环。围环是泪点塞的一部分,它从主体一端向外径向延伸足够多,并具有合适的大小和形状,使得围环的至少一部分向外延伸,并且在将泪点塞插入泪小管之后位于泪点以外。围环通常伸出泪点塞主体之外约0.2至约1mm。将无围环的泪点塞部分插入下泪点或上泪点中的一者。参见图1,将放大部分5和主体1插入泪点之一,而围环则紧靠泪点外部,并避免泪点塞滑入泪小管,以使得泪点塞和眼部泪液之间的接触得以保持。
如果将泪点塞用于向鼻泪管递送活性剂,则泪点塞可不具有围环,以使得它们可在泪小管的一者或两者中插入足够的深度,使得活性剂释放进泪囊。
本发明的泪点塞均具有各种特征和优点。例如,某些泪点塞包括具有第一末端、第二末端和在两端之间延伸的侧表面的主体。侧表面优选地具有形状大致成圆形的外径,因此主体优选地具有圆柱体形状。再次参见图1,卷绕5被固定到主体的至少一部分上。卷绕提供一个或多个与其插入的组织接触的表面,从而增强泪点塞在插入后保持在合适位置的可能性。卷绕5可按不连续的方式固定到主体上,例如具有镶嵌部分。最优选地,它为绕着主体长度的连续件,例如螺旋。优选地,卷绕5从主体伸出(即,大致切向于主体的横向轴线)20至150μm,最优选地伸出80至120μm。卷绕5可为平坦的、凿形的、斜的、矩形的、梯形的或具有有益于制造、结构完整性或保持在管中的任何其他几何形状。卷绕可采取围绕主体的触觉结构形式。当卷绕构件为螺旋状时,最优选的是围绕主体形成至少两圈,但也可只形成一圈、形成不止一圈、不止两圈或任何圈。卷绕可通过胶水、焊接、粘合剂或任何其他简便方法固定,虽然它可以通过共模制或包覆成型方法形成,但是作为模制过程的一部分而形成是最优选的。放大部分4优选地从主体伸出5至15μm。某些泪点塞主体的一部分的外径优选地大于侧表面其余部分的外径。侧表面的放大部分5将泪点塞锚定或固定在泪小管中。放大部分可具有任何大小或形状,并且可存在于侧表面的任何部分上,只要放大部分至少部分地将泪点塞锚定在泪小管中。优选地,放大部分在泪点塞的一端。为了方便起见,放大部分可采用顶端平坦的倒三角形状(如图1所示),可以具有末端倒圆的非锥形主体,或者可以具有在一端带有倒圆点的锥形形状。
本发明的泪点塞的主体1可以采用任何形状和大小,优选地,主体具有细长圆柱体的形状。主体长度为约0.8至约5mm,优选地为约1.2至约2.5mm。主体宽度为约0.2至约3mm,优选地为0.3至约1.5mm。
泪点塞主体可以是全部或部分透明的或不透明的。任选地,主体可以包括染色剂或颜料,以便置于泪点中时更容易看到泪点塞。
泪点塞的主体可由任何合适的生物相容性材料制成,包括但不限于硅树脂、硅树脂共混物、硅树脂共聚物(例如聚羟基乙基甲基丙烯酸甲酯(“pHEMA”)、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮和甘油的亲水性单体)、以及硅树脂水凝胶聚合物(例如美国专利No.5,962,548、6,020,445、6,099,852、6,367,929和6,822,016中描述的那些,这些专利以引用方式全文并入本文)。其他合适的生物相容性材料包括,例如:聚氨酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚(乙二醇)、聚(环氧乙烷)、聚(丙二醇)、聚(乙烯醇)、聚(甲基丙烯酸羟乙酯)、聚(乙烯吡咯烷酮)(“PVP”)、聚丙烯酸、聚(乙基唑啉)、聚(二甲基丙烯酰胺)、磷脂(例如磷酸胆碱衍生物)、聚磺酸甜菜碱、丙烯酸酯、多糖和碳水化合物(例如透明质酸、葡聚糖、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、结冷胶、瓜耳胶、硫酸乙酰肝素、硫酸软骨素、肝素和藻酸盐)、蛋白质(例如明胶、胶原、白蛋白和卵白蛋白、聚氨基酸)、氟化聚合物(例如聚四氟乙烯(“PTFE”)、聚二氟乙烯(“PVDF”)和特氟隆)、聚丙烯、聚乙烯、尼龙、乙烯-醋酸乙烯共聚物(“EVA”)、聚己內酯和乙烯-乙烯醇共聚物(“EVOH”)。
泪点塞主体的表面可以全部或部分地具有涂层。涂层可以提供以下特性中的一者或多者:有助于插入的光滑性、有助于改善组织相容性的黏液粘附性、以及有助于将泪点塞锚定在泪点中的纹理。合适的涂层的例子包括但不限于明胶、胶原、甲基丙烯酸羟乙酯、PVP、PEG、肝素、硫酸软骨素、透明质酸、合成和天然蛋白质、多糖、巯基聚合物、聚丙烯酸和脱乙酰壳多糖的硫醇化衍生物、聚丙烯酸、羧甲基纤维素等等,以及它们的组合。
本发明泪点塞的某些实施例具有由适形于所接触形状的柔性材料制成的主体。任选地,泪点塞可具有由比主体材料柔性差的材料或由也适形于所接触形状的材料形成的围环。当将具有柔性主体和柔性较差的围环的泪点塞插入泪小管时,围环留在泪点外,泪点塞主体适形于泪小管的形状。此类泪点塞的贮存器和主体优选地为相连的。也就是说,除了围环之外,此类泪点塞的贮存器优选地构成整个主体。
在使用柔性主体和围环的一者或两者的实施例中,柔性主体和柔性围环可由包括但不限于以下物质的材料制成:尼龙、聚对苯二甲酸乙二醇酯(“PET”)、聚对苯二甲酸丁二醇酯(“PBT”)、聚乙烯、聚氨酯、硅树脂、由交联剂和催化剂辅助的多种前体制成的硅树脂、PTFE、PVDF和聚烯烃。尼龙、PET、PBT、聚乙烯、PVDF或聚烯烃制成的泪点塞通常通过例如但不限于挤出、注射成型或热成形制造。乳胶、聚氨酯、硅树脂或PTFE制成的泪点塞通常采用溶液浇铸法制造。
本发明的泪点塞包括位于主体内的贮存器,该贮存器含有含活性剂的材料。该材料可以是能与通过泪点塞递送的活性剂或药剂相容的任何材料,并且能够以所需的方式释放活性剂,例如通过材料的溶解或降解或活性剂从材料中扩散。许多材料都可用作含活性剂的材料,包括但不限于天然存在的和合成的聚合材料、非聚合材料(包括但不限于玻璃和粘土)、有机材料、无机材料(包括但不限于多孔陶瓷)、脂质、蜡等等,以及它们的组合。优选地,含活性剂的材料为聚合材料,其中至少一种活性剂置于材料上、分散于整个材料中、或以其他方式包含在材料中。主体优选地对活性剂不可渗透,并且贮存器具有至少一个开口,活性剂通过该开口而释放。
主体在第一末端(如图1所示)、第二末端(未示出)或主体上的另一个位置具有与贮存器连通的一个或多个开口。在本发明的特定实施例中,当此类泪点塞插入泪小管,并且在主体面向眼部的末端具有开口时,活性剂释放进眼部的泪液。作为另外一种选择,如果泪点塞在主体面向鼻泪管的末端具有开口,活性剂则释放进鼻泪管。其中泪点塞在主体面向眼部的末端具有开口、并且在主体面向鼻泪管的末端具有另一开口的那些实施例中,活性剂同时释放进眼部泪液和鼻泪管。对于那些具有围环的泪点塞,此类泪点塞的开口优选地位于围环内,优选地位于围环的中部。当将此类泪点塞插入泪小管时,开口面向眼部,并且活性剂释放进眼部的泪液。
开口尺寸将为约0.05nm至约2.5mm,优选地为约0.15mm至约0.8mm。与在任一位置处采用单个较大开口相反,可以采用多个较小的开口。
可用于本发明的制造泪点塞的方法是熟知的。通常,泪点塞通过注射成型、浇铸成型、移转成型等方法制造。优选地,在制造泪点塞之后,将贮存器用至少一种活性剂以及含活性剂材料中的一者或两者填充。另外,可将一种或多种赋形剂与单独的活性剂或与聚合材料组合的活性剂结合。
取决于所选的含活性剂的材料,活性剂几乎可立即从材料中释放,或者活性剂可以缓释方式在所需的时期内释放。例如,可使用由一种或多种至少部分水溶性的聚合物组成的聚合材料。当将这样的聚合材料暴露于泪小管的水环境或泪液时,该材料优选地溶解,并且随着它的溶解释放出活性剂。制备聚合材料的一种或多种聚合物的水中溶解度通常与其溶解速率成正比。至少部分水溶性的合适的聚合物包括但不限于聚(乙二醇)、聚(环氧乙烷)、聚(丙二醇)、聚(乙烯醇)、聚(甲基丙烯酸羟乙酯)、聚(乙烯吡咯烷酮)、聚丙烯酸、聚(乙基噁唑啉)、聚(二甲基丙烯酰胺)、磷脂(例如磷酸胆碱衍生物)、聚磺酸甜菜碱、多糖和碳水化合物(包括但不限于透明质酸、葡聚糖、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、结冷胶、瓜耳胶、硫酸乙酰肝素、硫酸软骨素、肝素和藻酸盐)、蛋白质(例如明胶、胶原、白蛋白和卵白蛋白,以及聚氨基酸)。该列表中的聚合材料通常可与疏水性聚合物和单体中的一者或两者共聚或共混。
作为另外一种选择,可使用包括但不限于脂质、蜡或无机材料的非聚合材料。合适的非聚合材料包括但不限于羊毛脂、石蜡、山梨酸酯、卵磷脂、维生素A、D和E、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇、硬脂酸酯、脂肪酸、叶黄素、玉米黄质、牛磺酸、谷胱甘肽等等。
作为另外一种选择,含活性剂的材料可以是一种或多种可生物降解的聚合物,其暴露于(例如)通常存在于哺乳动物中的生物活性物质后部分或全部地发生化学降解。可生物降解的材料优选地可在体内条件下水解。生物降解作用的进行可比溶解更慢,因此如果需要更慢、更持续地释放活性剂,则材料可由一种或多种可生物降解的聚合物组成。
合适的可生物降解的聚合物包括但不限于乙交酯、丙交酯、内酯和其他羟基酸的聚合物和低聚物,以及产生无毒物质或在体内作为正常代谢物存在的其他可生物降解的聚合物。优选的聚(α-羟基酸)为聚(乙醇酸)、聚(2-二氧杂环己酮)、聚(DL-乳酸)和聚(L-乳酸)。其他可用的聚合物包括聚(氨基酸)、聚碳酸酯、聚(酸酐)、聚(原酸酯)、聚(膦嗪)和聚(磷酸酯)。包括但不限于聚(ε-己内酯)、聚(δ-己内酯)、聚(δ-戊内酯)和聚(γ-丁内酯)的聚内酯也是可用的,如脱乙酰壳多糖、藻酸酯、胶原和明胶。在本发明的特定方面,含活性剂的聚合材料可包含一种或多种可溶解并可生物降解的聚合物的混合物。
在一个优选的实施例中,含活性剂的材料是与至少一种活性剂结合以形成一种或多种纤维或纤维状结构的聚合材料,其尺寸可大致为贮存器的尺寸或小于该尺寸,并将一种或多种所述纤维或纤维状结构通过泪点塞主体中的开口插入贮存器。纤维或纤维状结构可具有适于插入开口的尺寸和形状,并且长度可为约0.5至约5mm,直径可为0.05至约2mm。如果只使用一种纤维或纤维状结构,则优选的是,纤维的尺寸应使得当将泪点塞用于佩带者的泪点时,纤维紧密贴合贮存器并留在贮存器中。因此,取决于贮存器的形状,纤维可以是对称的或非对称的。贮存器的内壁可以大致光滑,或者可以包括有助于将纤维保持在贮存器内的特征,这些特征包括但不限于在内壁上具有带凹槽、压痕、粗糙度等的表面。
作为另外一种选择,可形成含活性剂或药剂的纤维,再将泪点塞铸造在纤维周围。作为另外一种选择,可将纤维和活性剂以熔融形式按剂量或纳级剂量加入泪点塞贮存器中,并让其固化。作为另外一种选择,可将聚合物和活性剂以溶液形式引入。该溶液可以包含适合通过辐射、氧化还原和热自由基聚合中的一种或多种方式交联的单体、预聚物等。作为另外一种选择,可仅仅是将纤维在插入泪点塞之前或之后浸渍在活性剂中,或者它可结合在整个硅树脂或EVA泪点塞中。
优选地,纤维或纤维状结构由聚合材料组成,并且更优选地为聚己内酯的聚合材料,还更优选地为聚(ε-己内酯)以及分子量在约10,000和80,0000之间的乙烯-醋酸乙烯。基于聚合材料的总重量,使用约0重量%至约100重量%的聚己内酯和约100重量%至约0重量%的乙烯-醋酸乙烯,优选地,使用各50%的聚己内酯和乙烯-醋酸乙烯。所用聚合材料的纯度优选地大于约99%,活性剂的纯度优选地大于约97%。本领域普通技术人员将认识到,在复合过程中,进行复合的条件需要考虑活性剂的特性,以确保该方法不会使活性剂降解。将聚己内酯和乙烯-醋酸乙烯优选地与所需的活性剂或药剂组合、微复合,然后共挤出为纤维。然后将纤维切割成所需的长度,并通过一个或多个泪点塞开口插入贮存器。
本发明的泪点塞中所用活性剂的量取决于所选的活性剂或药剂、要通过泪点塞递送的所需剂量、所需的释放速率、以及活性剂和含活性剂材料的熔点。优选地,所用剂量为治疗有效量,即有效实现所需治疗、抑制或预防效果的量。通常,可以使用约0.05至约8,000微克的活性剂。
在本发明的某些方面,在含活性剂材料几乎完全溶解或降解并释放出活性剂之后,可以将贮存器用材料再次填充。例如,含新活性剂的材料可与原有聚合材料相同或不同,并且可包含与原有活性剂相同或不同的至少一种活性剂。某些用于特定应用的泪点塞可优选地在泪点塞仍然插在泪小管中时用材料再次填充,而其他泪点塞则通常从泪小管中取出,加入新材料,然后将泪点塞再次插入泪小管。
当含活性剂材料与活性剂组合时,该材料还可以包含不溶于水、不可生物降解、但活性剂可从中扩散的一种或多种材料。例如,当材料为聚合材料时,该材料可由不溶于水且不可生物降解的一种或多种聚合物组成。这种类型的合适聚合物包括(例如)交联聚合物,如交联聚(乙二醇)、聚(环氧乙烷)、聚(丙二醇)、聚(乙烯醇)、聚(甲基丙烯酸羟乙酯)、聚(乙烯吡咯烷酮)、聚丙烯酸、聚(乙基噁唑啉)和聚(二甲基丙烯酰胺)。这些聚合物可与疏水性聚合物和单体的一者或两者共聚或共混。不溶于水且不可生物降解的附加聚合物包括但不限于硅树脂、硅树脂共混物、硅树脂共聚物(包括但不限于pHEMA、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮和甘油的亲水单体)、硅树脂水凝胶聚合物(例如美国专利No.5,962,548、6,020,445、6,099,852、6,367,929和6,822,016中描述的那些,这些专利以引用方式全文并入本文)、磷脂(包括但不限于磷酸胆碱衍生物)、聚磺酸甜菜碱、多糖和碳水化合物(包括但不限于透明质酸、葡聚糖、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、结冷胶、瓜耳胶、硫酸乙酰肝素、硫酸软骨素和肝素)、蛋白质(包括但不限于白蛋白和卵白蛋白、聚氨基酸)、氟化聚合物(包括但不限于PTFE、PVDF和特氟隆)、聚丙烯、聚乙烯、尼龙和EVA。不溶于水和/或不可生物降解的合适聚合物的附加例子包括但不限于硅树脂、亲水涂料、聚氨酯、氰基丙烯酸酯和聚丙烯酸。
本文所述泪点塞可用于递送多种活性剂,以实现治疗、抑制和预防多种疾病、变态反应和障碍中的一个或多个目的。各泪点塞可用来递送至少一种活性剂,并且可用来递送不同类型的活性剂。例如,该泪点塞可用于递送阿卡他定、盐酸氮卓斯汀、二富马酸依美斯汀、盐酸依匹斯汀、富马酸酮替芬、盐酸左卡巴斯汀、盐酸奥洛他定、马来酸非尼拉敏和磷酸安他唑啉,以实现治疗、抑制和预防变态反应中的一个或多个目的。该泪点塞可用于递送肥大细胞稳定剂,例如色甘酸钠、洛度沙胺氨丁三醇、奈多罗米钠以及吡嘧司特钾。
将泪点塞填充活性剂之后,通过任何便利的方法对泪点塞进行灭菌,这些方法包括但不限于环氧乙烷灭菌、热压灭菌、辐射灭菌等等以及它们的组合。优选地,通过γ辐射或使用环氧乙烷进行灭菌。
该泪点塞可用于递送扩瞳药及睫状肌麻痹药,包括但不限于硫酸阿托品、后马托品、氢溴酸东莨菪碱、盐酸环喷托酯、托吡卡胺以及盐酸去氧肾上腺素。该泪点塞可用于递送眼科染料,包括但不限于玫瑰红、酸性绿、吲哚菁绿、钙黄绿素以及荧光素。
该泪点塞可用于递送皮质类固醇,包括但不限于地塞米松磷酸钠、地塞米松、氟米龙、乙酸氟米龙、依碳氯替泼诺、乙酸泼尼松龙、泼尼松龙磷酸钠、甲羟松、瑞美松龙和氟新诺龙丙酮。该泪点塞可用于递送非甾族抗炎剂,包括但不限于氟比洛芬钠、舒洛芬、双氯芬酸钠、酮咯酸氨丁三醇、环胞素、雷帕霉素、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤和溴麦角环肽。
该泪点塞可用于递送抗感染药剂,包括但不限于妥布霉素、莫西沙星、氧氟沙星、加替沙星、环丙沙星、庆大霉素、磺胺异噁唑酮二乙醇胺、磺胺乙酰钠、新霉素、普罗帕脒、双氯苯双胍己烷、PHMB、万古霉素、多粘菌素B、阿米卡星、诺氟沙星、左氧氟沙星、磺胺异噁唑二乙醇胺、乙酰磺胺钠四环素、强力霉素、双氯西林、头孢氨苄、阿莫西林/克拉维酸、头孢曲松、头孢克肟、红霉素、氧氟沙星、阿奇霉素、庆大霉素、磺胺嘧啶和乙胺嘧啶。
该泪点塞可用于递送用来实现治疗、抑制和预防青光眼中的一个或多个目的的药剂,包括但不限于:肾上腺素,包括例如地匹福林;α-2肾上腺素能受体,包括例如安普乐定和溴莫尼定;β受体阻滞剂,包括但不限于倍他洛尔、卡替洛尔、左布诺洛尔、美替洛尔和噻吗洛尔;直接缩瞳药,包括例如卡巴胆碱和匹鲁卡品;胆碱酯酶抑制剂,包括但不限于毒扁豆碱和乙膦硫胆碱;碳酸酐酶抑制剂,包括例如乙酰唑胺、布林佐胺、多佐胺和醋甲唑胺;前列腺素和前列腺酰胺,包括但不限于拉坦前列腺素、比马前列腺素、曲伏前列腺素以及乌诺前列酮西多福韦。
该泪点塞可用于递送抗病毒剂,包括但不限于福米韦生钠、膦甲酸钠、更昔洛韦钠、盐酸伐昔洛韦、三氟尿苷、无环鸟苷和泛昔洛韦。该泪点塞可用于递送局部麻醉剂,包括但不限于盐酸丁卡因、盐酸丙美卡因、盐酸丙美卡因和荧光素钠、本诺克西纳特和荧光素钠以及本诺克西纳特和钙黄绿素二钠。该泪点塞可用于递送抗真菌剂,包括例如氟康唑、氟胞嘧啶、两性霉素B、伊曲康唑、游霉素以及酮康唑。
该泪点塞可用于递送镇痛药,包括但不限于对乙酰氨基酚和可待因、对乙酰氨基酚和氢可酮、对乙酰氨基酚、酮咯酸、布洛芬和反胺苯环醇。该泪点塞可用于递送血管收缩剂,包括但不限于盐酸麻黄碱、盐酸萘甲唑啉、盐酸去氧肾上腺素、盐酸四氢唑啉和羟甲唑啉。最后,该泪点塞可用于递送维生素、抗氧化剂和营养物,包括但不限于维生素A、D和E、叶黄素、牛磺酸、谷胱甘肽、玉米黄质、脂肪酸等等。
可将该泪点塞递送的活性剂配制成包含赋形剂,包括但不限于合成和天然聚合物,包括例如聚乙烯醇、聚乙二醇、PAA(聚丙烯酸)、羟甲基纤维素、甘油、羟丙甲纤维素(hypromelos)、聚乙烯基吡咯烷酮、丙烯酸聚合物、丙二醇、羟丙基瓜耳胶、甲基葡糖醇聚醚-20(glucam-20)、羟丙基纤维素、山梨醇、右旋糖、聚山梨酸酯、甘露糖醇、葡聚糖、改性多糖和树胶、磷脂以及磺酸甜菜碱。
本发明可通过以下非限制性实例进一步阐明。
实例
实例1
将0.35至0.75mg 2份含交联剂和催化剂的硅树脂橡胶混合物(得自Wacker Silicones,Adrian,Michigan)注射成型成如图1所示的泪点塞。泪点塞的尺寸如下:总长度为1.85mm、主体长度为1.00mm、凸缘和箭头的直径或半径为1.2mm、偏离中心轴的量在5至15μm之间,有2至5个内径为约0.4mm的螺纹。
插入力和移除力汇总于表1中:
表1:
软木塞 | 锥头 | |
插入力(N) | 0.22 | 0.18 |
时间(秒) | 8 | 9 |
移除力(N) | 0.17 | 0.12 |
时间(秒) | 14 | 17 |
Claims (17)
1.一种泪点塞,包括:主体,所述主体具有第一末端、第二末端以及在所述两个末端之间延伸的侧表面;包含在所述主体内的贮存器,其中所述贮存器包括至少一个开口,并且含有含活性剂的材料,所述材料包含至少一种活性剂;以及围绕所述主体的卷绕。
2.根据权利要求1所述的泪点塞,其中所述主体的所述侧表面具有基本上为圆形的外径,所述侧表面的一部分具有比所述侧表面其余部分大的外径。
3.根据权利要求1所述的泪点塞,其中所述含活性剂的材料为至少部分水溶性的,随着时间的推移而溶解,并在其溶解时通过所述贮存器中的开口释放所述活性剂。
4.根据权利要求1所述的泪点塞,其中所述含活性剂的材料为可生物降解的,随着时间的推移而降解,并在其降解时通过所述贮存器中的开口释放所述活性剂。
5.根据权利要求1所述的泪点塞,其中所述含活性剂的材料不溶于水且不可生物降解,所述活性剂通过所述贮存器中的开口从所述材料中被动扩散。
6.根据权利要求2所述的泪点塞,其中当将所述泪点塞插入泪小管时,所述卷绕将所述泪点塞固定在所述泪小管中。
7.根据权利要求2所述的泪点塞,其中当将所述泪点塞插入眼部的泪小管时,所述贮存器中的开口面向所述眼部,并让所述活性剂释放进眼部泪液。
8.根据权利要求7所述的泪点塞,其中当将所述泪点塞插入眼部的泪小管时,所述贮存器中的开口面向鼻泪管,并让所述活性剂释放进所述鼻泪管。
9.根据权利要求1所述的泪点塞,其具有围环。
10.根据权利要求1所述的泪点塞,其中所述卷绕呈螺旋状。
11.根据权利要求10所述的泪点塞,其中所述卷绕围着所述主体呈不连续状态。
12.根据权利要求11所述的泪点塞,其中所述贮存器和所述主体是相连的。
13.根据权利要求12所述的泪点塞,其中当将所述泪点塞插入泪小管时,所述贮存器中的开口面向所述眼部,并让所述活性剂释放进所述眼部的泪液。
14.根据权利要求10所述的泪点塞,其中所述卷绕围着所述主体旋转一圈。
15.根据权利要求11所述的泪点塞,其中所述卷绕围着所述主体旋转至少一圈半。
16.根据权利要求10所述的泪点塞,其中所述卷绕从所述主体向外伸出20μm至150μm。
17.根据权利要求10所述的泪点塞,其中所述卷绕从所述主体向外伸出80μm至120μm。
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