CN102440948A - 伊潘立酮的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种药物组合物，其特征在于伊潘立酮或其药学上可接受的盐采用取代的β-环糊精的包合。通过本发明，采用取代的β-环糊精包合后，伊潘立酮的水溶性显著提高，最大可提高1000倍(与伊潘立酮在水中的溶解度相比)。同时采用取代的β-环糊精包合后，使伊潘立酮在注射部位的析出较少，减少了对肌肉组织的刺激，更令人惊奇的发现，大大提高了伊潘立酮水溶液的稳定性。在优选实施方式中，本发明的药物制剂是一种含水的非胃肠道制剂或注射剂，也可以是其它形式的制剂，如冻干注射剂、固体制剂(如片剂、胶囊等)、透皮或经粘膜形式或吸入形式。

Description

伊潘立酮的药物组合物

发明背景

经典的抗精神病药(安定药)，如氟哌啶醇，通过阻断中脑边缘多巴胺D₂受体而发挥疗效。但这些药物治疗窗相对较窄，且过量或长期使用会引起锥体束外系副作用(EPS)，如肌张力障碍(可致面容扭曲的肌肉痉挛)、静坐不能、帕金森病样症状(肌肉僵直、震颤)、迟发性运动障碍[异常的反射性和(或)扭动性运动]以及可能致命的精神抑制性恶性症状(肌肉强直、发热和脉搏不规则)。

氯氮平是第一个能够明显降低EPS发生率的抗精神病药物，开创了一类新型药物-非典型抗精神病药物，具有同时拮抗5-羟色胺受体5-HT-A₂和D₂受体的双重作用。临床上，这类药物不仅能在有效治疗精神分裂症阳性症状(幻觉、妄想、行为怪异)的同时减少EPS的发生，而且能改善精神分裂症阴性症状(情感和语言平淡、回避社交以及缺乏注意力)，氟哌啶醇则无此作用。

伊潘立酮(iloperidone)是一种哌啶基苯唑衍生物，在啮齿类动物中，对5-HT₂受体具有较高的亲和力(IC₅₀＝9.3nmol/L)，而对D₂受体的亲和力则相对降低了一个数量级(IC₅₀＝109nmol/L)；对肾上腺素α₁受体亦具极高的亲和力(IC₅₀＝0.4nmol/L)，但对α₂、5-HT-1A、σ和D1受体的亲和力则低得多(IC₅₀分别为60、210、180和750nmol/L)。伊潘立酮不与毒蕈碱乙酰胆碱受体和N-甲基-D-天门冬氨酸离子通道位点结合。体内外实验表明，本品具有与其他非典型抗精神病药物一样的药理学特性，即具对中脑边缘的选择性作用和抗精神病症状作用，因而EPS发生率低。活体外受体放射自显影术研究发现，连续19天给大鼠腹腔注射5mg/kg剂量的本品，能够显著减少额叶皮质中5-HT₂受体的数量，但不影响受体亲和性，而且也不影响伏隔核和纹状体6个区域中D₂受体的数量和亲和性。这是本品与氟哌啶醇明显不同之处，后者能够增加这些区域D₂受体的数量(这或许是其EPS发生率高的因素之一)。在表达有人D_2A受体和人α_2C肾上腺素能受体的HEK-293和CHO-K1细胞中考察本品对麦角二乙胺(LSD)激动剂活性影响的研究显示，LSD对D_2A受体和α_2C肾上腺素能受体的激动剂活性(p_IC50分别为8.69±0.08和8.73±0.05)均能被本品完全阻断[p_KB分别为(8.684±0.14)和(8.13±0.03)]。所以，对α_2C肾上腺素能受体的阻断可能增强D₂受体阻断所致的抗精神病作用。

放射配体结合试验显示，本品对α₁肾上腺素能受体以及D₃和5-HT_2A受体具高亲和力，表明其为一潜在的具有较少副作用的广谱抗精神病药物。

该药已上市剂型为口服片剂，但是由于精神病患者发作期，往往不配合医生用药，口服片剂的顺应性差。因此，研制一种可以强制给药的注射剂，对满足临床医生治疗需求，保证精神病患者的治疗效果很有必要。

伊潘立酮在水中的溶解度极低，水中的溶解度为0.012mg/ml，pH6.8中的磷酸溶液中的溶解度为0.03mg/ml。虽然在0.1mol/L盐酸中伊潘立酮的溶解度可达3mg/ml，但是由于过低的pH值，往往对注射的局部组织有很大的刺激性。因此，难以将伊潘立酮制备成水性注射液。本发明的研究人员发现，将伊潘立酮用取代的β-环糊精包合后，可大大提高伊潘立酮的溶解度。更加意外的本发明还提高了伊潘立酮含水注射液的稳定性。

发明内容

伊潘立酮在水中的溶解度极小，因此难制成水溶性注射剂。按照本发明，用取代的β-环糊精包合伊潘立酮，可以大大提高伊潘立酮的水溶性，解决了伊潘立酮难制成水溶性注射剂的问题。研究中发现，含有伊潘立酮和取代的β-环糊精包合物的注射剂(优选肌内注射给药)，大大减少注射部位产生的刺激性，更加意外的本发明还提高了伊潘立酮含水注射液的稳定性。

本发明提供一种药物组合物，其特征在于伊潘立酮或其药学上可接受的盐采用取代的β-环糊精包合，取代的β-环糊精与伊潘立酮的重量比为1∶1～100∶1。

通过本发明，采用取代的β-环糊精包合后，伊潘立酮的水溶性显著提高，最大可提高1000倍(与伊潘立酮在水中的溶解度相比)。同时采用取代的β-环糊精包合后，伊潘立酮在注射部位的析出较少，减少了对肌肉组织的刺激，更令人惊奇的发现，同时还大大提高了伊潘立酮水溶液的稳定性。

本发明可以制成药学上常用的制剂，注射剂(注射液或冻干制剂)、固体制剂(如片剂、胶囊等)、透皮或经粘膜形式或吸入形式。优选含水的注射剂或非胃肠道制剂。

含水注射剂的伊潘立酮制剂包括酸性pH调节剂和用于将pH调节至所需水平的碱。取代的β-环糊精优选羟丙基β-环糊精及磺基丁基醚β-环糊精(sulfobutylether-β-cyclodextrin，SBE-β-CD)，伊潘立酮与取代的β-环糊精形成包合物，该包合物能溶解于水形成注射剂。本发明也包括伊潘立酮与取代的β-环糊精的物理混合物，也可以将包合复合物和物理混合物压制成片剂或填充入胶囊。

本发明的伊潘立酮制剂可以由伊潘立酮与取代的β-环糊精的干燥的物理混合物或其干燥的包合复合物溶解制成含水注射剂。或者冷冻干燥，加水后重新形成含水注射剂。

本发明所述的取代的β-环糊精包括但不限于羟丙基β-环糊精或磺基丁基醚β-环糊精。

本发明所述的伊潘立酮含水注射剂包括用于注射剂的酸性pH调节剂，酸性pH调节剂包括但不限于盐酸、磷酸、硫酸、硝酸、氢溴酸等，和有机酸，如草酸、马来酸、富马酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、醋酸、甲烷磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、乙烷磺酸等。

本发明所述的伊潘立酮含水注射剂包括用于注射剂的碱性pH调节剂包括但不限于NaOH、KOH、Mg(OH)₂或Ca(OH)₂。

本发明所述的伊潘立酮含水注射剂可以含有药学上可接受的其他辅料，例如渗透调节剂、抗氧剂等。

制备本发明所述的伊潘立酮含水注射剂时，取代的β-环糊精与伊潘立酮的重量比为1∶1～100∶1，优选为5∶1～50∶1，进一步优选为10∶1～30∶1，取代的β-环糊精需要使用不同的比例，以防止或减少伊潘立酮在注射部位的沉淀。

在本发明含水注射剂的优选实施方案中，取代的β-环糊精优选羟丙基β-环糊精或磺基丁基醚β-环糊精，其与伊潘立酮的重量比为1∶1～100∶1，优选为5∶1～50∶1，进一步优选为10∶1～30∶1。

伊潘立酮在含水注射剂中的用量为0.1～1.2％(重量百分比)。

在优选实施方案中，伊潘立酮在制剂中的浓度为1～12mg/ml。注射液的体积优选为1～3ml。

优选的含水注射剂如下：

(1)伊潘立酮的用量为1-12mg/ml，取代的β-环糊精与伊潘立酮重量比为1∶1～100∶1，pH值为3～6，体积为1～3ml。

进一步优选的注射剂如下：

伊潘立酮的用量为3～6mg/ml，取代的β-环糊精与伊潘立酮重量比为5∶1～50∶1，pH值为3～6，体积为1～3ml。

更进一步优选的注射剂如下：

(1)伊潘立酮的用量为3-6mg/ml，取代的β-环糊精与伊潘立酮重量比为10∶1～30∶1，pH值为3～6，体积为1ml。

本发明的组合物可以用以下方法制备，但不表示本法的组合物仅仅能用以下方法制备。

将伊潘立酮和取代的β-环糊精加入到水溶液中，搅拌均匀，滴加酸性溶液(如磷酸溶液、盐酸溶液)，调节到pH＝1～2，搅拌至溶解，加碱性溶液，如氢氧化钠或其它碱金属氢氧化物，将溶液的pH值调节到3～6。得到伊潘立酮的取代的β-环糊精包合物的水溶液组合物。

该水溶液组合物再加水稀释至所需批量体积，通过0.22μm滤膜，并灌装入小瓶，加塞并密封，最后灭菌。或者灌装安瓿，封口，检漏，灭菌。得到伊潘立酮含水注射剂。伊潘立酮含水注射液可以再加入药学上可接受的赋形剂，冷冻干燥，得到伊潘立酮冻干制剂。

本发明所述的伊潘立酮含水注射剂提供至少1mg/ml的伊潘立酮。

本发明的伊潘立酮含水注射剂用于治疗病人的精神分裂症。本发明注射剂的优选剂量为包含1～12mg/ml伊潘立酮注射剂。注射方式优选肌肉注射。

以下是本发明的实施例，但不表示本发明仅限于以下实施例。

实施例1

在不锈钢配料罐中加入适量注射用水，在不断搅拌下加入3g伊潘立酮和300g羟丙基-β-环糊精。滴加磷酸溶液至溶液pH＝1左右，搅拌至伊潘立酮和羟丙基β-环糊精完全溶解。滴加1N氢氧化钠调节至pH＝6左右。在上述溶液再加入1％的活性炭，搅拌30min，过滤，加入注射用水至1000ml，经0.4μm滤膜过滤后，灌装入安瓿内，1ml/支，封口，检漏，100℃，30min灭菌。

实施例2

在不锈钢配料罐中加入适量注射用水，在不断搅拌下加入1g伊潘立酮和1g磺基丁基醚-β-环糊精。滴加磷酸溶液调节溶液pH＝2左右，搅拌至伊潘立酮和磺丁基-β-环糊精完全溶解，滴加1N氢氧化钠调节至pH＝3左右。在上述溶液再加入1％的活性炭，搅拌30min，过滤，加注射用水至1000ml，经0.22μm滤膜无菌过滤，将3ml上述滤液无菌灌装入已灭菌的小瓶内，盖胶塞，轧铝盖。

实施例3

在不锈钢配料罐中加入适量注射用水，在不断搅拌下加入6g伊潘立酮和120g磺基丁基醚-β-环糊精，滴加磷酸溶液至溶液pH＝1左右，水浴加热，搅拌至伊潘立酮和羟丙基β-环糊精完全溶解，滴加1N氢氧化钠调节pH＝4左右。加入0.05％的活性炭，搅拌30min，过滤，加注射用水至1000ml，溶液经0.22μm微孔滤膜无菌过滤，灌装上述无菌溶液1ml于已灭菌的小瓶内，盖胶塞，轧铝盖。

实施例4

在不锈钢配料罐中加入适量注射用水，在不断搅拌下加入3g伊潘立酮和30g羟丙基β-环糊精，加入盐酸溶液至pH＝1.0左右，搅拌使伊潘立酮和羟丙基β-环糊精溶解。滴加1N氢氧化钠溶液，调节溶液pH＝5左右。加入1％的活性炭，搅拌30min，过滤，滤液加注射用水至1000ml。上述溶液经0.4μm滤膜过滤，1ml上述溶液灌装入安瓿内，封口，100℃，30min灭菌。

实施例5

在不锈钢配料罐中加入适量注射用水，不断搅拌下加入3g伊潘立酮和15g羟丙基β-环糊精，滴加盐酸溶液至溶液pH＝1左右，搅拌使伊潘立酮和羟丙基β-环糊精溶解。滴加1N氢氧化钠调节溶液pH＝4.5左右。加入1％的活性炭，搅拌30min，过滤，滤液加注射用水至1000ml，0.4μm微孔滤膜过滤，灌装上述溶液1ml于安瓿内，封口，100℃，30min灭菌。

实施例6

在不锈钢配料罐中加入适量注射用水，不断搅拌下加入12g伊潘立酮和240g羟丙基β-环糊精，滴加磷酸溶液至溶液pH＝1左右，水浴加热，搅拌至伊潘立酮和羟丙基β-环糊精完全溶解，滴加1N氢氧化钠调节溶液pH＝3.5左右。加入1％的活性炭，搅拌30min，过滤，滤液加再加入注射用水至1000ml，溶液经0.22μm微孔滤膜无菌过滤，灌装1ml至已灭菌的小瓶内，盖胶塞，轧铝盖。

对比实施例

在不锈钢配料罐中加入适量注射用水，不断搅拌下加入3g伊潘立酮，滴加磷酸溶液pH＝1，搅拌30min，使伊潘立酮溶解，加注射用水至1000ml，溶液经0.22μm滤膜无菌过滤，灌装上述无菌溶液1ml入已灭菌的小瓶内，盖胶塞，轧铝盖。

取实施例1-6和对比实施例各1ml试管中，加入pH6.5的磷酸盐缓冲液2ml，观察1小时内有无沉淀(伊潘立酮结晶)产生，结果如下：

实施例	加入pH6.5的磷酸盐缓冲液2ml，观察1小时内有无沉淀产生
		1	无
2	无
		3	无
4	无
		5	无
6	无
		对比实施例	立即产生沉淀

以上结果说明本发明可以减少伊潘立酮注射液在注射部位结晶，可以减少刺激性。

取实施例1-6和对比实施例伊潘立酮注射液于40℃条件下考察10天，采用高效液相色谱法检查伊潘立酮的有关物质。色谱条件如下：色谱柱为HypersilBDS C18柱(250mm×4.6mm，5μm)，以乙腈-甲酸铵(70∶30)(用96％甲酸调pH至3.5)为流动相，流速为0.55mL/min，检测波长为274nm，结果如下：

实施例	40℃条件10天总有关物质(％)
		1	0.56
2	0.69
		3	0.59
4	0.68
		5	0.48
6	0.72
		对比实施例	2.8

结果表明，本发明提高了伊潘立酮的稳定性。

以上虽然以实施例描述了本发明的精神，但是只用于说明目的而不是限制本发明，实施例的变化对于本领域一般的技术人员，在阅读本法明的技术路线后或者实施例后变得显而易见。因此，在不背离本发明范围和精神的情况下，可以对本发明的实施例进行调整和改变，这些调整和改变都属于本发明的等同替换。

Claims (10)

1.一种稳定的高水溶性的含伊潘立酮的药物组合物，其特征在于伊潘立酮或其药学上可接受的盐采用取代的β-环糊精包合。

2.如权利要求1所述组合物，该组合物以注射剂的形式存在。

3.如权利要求2所述组合物，该组合物为含水的注射剂。

4.如权利要求3所述的组合物，其pH值为3.0～6.0。

5.如权利要求4所述组合物，其中的取代的β-环糊精为羟丙基β-环糊精或磺基丁基醚β-环糊精，与伊潘立酮的重量比为1∶1～100∶1。

6.如权利要求5所述组合物，其中羟丙基β-环糊精与伊潘立酮的重量比为5∶1～50∶1。

7.如权利要求6所述组合物，其中羟丙基β-环糊精与伊潘立酮的重量比为10∶1～30∶1。

8.如权利要求3-7所述组合物，伊潘立酮的浓度为1～12mg/ml。

9.如权利要求8所述组合物，伊潘立酮的浓度为3～6mg/ml。

10.一种如权利要求1-9所述组合物的制备方法，其特征在于含有以下两步：

1)用酸将取代的β-环糊精和伊潘立酮溶解在水溶液中，得到取代的β-环糊精和伊潘立酮酸性溶液，pH值为1.0～2.0；

2)用碱调节该酸性溶液的pH值至3.0～6.0。