CN102438671A - 离子取代磷酸钙涂层 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及在基底上形成离子取代磷酸钙的表面涂层的方法、涂层本身和所述涂层的用途。
Description
技术领域
本发明涉及在基底上形成离子取代磷酸钙的表面涂层、具体地结晶表面涂层的方法。本发明还涉及由所述方法生产的离子取代磷酸钙的表面涂层。
背景技术
骨中的磷酸钙为多取代磷酸钙，其包括痕量的CO3 2-、F-、Cl-、Mg2+、Sr2+、Si4+、Zn2+、Ba2+、Fe3+等[1-3]。这些离子取代在骨形成和正常功能，例如材料的溶解性和表面化学中起重要作用。
碳酸根(CO3 2-)为最丰富的(2至8重量％)阴离子取代基，以及在磷酸钙结构的PO4 3-位点和OH-位点二者中的部分取代基。与成骨(old bone)相比，幼骨(young bone)的高反应性可与更多碳酸根的存在相关。与化学计量磷酸钙相比，碳磷酸钙(Carbonatedcalcium phosphate)已显示改进的溶解性、体外胶原沉积和体内重吸收性。
氟(fluoride)存在于脊椎动物体的骨骼和牙齿中。据报道，氟对OH位点的取代和氟代羟基磷灰石(hydroxyapatite)的形成增强了羟基磷灰石生物陶瓷的耐酸性和机械性能[4]，并诱导更好的生物应答(biological response)[5]。由于优异的耐酸性和机械性能，氟代羟基磷灰石为牙植入物上有益的涂层。
已发现硅对正常的骨和软骨的生长和发育是必需的。与化学计量羟基磷灰石相比，在其结构中包括痕量水平Si的合成羟基磷灰石显示显著增加的生物学性能[6]。生物学性能的改进可归因于Si诱导的材料性质中的改变以及归因于在骨和结缔组织系统的生理过程中Si的直接影响。Si取代通过增加材料的溶解性、产生更多负电性表面以及产生更精细的微结构来将材料表面转换为生物学相当的羟基磷灰石来促进生物学活性。Si复合体释放到细胞外介质和Si在材料表面的存在可诱导对在骨和软骨组织系统的细胞的另外的剂量依赖性刺激效应[6]。
由于锶在化学和物理上与钙密切相关，所以易于将其引入作为羟基磷灰石中钙的天然取代。已证明锶具有增加骨形成和减少骨吸收的效果，导致在正常动物和人类中骨质增加和骨的机械性改进。Sr取代的羟基磷灰石陶瓷已显示比纯羟基磷灰石更好的机械性，以及增强体外研究中成骨细胞的增殖和分化[7]。
已发现在骨生成的初始阶段骨和软骨组织中的高浓度镁，并引起羟基磷灰石成核动力学的加速以及抑制其结晶过程。Landi等人已观察到，与化学计量羟基磷灰石相比，Mg取代的羟基磷灰石改进了细胞在粘附、增殖和代谢活性方面的行为[8]。
锌为骨中主要的痕量元素，并已发现其在人类组织发育中起重要作用。体外实验已显示锌抑制骨吸收，并对骨形成具有刺激效应。锌取代的羟基磷灰石潜在地为可具有相同效应的材料。当锌已取代至羟基磷灰石和磷酸三钙(TCP)晶格时，已发现其在体外抑制破骨细胞并在体内促进骨生长。
尽管具有有益结果，但离子取代的陶瓷和牙骨质(cement)的临床应用由于机械强度低而受限。通过具有离子取代羟基磷灰石的植入物的涂层，例如金属的更高的机械强度可与离子取代的羟基磷灰石的性质相结合。因此，离子取代的羟基磷灰石作为植入物上的涂层具有追求的重要性。迄今为止所生产的此类涂层是使用等离子喷涂(plasma spraying)[9]、溶胶凝胶(sol-gel)[10]、磁控共溅射(magnetron cosputtering)[11]、脉冲激光沉积(pulsed-laser deposition)[12]和微弧氧化技术(microarcoxidation techniques)[13]来制备的。这些涂布技术的确具有某些缺点。例如，涂层相对厚并易碎，还具有化学缺陷。它们不总是很好的与基底粘合。此外，此类涂层不能均匀和均一地涂布于具有复杂几何图形的表面，如多孔和底切的表面。此外，对于生产这些涂层，高温处理是必需的，这使可使用的基底材料受到限制。为克服某些所述缺陷，已通过源于溶液的方法(solution derived method)采用低温处理来生产羟基磷灰石陶瓷涂层。Bunker等人已发现通过在包含氯化钙的溶液中温育基底来制备磷酸八钙涂层的技术[14]。其他实例公开于US专利6,905,723B2[15]和6,569,489B1[16]，其中使用包含Ca2+、PO4 3+、Sr、Na+、K+、HCO3 -、Cl-和Mg2+的溶液生产羟基磷灰石涂层。
生物矿化是水性溶液中生物矿物形成的天然自我组装过程。在人体内所有正常的和大多数病理性钙化由磷酸钙化合物组成。然而，骨的羟基磷灰石含量不是化学计量的磷酸钙，反而是钙缺乏和通过生物矿化形成的多取代羟基磷灰石。
US 6,569,481和WO 9741273描述了经由生物矿化过程用羟基磷灰石涂层涂布生物医学植入物的方法。所得涂层还可任选地包含硅酸盐或硫酸盐。在所述文献中的描述并没有描述如何制备离子溶液、用于产生离子溶液以形成羟基磷灰石涂层的来源，以及没有便于涂层沉积的植入物表面的具体条件。
US 2004/0241314(US’314)示出提供具有锶取代的磷灰石涂层的生物活性植入物的方法。所述方法涉及在包含锶、钙和磷酸根离子以及液态载体的组合物中温育未涂布有含钙化合物的表面。所述组合物可进一步包含生物试剂、钠、镁、碳酸根、氢氧根、氯、氟离子或其混合物。
发明内容
本发明涉及具有可控形态的用离子取代磷酸钙涂布植入物的方法。
本发明的第一方面是在基底上形成具有可控形态的离子取代磷酸钙的表面涂层的方法，其包括以下步骤：
a.提供所述基底；
b.预处理所述基底从而产生活化表面；
c.提供水溶液，其包括钙离子、镁离子、磷酸根离子以及选自Sr2+、Si4+、F-、Ba2+、Fe3+和Zn2+中的一种或多种取代离子，任选地其进一步包括选自钠离子、钾离子、氯离子、碳酸根离子和硫酸根离子中的一种或多种离子，所述水溶液具有2.0至10.0范围内的初始pH以及20℃至100℃的温度；和
d.在所述水溶液中温育至少一部分所述基底足以形成涂层的时间。
在本发明的一个实施方案中，在基底上形成具可控形态的离子取代磷酸钙的表面涂层的方法包括以下步骤：
a.提供基底；
b.预处理所述基底从而产生活化表面；
c.提供水溶液，其包括钙离子、镁离子、磷酸根离子以及选自Sr2+、Si4+、F-、Ba2+、Fe3+和Zn2+中的一种或多种取代离子，任选地其进一步包括选自钠离子、钾离子、氯离子、碳酸根离子和硫酸根离子中的一种或多种离子，其具有初始pH6.0至8.0的范围以及温度20℃至100℃；
d.在所述第一水溶液中温育至少一部分所述基底足以形成第一涂层的时间；
e.提供第二水溶液，其包括钙离子、镁离子、磷酸根离子以及选自Sr2+、Si4+、F-、Ba2+、Fe3+和Zn2+中的一种或多种取代离子，任选地其进一步包括选自钠离子、钾离子、氯离子、碳酸根离子和硫酸根离子中的一种或多种离子，其中所述溶液具有初始pH6.0至8.0的范围以及温度20℃至100℃；和
f.在所述第二水溶液中温育至少一部分所述基底足以形成涂层的第二层的时间。
在本发明的另一实施方案中，重复所述步骤c)至f)从而产生任选地包含另一涂层化学和形态的附加层。
在本发明的另一实施方案中，所述预处理包括磷酸钙层的形成。
在本发明的另一实施方案中，所述预处理包括加热处理、水解、氧化、酸或碱处理、阳极氧化、UV辐射、CVD、溶胶凝胶或PVD。
在本发明还一实施方案中，所述基底在表面上具有带电基团。
在本发明的另一实施方案中，所述带点基团为基底表面预处理的结果。
在本发明的另一实施方案中，在各溶液中的浸渍时间长达2周，优选小于1周并更优选小于3天。
在本发明的另一实施方案中，浓度为：
钙离子0.01至25 10-3M、优选0.5至2.5 10-3M的范围；
镁离子0.01至15 10-3M、优选0.2至1.5 10-3M的范围；
钠离子0.01至1420 10-3M、优选100至150 10-3M的范围；
钾离子0.01至1420 10-3M、优选1.0至5.0 10-3M的范围；
氯离子0.01至1030 10-3M、优选100至150 10-3M的范围；
磷酸根离子0.01至10 10-3M、优选1.0至10 10-3M的范围；
碳酸根离子0.01至270 10-3M、优选1.0至50 10-3M的范围；
硫酸根离子0.01至5 10-3M、优选0.1至1.0 10-3M的范围。
本发明的另一方面为一种离子取代的涂层，其包括钙、镁、磷酸根和选自锶、硅、氟、钡、铁和锌中的一种或多种，以及任选地选自钠、钾、氯、碳酸根和硫酸根中的一种或多种。
在另一实施方案中，所述钙的阳离子取代多达80％，优选25至60％。
在另一实施方案中，所述磷酸根和氢氧根的阴离子取代多达30％，优选10至25％。
在另一实施方案中，所述涂层包含0至5％、优选1.5至3％的氟，或0至10％、优选3至8％的锶，或0至5％、优选0.5至2％的硅，或其组合。
在另一实施方案中，所述涂层的形态为以片材(sheet)、薄片(flake)、球状、多孔结构、穗状(spike)或棒状或其组合的形式。
在另一实施方案中，所述涂层包括多个层。
在另一实施方案中，所述涂层为生物可再吸收的。
本发明的另一方面为离子取代磷酸钙涂层作为药物和/或离子运载系统的用途。
附图说明
图1.分别在37℃(A)和60℃(B)下，在0.06mmol/l和0.6mmol/lSr的PBS溶液中温育1周的热处理的钛板的XRD图案。(*：磷酸钙的特异峰)
图2.分别在37℃(A)和60℃(B)下，在0.06mmol/l和0.6mmol/lSr的PBS溶液中温育2周的热处理的钛板的XRD图案。
(*：磷酸钙的特异峰)
图3.热处理的钛表面的SEM图像，放大倍数(A)3 000×，(B)10 000×。
图4.37℃下在0.06mM锶PBS中温育1周后热处理的钛表面的SEM图像，放大倍数10000×。
图5.37℃下在0.06mM锶PBS中温育2周后热处理的钛表面的SEM图像，放大倍数10 000×。
图6.60℃下在0.06mM锶PBS中温育1周后热处理的钛表面的SEM图像，放大倍数(A)1 000×，(B)30 000×。
图7.60℃下在0.06mM锶PBS中温育2周后热处理的钛表面的SEM图像，放大倍数(A)1 000×，(B)30 000×。
图8.37℃下在0.6mM锶PBS中温育1周后热处理的钛表面的SEM图像，放大倍数(A)10 000×，(B)45 000×。
图9.60℃下在0.6mM锶PBS中温育1周后热处理的钛表面的SEM图像，放大倍数(A)10 000×，(B)50 000×。
图10.分别在37℃(A)和(B)60℃下，在0.06mmol/l和0.6mmol/lSr的PBS溶液中温育1周的PVD处理的钛板的XRD图案。
(*：磷酸钙的特异峰)
图11.分别在37℃和60℃下，在0.06mmol/l和0.6mmol/l Sr的PBS溶液中温育2周的PVD处理的钛板的XRD图案。
(*：磷酸钙的特异峰)
图12.PVD处理的钛表面的SEM图像，放大倍数(A)1 000×，(B)30 000×。
图13.60℃下在0.06mM锶PBS中温育1周后PVD处理的钛表面的SEM图像，放大倍数(A)3 000×，(B)30 000×。
图14.60℃下在0.6mM锶PBS中温育1周后PVD处理的钛表面的SEM图像，放大倍数(A)3 000×，(B)30 000×。
图15.60℃下在0.06mM锶PBS中温育2周后PVD处理的钛表面的SEM图像，放大倍数(A)1 000×，(B)30 000×。
图16.60℃下在0.6mM锶PBS中温育2周后PVD处理的钛表面的SEM图像，放大倍数(A)1 000×，(B)30 000×。
图17.在硅PBS中温育后PVD处理的钛表面的SEM图像。
图18.37℃下在Si和Sr PBS中温育1周后热处理的钛表面的SEM图像。
图19.阐明来自TOF-SIMS的在生物矿化表面上的Si和Sr离子信号。
图20.在热处理的钛表面上生长的氟磷灰石的SEM图像。热处理钛表面(A)。60℃下将Ti板浸入包含0.2mM F-的磷酸盐缓冲溶液中12小时(B)、1天(C)、1周(D)。
图21.从锶离子取代的磷酸钙涂层的离子释放曲线。
图22.从硅离子取代的磷酸钙涂层的离子释放曲线。
图23.从氟离子取代的磷酸钙涂层的离子释放曲线。
图24.SEM示出浸于包含0.6mM Sr离子的PBS中后TiO2/Ti基底的表面形态；(A)12小时，第一层(薄且致密)；(B)2周，第二层(多孔)。
图25.分别在37℃和60℃下浸于0.6和0.06mmol/l Sr-PBS溶液中1周和2周的氧化基底的XRD图案。(A：磷灰石，T：钛)。
图26.在钛板上的锶取代的磷灰石/二氧化钛涂层的XRD光谱(热氧化，PBS中的0.6mM Sr，60℃1周)。
具体实施方式
在本申请中术语“生物矿化”是指通过自我组装形成矿物质。在本申请中生物矿化不一定要涉及生物体，并且在体外和体内均可进行。
在本申请中术语“磷酸钙”是指包含钙和磷酸根的矿物质，并包括羟基磷灰石或透钙磷石或三斜磷钙石(monetite)或无定形磷酸钙涂层或其组合。
在本申请中措辞“离子取代”是指其中物质内离子换成另一带相同电荷(即正或负)的离子的过程。
本发明基于以下理解：生物矿化层将对植入物锚定到宿主组织以及骨再生具有有益效果。由于离子取代磷酸钙涂层与通过生物矿化过程获得的骨的天然矿物具有高相似性，因而生物矿化连同离子取代将具有优势。此外，由于根据本发明所述的生物矿化过程发生于水溶液中，所以其对任何开放表面适用，并不受植入物的任何复杂几何形状所限定。根据本发明的方法还为一种低温技术，其节能并适用于感温基底材料。本发明具体涉及经由应用如本发明所描述的方法和材料所获得的涂层化学和形态的组合。
与以上所提及的US’314不同，本发明提供控制涂层形态的策略。当提到体内组织应答和形态(以下将进一步讨论)控制促进涂层作为药物和/或离子运载系统的用途时，所述形态为重要因素。本发明，与US’314不同，公开了结合离子取代的预处理步骤。这是一项新技术，并提供可控形态涂层方法。
预处理的目的为活化表面，即为磷酸钙涂层实现最优生长条件。优选地，所述表面应在温育溶液中具有负性的表面电荷。对于实施例用Ti植入物，该预处理包括热处理、水解、阳极氧化、酸或碱处理、UV辐射、或CVD、溶胶凝胶沉积或PVD，其主要目的为形成具小粒径的结晶二氧化钛涂层(参见例如WO2005/055860和US专利6,183,255，J Biomed Mater Res 82A：965-974(2007)，Applied Surface Science 255卷17期(2009)7723-772页)。相同或相似的处理也可应用于其他基底材料，预处理可包括多于一种的处理。水溶液中，任选地包括基团如-OH、-COOH、-NH2的表面预处理如本领域所述进行。本发明的预处理引起更快的涂层加工，并导致更加均匀，例如厚度的涂层。相信不受任何理论的约束，预处理产生可开始涂布的成核点。非预处理的表面可能更依赖于基底表面的局部变化，所述变化可为处理的结果。
此外，预处理可包括形成磷酸钙层。该层可根据本领域技术人员已知的任何技术来形成。例如，磷酸钙层可通过在2至10之间的pH和20至100℃之间的温度下，在仅包含钙离子、镁离子和磷酸根离子的溶液中，温育基底来形成。所述磷酸钙层优选形成于包含电荷的表面上。
本发明提供在植入物上使用取代离子如F-、Sr2+、Si4+、Zn2+、Ba2+、Fe3+、Mg2+、Cl-和CO3 2-来制备离子取代磷酸钙的新技术。本领域技术人员已知可使用何种取代离子。根据本发明，形态取决于离子取代步骤所使用的一种离子或多种离子。例如当用F-离子取代时，形态可描述为穗状或棒状，图20；而硅产生可描述为片材或薄片的形态，图17；以及锶导致具有球状颗粒和孔的结构，参见例如图14和15。此外，不同离子产生对涂层不同的溶解度常数(solubility constants)。先前已表明，例如与羟基磷灰石相比，氟取代导致溶解度常数降低而锶或硅的加入会增加溶解度常数。
孔径也可通过改变取代离子、温度和浸渍时间来控制。
该项新技术基于生物矿化过程，该过程使用改性的模拟体液和在磷酸钙涂层中包含阳离子和阴离子的取代离子的磷酸盐缓冲溶液。阳离子取代离子为Sr2+、Si4+、Zn2+、Ba2+、Fe3+或Mg2+；阴离子取代离子为F-或CO3 2-。离子取代的来源可为包含将被取代的离子的可溶性盐和微溶盐(slight-soluble salts)，如SrCl2、SrCO3、Sr(NO3)2、Na2SiO3、硅酸钙(CaOSiO2、CaO(SiO2)2、CaO(SiO2)3)、ZnCl2，ZnSO4、BaCl2、FeCl3、Fe(NO3)3、NaCO3、NaF和Na2FPO4。
通过生物矿化法形成离子取代磷酸钙涂层包括在包含不同阳离子和/或阴离子的矿化溶液，例如改性的模拟体液(SBF)和/或磷酸盐缓冲溶液(PBS)(表1)中，温育例如生物活性植入物试样。矿化溶液可包括存在于人体内的主要无机离子，即Na+、K+、Ca2+、HCO3 -、HPO4 2-和SO4 2-。
表1.
血浆、改性SBF和改性PBS中的离子浓度(10-3M)
*：购自Sigma-Aldrich。
如上所述，本发明提供在基底上形成具有可控形态的离子取代磷酸钙的表面涂层的方法，其包括以下步骤：
a)提供所述基底；
b)预处理所述基底从而产生活化表面；
c)提供水溶液，其包括钙离子、镁离子、磷酸根离子以及选自Sr2+、Si4+、F-、Ba2+、Fe3+和Zn2+中的一种或多种取代离子，任选地其进一步包括选自钠离子、钾离子、氯离子、碳酸根离子和硫酸根离子中的一种或多种离子，其具有2.0至10.0范围内的初始pH以及20℃至100℃的温度；和
d)在所述水溶液中温育至少一部分所述基底足以形成涂层的时间。
生物矿化过程可分成多个步骤，其中各步可包含具有不同离子和离子浓度的溶液。所述程序包括在矿化溶液中温育基底例如1至7天优选1至3天，将其转移至包含取代离子的水溶液中例如1至7天优选1至3天。重复该程序直至在新涂层中的厚度和/或离子含量达到目标值。
如上所述，本发明还可以多个步骤进行从而在基底上形成具有可控形态、离子取代磷酸钙的涂层，其包括以下步骤：
a)提供基底；
b)预处理所述基底从而产生活化表面；
c)提供水溶液，其包括钙离子、镁离子、磷酸根离子以及选自Sr2+、Si4+、F-、Ba2+、Fe3+和Zn2+中的一种或多种取代离子，任选地其进一步包括选自钠离子、钾离子、氯离子、碳酸根离子和硫酸根离子中的一种或多种离子，其具有6.0至8.0范围内的初始pH以及20℃至100℃的温度；
d)在所述第一水溶液中温育至少一部分所述基底足以形成第一涂层的时间；
e)提供第二水溶液，其包括钙离子、镁离子、磷酸根离子以及选自Sr2+、Si4+、F-、Ba2+、Fe3+和Zn2+中的一种或多种取代离子，任选地其进一步包括选自钠离子、钾离子、氯离子、碳酸根离子和硫酸根离子中的一种或多种离子，其中所述溶液具有6.0至8.0范围内的初始pH以及20℃至100℃的温度；和
f)在所述第二水溶液中温育至少一部分所述基底足以形成涂层的第二层的时间。
任选地，可重复步骤c)至f)任何次数从而产生包含另一涂层化学和形态的附加层。
当根据本发明在表面上形成涂层时，优选的策略为在温育前活化所述表面。所述活化可涉及产生带电基团，负电或正电基团。优选地，当在大约40℃以下浸渍时表面应为带负电荷，而在较高温度下为带正电荷。该活化将增强表面离子吸引力并产生均匀涂层。
在步骤b)之前可对基底的表面以最适于基底材料的方式清洁，从而实现涂层生长和粘合用的最优表面，例如在金属植入物上形成结晶二氧化钛涂层。此外，在c)和f)各步后可用例如去离子水、或任何其他适当的溶剂清洁表面然后冲洗，或仅冲洗，并干燥。
如上所述，浓度为：
钙离子0.01至25 10-3M、优选0.5至2.5 10-3M的范围；
镁离子0.01至15 10-3M、优选0.2至1.5 10-3M的范围；
钠离子0.01至1420 10-3M、优选100至150 10-3M的范围；
钾离子0.01至1420 10-3M、优选1.0至5.0 10-3M的范围；
氯离子0.01至1030 10-3M、优选100至150 10-3M的范围；
磷酸根离子0.01至10 10-3M、优选1.0至10 10-3M的范围；
碳酸根离子0.01至270 10-3M、优选1.0至50 10-3M的范围；
硫酸根离子0.01至5 10-3M、优选0.1至1.0 10-3M的范围。
取代阳离子，即Sr2+、Si4+、Zn2+、Ba2+和Fe3+的浓度为0.01至0.1 10-3M的范围，和取代阴离子，即F-的浓度为1至100 10-3M的范围。
取代溶液中阳离子和/或阴离子的量可适应于所期望的取代含量。钙的阳离子取代可多达80％，而磷酸根和氢氧根的阴离子取代可多达30％。
根据本发明所述的方法可应用于各种基底，包括钛、钛合金、其他金属和合金、生物陶瓷、生物活性玻璃以及聚合物。
根据本发明所述的方法可优选应用于骨锚定植入物，其中期望增强的和永久性的骨愈合以获得良好的临床功能。此类应用的实例为牙植入物、颅面植入物或骨科植入物。
根据本发明制备的离子取代磷酸钙涂层的厚度可通过浸渍时间、温度和处理溶液的离子浓度控制在10nm至100μm的范围。增加浸渍时间、温度和离子浓度将导致涂层厚度的增加。当涂层厚度变得太厚时，涂层的机械性能会降低而涂层会变得更脆。因此，应优化浸渍时间从而得到合适的厚度和机械性能。根据机械强度和粘合性优选的涂层厚度为10μm以下，更优选5μm以下。
根据本发明所述的方法在从20℃至100℃、优选从37℃至60℃的温度下进行。浸渍时间，即基底在生物矿化和离子取代溶液中的时间为从1天至2周、优选1天至7天并更优选1至3天。
根据本发明所述的方法可应用于具有复杂几何形状的涂层表面，例如多孔材料和底切。本发明促进涂层厚度的均一而不依赖于基底表面几何形状。
根据本发明所述的方法不仅应用于生产单一离子取代磷酸钙涂层，而且还应用于两种、三种和四种离子取代磷酸钙涂层。此外，所述方法允许仅涂布植入物的一部分，以及涂布具有带有不同离子取代和/或厚度的涂层的植入物的不同部分。由于植入物的各个部分可与不同的组织接触，这使其可以更进一步调整植入物的性能。因此，可适应涂层不同部分的化学、形态和机械性能从而优化植入物的功能。
本发明进一步提供由根据本发明所述的方法生产的结晶离子取代磷酸钙的表面涂层，其中所述涂层包括钙、镁、磷酸根，和选自锶、硅、氟、钡、铁和锌中的一种或多种，以及任选地钠、钾、氯、碳酸根和/或硫酸根。优选地，涂层进一步包含0至5％、优选1.5至3％的氟，或0至10％、优选3至8％的锶，或0至5％、优选0.5至2％的硅，或其组合。
本发明进一步提供结晶离子取代磷酸钙的表面涂层，其具有通过以下测定的具体特性：
a)X射线衍射(XRD)；
b)扫描电子显微镜(SEM)；
c)X射线光电子能谱(XPS)；和/或
d)飞行时间次级离子质谱(Time-of-Flight Secondary IonMass Spectroscopy)(ToF-SIMS)。
应用
基于可用本发明生产的广泛的表面涂层，可设想几种应用。
作为植入物的机械强化剂
具有有益生物学效果的生物活性涂层的应用使其适用于生物医学植入物。这包括暂时和永久性材料，其中所述涂层可改进植入物与组织的结合。具体情况为对植入物周围快速而永久性的骨愈合以及对植入物例如牙齿、颅面和骨科植入物的快速锚定的临床需求。后者的实例包括脊髓植入物的应用、关节成形术、骨接合术应用和固定装置、软骨和软骨下骨缺陷、骨空隙填充物以及其他情况，这些其它情况中植入物应固定骨性部分(bony parts)、增强骨骼和替换缺陷以及允许施加功能负荷量。特别感兴趣的是由于疾病(如骨质疏松症、糖尿病)、外伤、老化和治疗后后遗症(如放射疗法)以某种方式受损的骨组织中的植入物。
进一步，似乎合理的情况是，当成功植入物治疗的预后较小具有优化较差的植入物表面时。另外，在病人的解剖导致降低的成功预后的那些情况，例如在可提供初始植入物稳定性的具有少量骨骼的区域中，本发明的使用将会是有益的。
由本发明所提供的仅涂布植入物部分或在植入物的不同部分生产不同类型涂层的可能性开启了对于组织特殊类型的优化的生物学性能以及对于个体患者特制植入物表面特性的可能性。对于渗入皮肤或粘膜的骨锚定植入物，本发明可用来专门对植入物与骨相连的那些部分涂布涂层。在植入物不同部分上的不同涂层的应用还可用于产生提供最优应答的涂层，其取决于与植入物的不同部分相接触的骨组织的类型。对于与密质骨和骨髓二者相接触的骨锚定植入物，植入物的不同部分可设置有为优化这些组织类型中的性能而设计的不同涂层。
作为药物和离子运载系统
由于涂层的可控形态，涂层本身还可以可控形式充当运载药物和离子二者的沉积物(deposit)。
当离子取代的涂层置于体内时，其可向周围组织提供必需离子。因此涂层功能类似于骨形成用必需离子的，为了骨形成的具体控制可以对其调整。这些例子可为Ca、F、Zn、磷酸根、氯、硫酸根、Ba、Fe、K、Mg、Na、碳酸根、锶或硅。所述离子的供给可增强骨骼再生、强化骨骼、控制骨骼的化学稳定性以及可能提供对周围骨骼具有更好锚定的植入物。
此外，例如可用药物装载多孔结构。这些药物随后将取决于形态持续或间断扩散。磷酸钙涂层还可为生物可再吸收的并因此将允许持久可控的释放药物。药物的实例包括双膦酸盐(酯)类、他汀类、抗生素、抗炎类、骨生长蛋白及其组合。涂层可预加载或在放置植入物时在手术室中加载。
涂层的多层结构允许药物/离子释放系统的调整。各种层可在形态、密度、厚度、化学上变化，当然也在离子/药物含量上变化。
实施例
实施例1.
锶取代的磷酸钙涂层在热处理的钛表面上的沉积
使用热处理(800℃下2小时)来处理10mm×10mm钛板以得到二氧化钛表面。将处理的板首先在丙酮，随后在乙醇中超声清洗、最终用去离子水冲洗并于37℃下干燥。从改性的磷酸盐缓冲溶液(PBS)中获得两种矿化溶液(参见表2)。低浓度Sr PBS为0.06mmol/l。高浓度Sr PBS为0.6mmol/l。在37℃和60℃下，低浓度Sr PBS的初始pH分别为7.20和7.21。在37℃和60℃下，高浓度Sr PBS的初始pH分别为7.19和7.15。将每两个试样浸入密封塑料瓶中的40ml预热溶液中，然后分别放入37℃和60℃的炉中。在从1周至2周的不同时间段温育所述板。然后用去离子水冲洗所有试样并于空气中干燥。随后用薄膜X射线衍射(TF-XRD)、场发射扫描电子显微镜法(field emission scanning electronmicroscopy)(FESEM)、X射线光电子能谱(XPS)光谱以及飞行时间次级离子质谱(TOF-SIMS)来分析试样。
表2.血浆、PBS和锶PBS中的离子浓度(10-3M)
结果示于图1至9。在浸入矿化溶液1和2周后，生物矿化的锶取代磷酸钙涂层由两层组成。底层为薄且致密的涂层，而上层为疏松多孔的涂层(图8和9)。
实施例2.
锶取代磷酸钙涂层在PVD处理的钛表面上的沉积
除基底为PVD处理的钛板以外，涂布过程与实施例1相似。
PVD处理如下：
将钛板置于PVD室(Baltzer 640R)中。涂布步骤期间的磁控效应(magnetron effect)和氧分压分别为1.5kW和1.5×10-3毫巴。为TiO2薄膜中金红石结构的最高产量而优化PVD设备的设置。
结果示于图10至16。
实施例3.
硅取代磷酸钙涂层在PVD处理的钛表面上的沉积
使用如实施例2所述的PVD处理来处理10mm×10mm钛板以得到二氧化钛表面。将处理的板首先在丙酮中、随后在乙醇中超声清洗、最终用去离子水冲洗并于37℃干燥。从改性的磷酸盐缓冲溶液(PBS)中获得含硅酸盐的矿化溶液。改性的PBS的制备如下：
(1)向搅拌过夜的40ml PBS溶液中加入3mg硅酸三钙。
(2)随后将浑浊溶液离心，上清溶液作为矿化基质。
(3)分别通过pH计和ICP-AES分析溶液的pH值和组成。
将每两个试样浸入密封塑料瓶中的40ml预热溶液中，然后放入60℃的炉中1周。然后用去离子水冲洗所有试样并于37℃下干燥。随后用薄膜X射线衍射(TF-XRD)、场发射扫描电子显微镜法(FESEM)、X射线光电子能谱(XPS)光谱以及飞行时间次级离子质谱(TOF-SIMS)来分析试样。
结果示于图17.
实施例4.
离子取代磷酸钙涂层的制备
其他优选的离子(Mg2+、Zn2+、Ba2+、Fe3+、CO3 2-、F-、Cl-等)取代的磷酸钙涂层可通过如实施例1至3相似的方法能够获得的方法来制备。包含不同离子的溶液可通过在改性的SBF和PBS中溶解可溶性盐来制备。
在基底，例如生物活性陶瓷(羟基磷灰石、磷酸三钙(TCP)、硅酸钙、氧化锆)、生物活性玻璃(45S5 bioglass、AW玻璃陶瓷、生物活性58S玻璃)、金属(钛、钛合金、不锈钢、CoCrMo合金)、碳和聚合物(胶原、明胶、PLGA、PGA)上，制备这些离子取代的磷酸钙涂层。
实施例5.
Si和Sr共取代的磷酸钙涂层的制备。
基底处理方法如实施例1所述进行。
从改性的磷酸盐缓冲溶液(PBS)中获得包含硅酸盐和锶的溶液。在该实施例中，硅酸盐的来源为硅酸钠溶液，锶来源为硝酸锶。Si离子浓度控制在0.075至0.15mM，Sr离子浓度控制在0.06至0.6mM。
将试样浸入密封玻璃瓶中的40ml预热溶液中，然后将其放入37℃的炉中1周。温育后用去离子水冲洗所有试样并于37℃下干燥。随后用薄层X射线衍射(TF-XRD)、场发射扫描电子显微镜法(FESEM)、X射线光电子能谱(XPS)光谱以及飞行时间次级离子质谱(TOF-SIMS)来分析试样。
结果示于图18至19。分析显示在基底上形成了共取代的磷灰石涂层，参见SEM图像。TOF-SIMS结果显示在表面上存在Si和Sr离子信号。∑Ca/∑Sr为约0.83，∑SiOx/∑POx为约0.08。这些结果显示在热处理Ti基底上形成了Si和Sr共取代的磷灰石涂层。
实施例6.
骨矿物质为多取代磷酸钙。已证实这些离子取代之一，锶，增加骨强度和降低骨吸收。仿生学是制备提供良好的骨组织应答的表面、从而增强骨与植入物之间的固定的可能方式。这里我们在钛基底上通过模仿骨矿化制备了双层锶取代的磷灰石和二氧化钛涂层。研究在结晶氧化钛基底上经由仿生涂层沉积而形成的Sr取代的涂层的形态、结晶度、表面化学和组成作为在具有不同Sr离子浓度的磷酸盐缓冲溶液中的温育温度和时间的函数。仿生磷灰石的形态从纯羟基磷灰石的板状变化成Sr离子取代的球状。表面分析结果显示磷灰石中10％至33％的Ca离子已被Sr离子取代，而Sr离子与磷灰石化学键合且成功地合并入磷灰石的结构中。
结果示于图24至26。
实施例7
氧化钛上的氟离子取代
将氟化钠和杜氏磷酸盐缓冲盐水(Dulbecco’s phosphatebuffered saline)(PBS)(D8662，Sigma-Aldrich，USA)用作温育基质。PBS的离子组成为：Na+(145mM)、K+(4.3mM)、Mg2+(0.49mM)、Ca2+(0.91mM)、Cl-(143mM)、H2PO4 -(1.6mM)和HPO4 2-(8.1mM)。所有的化学品为分析纯级试剂，并不进一步纯化而直接使用。所获的磷酸盐缓冲盐水通过NaF的不同添加而改性。钛(2级，纯度99.4％)购自Edstraco AB(Sweden)。Ti板在800℃下处理1小时，升温速率(ramping rate)为5℃/min。
已显示该方法生产具有金红石结构的结晶TiO2表面。热处理后，温育在改性的磷酸盐缓冲溶液中之前，在超声波浴中，分别在独立的碱性溶液(1M NaOH)、乙醇和去离子水的超声波浴中处理所述板。
氟化磷酸钙(fluoride calcium phosphate)的仿生生长
通过在含Ca2+、H2PO4 -、HPO4 2-和F-的磷酸盐缓冲溶液中温育预处理的Ti板来制备仿生涂层。F离子的浓度为0、0.04mM和0.2mM。溶液中Ca/P比为接近1/10。pH值在初始时控制在7.4。将每个钛板(10mm×10mm×1mm)浸入密封塑料瓶中的20ml离子掺杂的磷酸盐缓冲溶液中，在37℃或60℃下不搅拌保持1天至2周的时间段。对于较长的温育时间，每3天更换溶液以避免钙、磷酸根和氟离子的消耗。浸渍后，从溶液中移除样品，用去离子水冲洗并允许在空气中干燥。
表征
使用场发射扫描电子显微镜法(FESEM，LEO 1550)使试样的形态成像。从涂层可能从基底剥离的区域获得涂层的横截面图像。使用Cu Kα辐射
的X射线衍射(西门子衍射计5000)分析试样的结晶度。在45kV和40mA，2θ角为10°至80°，固定的入射角为2°下操作衍射计。通过X射线光电子能谱(XPS，Physical Electronics Quantum 2000，Al KαX射线源)光谱分析试样的组成和化学。获取F1s峰的XPS测量光谱和高分辨率光谱。
所获涂层的形态为针状并易于沉积在金红石TiO2表面上。羟基磷灰石针状物的直径为约10至20nm，非常接近于牙齿珐琅质的矿物质尺寸。
实施例8
将氟化钠和杜氏磷酸盐缓冲盐水(PBS)(D8662，Sigma-Aldrich，USA)用作浸渍基质。PBS的离子组成为：Na+(145mM)、K+(4.3mM)、Mg2+(0.49mM)、Ca2+(0.91mM)、Cl-(143mM)、H2PO4 -(1.6mM)和HPO4 2-(8.1mM)。所有的化学品为分析纯级试剂，并不进一步纯化而直接使用。
所获涂层的形态为针状并易于沉积在金红石TiO2表面上。热处理后所获得的在Ti表面上金红石涂层是粗糙的并包含微米级(micrometer size)颗粒。在60℃下将基底浸入包含0.2mM F离子的溶液12小时后，在表面上已生长出独立的针状颗粒束。1天的浸泡后，从基底生长的FHA针状物的量增加。氟取代的羟基磷灰石(FHA)针状物的直径约为10至20nm，非常接近于牙齿珐琅质的矿物质尺寸。当浸入时间增加至1周时，形成连续均匀的FHA针状物阵列涂层。可看出FHA颗粒的形态为针状并很好的排列，不同于通过使用非改性的磷酸缓冲溶液的相同方法形成的普通薄片HA晶体。
实施例9
表面离子释放
实验
(1)PBS和Tris-HCl的初始pH值为7.40。
(2)将具有离子(Sr、Si、F和Mg)掺杂的磷酸钙的两个基底放入密封瓶中的10ml溶液中，并放入37℃的炉内。
(3)为了分析移除2ml溶液，在各时间点向瓶中添加2ml新鲜溶液。
(4)通过ICP-OES(电感耦合等离子体光发射光谱，Inductively coupled plasma optical emission spectroscopy)分析离子浓度。
显示离子持续释放，并且释放率由离子和pH来控制。还显示出不仅单一离子的释放是可能的，两种离子也是可能的。
离子释放结果示于图21至23。
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Claims (16)
1.一种在基底上形成形态可控的离子取代磷酸钙的表面涂层的方法，其包括以下步骤：
a.提供所述基底；
b.预处理所述基底从而产生活化表面；
c.提供水溶液，其包括钙离子、镁离子、磷酸根离子以及选自Sr2+、Si4+、F-、Ba2+、Fe3+和Zn2+中的一种或多种取代离子，任选地其进一步包括选自钠离子、钾离子、氯离子、碳酸根离子和硫酸根离子中的一种或多种离子，所述水溶液具有2.0至10.0范围内的初始pH以及20℃至100℃的温度；和
d.在所述水溶液中温育至少一部分所述基底足以形成涂层的时间。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述在基底上形成形态可控的离子取代磷酸钙的表面涂层的方法包括以下步骤：
a.提供基底；
b.预处理所述基底从而产生活化表面；
c.提供水溶液，其包括钙离子、镁离子、磷酸根离子以及选自Sr2+、Si4+、F-、Ba2+、Fe3+和Zn2+中的一种或多种取代离子，任选地其进一步包括选自钠离子、钾离子、氯离子、碳酸根离子和硫酸根离子中的一种或多种离子，所述第一水溶液具有6.0至8.0范围内的初始pH以及20℃至100℃的温度；
d.在所述第一水溶液中温育至少一部分所述基底足以形成第一涂层的时间；
e.提供第二水溶液，其包括钙离子、镁离子、磷酸根离子以及选自Sr2+、Si4+、F-、Ba2+、Fe3+和Zn2+中的一种或多种取代离子，任选地其进一步包括选自钠离子、钾离子、氯离子、碳酸根离子和硫酸根离子中的一种或多种离子，其中所述溶液具有6.0至8.0范围内的初始pH以及20℃至100℃的温度；和
f.在所述第二水溶液中温育至少一部分所述基底足以形成涂层的第二层的时间。
3.根据权利要求2所述的方法，其中重复所述步骤c)至f)从而产生任选地包含另一涂层化学和形态的附加层。
4.根据前述权利要求任一项所述的方法，其中所述预处理包括磷酸钙层的形成。
5.根据前述权利要求任一项所述的方法，其中所述预处理包括加热处理、水解、氧化、酸或碱处理、阳极氧化、UV辐射、CVD、溶胶凝胶或PVD。
6.根据权利要求4所述的方法，其中所述预处理导致在基底表面上形成带电基团。
7.根据前述权利要求任一项所述的方法，其中在各溶液中的所述浸渍时间长达2周，优选小于1周并更优选小于3天。
8.根据前述权利要求任一项所述的方法，其中浓度为：
钙离子0.01至25 10-3M、优选0.5至2.5 10-3M的范围；
镁离子0.01至15 10-3M、优选0.2至1.5 10-3M的范围；
钠离子0.01至1420 10-3M、优选100至150 10-3M的范围；
钾离子0.01至1420 10-3M、优选1.0至5.0 10-3M的范围；
氯离子0.01至1030 10-3M、优选100至150 10-3M的范围；
磷酸根离子0.01至10 10-3M、优选1.0至10 10-3M的范围；
碳酸根离子0.01至270 10-3M、优选1.0至50 10-3M的范围；
硫酸根离子0.01至5 10-3M、优选0.1至1.0 10-3M的范围。
9.一种离子取代磷酸钙的表面涂层，其包括钙、镁、磷酸根，和选自锶、硅、氟、钡、铁和锌中的一种或多种，以及任选地选自钠、钾、氯、碳酸根和硫酸根的一种或多种。
10.根据权利要求9所述的表面涂层，其中钙的阳离子取代多达80％，优选25至60％。
11.根据权利要求9和10任一项所述的表面涂层，其中磷酸根和氢氧根的阴离子取代多达30％，优选10至25％。
12.根据权利要求9至11任一项所述的表面涂层，其中所述涂层包含0至5％、优选1.5至3％的氟，或0至10％、优选3至8％的锶，或0至5％、优选0.5至2％的硅，或其组合。
13.根据权利要求9至12任一项所述的表面涂层，其中所述涂层的形态为片材、薄片、球状、多孔结构、穗状或棒状或其组合的形式。
14.根据权利要求9至13任一项所述的表面涂层，其中所述涂层包括多个层。
15.根据权利要求9至14任一项所述的表面涂层，其中所述涂层为生物可再吸收的。
16.根据权利要求7至13任一项所述的离子取代磷酸钙涂层作为药物和/或离子运载系统的用途。
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