CN102438664A - 消毒气溶胶及其使用和制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种气溶胶，其包括分散在载气中的液滴，其特征在于：至少有一部分微滴含有可以有效使杀生剂失活的拮抗剂。微滴可以含有杀生剂，以及与杀生剂反应并使之无害的拮抗剂。所述杀生剂用于消毒或灭菌，选择拮抗剂的性质和浓度，或提供方法，确保拮抗剂使杀生剂失效所需的时间，比杀生剂对所要得到的消毒或灭菌水平有效所需的时间更长。本发明还提供了制备气溶胶的方法。

Description

消毒气溶胶及其使用和制造方法
技术领域：
本发明涉及用于消毒或净化可能被细菌、真菌、病毒、真菌孢子或细菌孢子、朊病毒等感染性物种所感染的暴露表面或空间的方法及组合物。
专利WO2007/014435中将“灭菌”定义为一个能够使孢子浓度减小6个数量级的过程。“消毒”是一个相似的过程，不同的是，“消毒”导致更低程度的杀生作用，特别是对于细菌孢子。“灭菌”包括“消毒”，且“消毒/灭菌”是“消毒和/或灭菌”的缩写。通常，消毒和灭菌及相关词可能被用于表示对病毒、细菌或其它活生物体的减少或处理，但也包括对暴露于化学战中经常使用的有害化学物质中的表面的净化，例如对化学品的氧化。“消毒”或“灭菌”要求是有效的，但不需要完全有效。为了方便，本申请中，“消毒”、“灭菌”、“消毒和灭菌”、“消毒/灭菌”及“消毒或灭菌”一般用于指对活生物体的处理，或对存在有害化学物质的地方的净化。
本发明适用于对置于小型消毒室、生物安全柜、隔离器、手套箱、培养箱、及材料气密室等中的仪器和物品的消毒/灭菌。本发明适用于对食物容器等和生产机械的消毒/灭菌，也适用于对任何大空间的消毒。
仅通过举例，这里将本发明主要描述为，并特别提及与医院中的空间和表面，如墙壁、地板、天花板以及手术室或医院病房的内表面的消毒/灭菌有关的问题，但不限于这些环境。
本发明同样适用于对例如商场、工厂、邮件分类空间、地铁、体育场、船运集装箱、飞机内部等大空间的表面边界或包含在其内部的表面边界进行消毒或灭菌。暴露的表面可以以墙壁或界定空间的隔墙的表面为例，也可以以工作台面或机械表面、空调系统管道或其它在内部或者至少临时可以封闭或部分封闭的表面为例，如医院病床。
本发明还适用于封闭表面的消毒/灭菌。
本发明还适用于开放的或者外部的空间。例如为了保护军队等免受化学战的攻击，在化学战的攻击中，军队暴露于生物战剂中，例如炭疽病、埃博拉病毒、马伯格式病毒、鼠疫、霍乱、兔热病、布鲁氏菌病、寇热、马丘坡病毒、球孢子菌病、马鼻疽、类鼻疽、志贺氏菌病、落基山斑点热、斑疹伤寒、鹦鹉热、黄热病、日本乙型脑炎、裂谷热、天花或其它微生物；以及为了保护在恐怖袭击等期间同样暴露于空间中的平民。
背景技术
贯穿本说明书中的任何对现有技术的讨论，决不被视为是对该现有技术广为人知或构成本领域公知常识的一部分的承认。
近几年，那些在医院环境中被认为特别有问题的微生物的数量和种类已显著增加。增加的人工成本，已经减少了用消毒剂和/或灭菌剂擦洗墙壁、地板、天花板和其它表面的频率和强度。尽管这种处理仍在一定受限程度上发生于手术室里，更常见的是，将这种处理限制在手术台2米半径之内的表面。擦洗处理目前很少延伸至普通病房或公用区域。此外，在被洗刷的区域内有许多的表面，例如锁内部、覆盖脚轮的防护装置、门的底面、铰链被遮住的表面，这些区域并不能通过擦洗得到令人满意的处理，而且可能藏匿微生物。此外，在一些手术室中，电子设备，例如电脑等，含有风扇。风扇将冷空气吹入设备，并将可能藏匿有微生物的颗粒带进设备外壳，使微生物可以在该外壳的内表面繁殖。
人们已经提出建议，用例如臭氧或二氧化氯这些有氧化性或腐蚀性和有毒的杀生气体，或者用例如环氧乙烷和醛类，例如戊二醛或甲醛杀生气体来消毒小空间和大空间以及封闭表面。然而这些杀生剂都有剧毒、使用危险且可能会在表面留下潜在的有害残留物。有时候会使用蒸汽，但是由于处于高温中，因此这对于操作者是危险的，且对很多材料和设备有害；而且蒸汽会在表面留下浓厚的湿气，从而导致表面生锈或损蚀。
近几年，人们更喜欢用过氧化氢或过氧乙酸作为消毒剂。在二十世纪九十年代以前，这些过氧化物被认为是不稳定的和有害的，不能用蒸汽熏蒸。然而，已经提出了各种关于使用气相过氧化氢进行消毒/灭菌的建议。因为蒸汽在低压时或者等离子体状态下更为有效(如：Schmidt US 4,863,688)，大多数的气相系统适合于如可以抽真空的消毒器等小容量的腔室。在处理周期的最后，残留的过氧化氢蒸汽通过真空泵被抽出并直接在空气中耗尽，或通过可以将任何残留的过氧化物蒸汽分解为无害的氧气和水的催化破坏剂。对于老式的基于蒸汽的仪器再处理系统，建议使用冲洗水去除表面的污染物，这具有水渍的风险并带来干燥的问题，因为干燥既消耗大量能源，又长期存在。不利地，水冲洗会增加对给水排水系统的需求，而给水排水系统正是一些场所的主要缺点。
过氧化物蒸汽也被建议应用于常压，但是这种情况比真空系统需要更长的处理时间，且抗细菌孢子的效力也受到限制。在小规模过氧化物蒸汽系统中处理过后，空气通过腔体循环，任何残留过氧化物通过高效粒子空气过滤器被直接冲洗进入大气，或者通过催化破坏器被冲洗进入大气，以便这些过氧化物在被处理之前被催化成氧气和水。在一些再循环系统中，水流在处理后可能被转移，并由气泵通过与处理回路平行的催化破坏器再循环，直到过氧化物被消除(如：Hill US7,238,330；US 6,953,549)。
有人建议，用过氧化物气溶胶(而非蒸汽)作为小腔室灭菌/消毒的杀生剂。与蒸汽相比，气溶胶的主要优势包括，在大气压下可以获得的活性物种的浓缩比重更高，及不需要昂贵的真空设备。在一些这样的案例中，当处理周期完成了对所有过氧化物残留物的清除后，气溶胶流可能通过催化破坏器转移(见申请人共同拥有的专利WO2007/014436和WO2007/014438)。
过氧化物蒸汽和过氧化物气溶胶系统均被建议用于大空间的消毒/灭菌或净化。在这些例子中，经常出现所有的残留物仅仅是被冲洗进入外部环境中。Ronlan在美国专利US6,500,465中提出，使用热烟雾机(脉冲式喷射烟雾机)提供适于在100％相对湿度下消毒的过氧乙酸或过氧化氢的高密度气溶胶(气溶胶液滴直径小于50微米)，，但没有对过氧化物的处理进行讨论。Adiga在美国专利US7326382中公开了相似的内容，但同样没有给出对过氧化物的处理。申请人的共有专利WO2007/014437(Erickson)和WO2007/014435(Berentsveig等)公开了将气溶胶用于大规模的消毒。Erickson设想一个便携式的催化破坏器组件，其可以从一个腔室移到另一个腔室，并用于去除处理室中过量的过氧化物。文中提到“储液器、雾化器、风扇和加热器可以被结合在一个便携式组件中，该便携式组件可以从一个腔室移到另一个腔室，如果有需要，分段空气干燥系统或空调系统可以制成便携式的，以在同一腔室中作为雾化器使用或者可以与雾化器组件结合”，而Berentsveig直接地或选择性地将残留过氧化物通过催化破坏器排出。残留的过氧乙酸另外的缺点是具有难以接受的气味。
这种稳定的液体杀生剂喷雾，优选过氧化氢，可以在大气压下和高于常压下使用，不需要真空设备，且更容易适应大空间的消毒或熏蒸。残留过氧化氢的消除仍然是一个重大的问题。
以用过氧化物对食物容器进行消毒为例，即便是微量的过氧化氢也可能会影响产品的味道或导致其它不良的变化，如产品颜色的变化。美国食品包装法规现在限制容器上的过氧化氢残留物的最大值为0.5ppm。手术室中或手术器械上的表面残留物应低于1ppm。为了通过吹吸空气来达到这个标准，即使是用于消毒仪器等的小腔室体积也会显著增加处理时间，但是这样通过50-100立方米的房间大小体积的做法需要巨额资本设备和能源成本，尤其是当输入的空气也需要通过高效粒子空气过滤来保持无菌状态。房间里的空气量需要更换10次以上。由于过氧化物的残留量逐渐地减少，因此清除步骤大大增加了处理的次数。需要一段有效的时间(大型建筑为数小时)来清除最后很少ppm的杀生剂，直到这些步骤完成，该空间才可以安全地再适合居住。例如，一个Steris VHP1000蒸汽系统需要花6小时来处理一个56m3的房间。由于清除的时间逐渐增加，被处理的空间的体积越大，清除的问题就变得越困难。
近年来，人们特别关注那些由于战争或恐怖主义而被感染的空间。例如，在美国，许多联邦政府大楼被认为受到炭疽病孢子的污染。这些大楼用氯气进行处理，而氯气对于大楼是非常有破坏性的；而另外，这些大楼在氯气被有效清除至使大楼达到适合居住的水平之前，需要很长的一段时间。在任何的消毒和/或灭菌方法中，重要的是，将整个处理过程期间减至最短，该过程包括用杀生剂处理和将杀生剂清除至空间可以安全居住的一定程度。
在过去，化学消毒剂，如次氯酸盐溶液被提议用于使生物战剂失效，但是由于这种杀生剂具有腐蚀性和毒性，其本身对于个人和设备是有害的。
总之，过氧化物如过氧化氢、过氧化氢配合物和过氧乙酸是优选的用于消毒/灭菌表面(如医学仪器、食品加工机械及手术台)、消毒/灭菌大腔室和小腔室及大空间、以及使生物战剂失活的试剂。过氧化物以蒸汽和气溶胶的形式用于这一目的。尽管可以在很短的时间内完成消毒/灭菌，但是去除残留的过氧化物使其达到低于1ppm，优选低于0.5ppm的安全水平是一个重大的问题，这需要花费难以接受的长时间，且就所需的设备和能源消耗来说是非常昂贵的。对于大体积的空间，时间的问题大大增加。许多其它的杀生剂也有残留毒性或腐蚀性，这使得他们的使用不切实际。
发明目的
本发明的一个目的在于克服或改善至少一个现有技术中的缺点，或提供一种有用的替代方式。
本发明的一个目的提供一种消毒或灭菌体积和/或表面的方法，其避免或改善至少现有技术中的一些缺点。本发明进一步的目的是提供实施该方法的改进的仪器或改进的组合物。
本发明优选实施方式的一个目的是提供一种手段和方法，其使分散的化学试剂例如消毒剂或灭菌剂的量，可以在相对短的时间内减少。
优选实施方式的目的是能够对小腔室，如灭菌室或手套箱，和大空间如手术室、医院病房、冷藏室、冷冻机、货车、海运集装箱、工厂区域等空间和表面进行消毒/灭菌。对这些地方的消毒是必要的，且通过以下方式来实现，该方式允许进行处理，包括杀生剂的清除，并快速完成——在可居住空间达到重新适宜居住的水平的情况下。
更优选的实施方式的目的是提供一种安全、有效的自我失活型的杀生气溶胶。这里“自我失活”型气溶胶的意思是气溶胶中活性试剂是灭活的、中和的或者是显示为良性的(即安全、无害或没有气味)。
在整篇说明书和全部权利要求中，除非有明确的指示，否则，术语“包括”以及类似的用语，将被解释为“包括在内”的意思，与“唯一的”或“全部的”意思不同；也就是说，是“包括，但不限于”的意思。
发明内容
根据第一方面，本发明提供了一种气溶胶，包括分散在载气中的微滴，其特征在于：至少有一部分微滴含有可以有效使杀生剂失活的拮抗剂。
这里的“拮抗剂”是指任何这样的物质，其可以与之反应、中和、使之无害、或催化使之破坏、或者换句话说改变另一种物质——或在破坏或失活中起媒介作用。
在一个优选实施例中，过氧化物(例如过氧化氢)用作杀生剂杀死微生物，根据第一方面的气溶胶使得杀生剂失活和无害，其中，至少有一部分微滴含有拮抗剂，如金属离子、酶或其它催化或者使过氧化氢分解成氧气和水的试剂。这使得过氧化物无害且不需要置换腔室中的空气。
本领域的技术人员知道，在过去过氧化氢已被用于小容积液体系统中以杀死微生物，如隐形眼镜。通过加入合适的液体过氧化氢破坏化合物，如过氧化氢酶，使得过氧化氢随后失活(即完成消毒步骤后)。在一些小容积液体系统中(如隐形眼镜清洁剂)，将过氧化氢酶作为封装在缓慢可溶胶囊密封材料中的药片加入液体过氧化氢溶液中，以便当过氧化物完成消毒步骤后溶解在液体中。
根据第一方面设想的本发明的实施例，例如，通过引入合适的气溶胶形式的拮抗剂，使预先引入蒸汽或气溶胶形式的过氧化氢的腔室内的空间和表面无害。在优选实施方式中，拮抗剂在短时间内将任何残留的过氧化物转变成水和氧气。本领域的技术人员注意到，以前没有以气溶胶形式使用过减活剂。过去，在蒸汽和气溶胶系统中，在所有或大部分微生物被杀死之后，过氧化物通过被泵出腔室、鼓风通过腔室而被清除。在一些案例中，通过泵送或鼓送空气流经过催化破坏器的气路，使残留的过氧化物蒸汽或气溶胶失活，在催化破坏器中蒸汽或气溶胶被带进与固体催化剂接触。
以前从未实践过在蒸汽或气溶胶系统中将减活剂输送至过氧化物，而不是将过氧化物输送至减活剂，也从未将催化剂作为气溶胶使用，更不用说在同一气溶胶或者同一气溶胶液滴中同时存在过氧化物和拮抗剂。
根据第一方面的实施例，含有拮抗剂的喷雾或气溶胶的引入可能被延迟，直到过氧化物达到所要求的消毒/灭菌效果。可选择地，如果由拮抗剂产生的失活或破坏以一个与消毒速率相比很慢的速率进行，可以和过氧化物同时引入(或者在其之前引入)含有拮抗剂的气溶胶。
在优选实施例中，过氧化物(如过氧化氢或者过氧乙酸)被用作消毒剂或灭菌剂(杀生剂)，且拮抗剂是任何合适的催化破坏剂(如锰或其它过渡金属、金属离子、金属氧化物、或盐、或前述物质的组合物；三乙醇胺或其它碱性化合物；过氧化氢酶等等)。
在根据第一方面的优选实施例中，通过第一雾化器，将有效使过氧化氢失活的拮抗剂雾化(作为液体、溶液、或者极细小固体的液体悬浮液)，产生含有拮抗剂的气溶胶或喷雾。这可以被引入至含有杀生剂的空间内，例如以气溶胶形式的过氧化氢(预先被引入至空间内)，在组合的喷雾中与颗粒状的杀生剂中和(在过氧化物的例子中——产生水和氧气)，并在表面与其碰撞和/或聚结或凝聚在一起。杀生剂也可以作为液体或蒸汽被事先引入空间内。尽管优选将合适的拮抗剂溶液(破坏剂)雾化，破坏剂也可以在气溶胶中通过前体之间的反应在原位生成。
根据第二方面，本发明提供一种气溶胶，包括分散在载气中的微滴，其特征在于：至少有一部分微滴含有杀生剂；且在气溶胶中至少有一部分微滴含有与杀生剂反应以使其无害的拮抗剂。
在根据第二方面的优选实施例中，过氧化物(作为液体溶液)是杀生剂，该杀生剂可以通过第一雾化器被雾化。拮抗剂(作为液体、溶液、或液体悬浮液)可以通过第二雾化器被雾化。两种喷雾混合成气溶胶，过氧化物微滴与拮抗剂微滴都悬浮在该气溶胶中。过氧化物微滴至少在它们与拮抗剂微滴接触之前保持有效，或者是作为碰撞、聚结或凝聚的结果。在两种微滴彼此接触之前，时间的推移可能会受到影响，例如通过控制各自的雾化条件，雾化速率，喷雾颗粒大小，或通过使一种或两种微滴在从各自的雾化器散发出去时带电，或者简单地通过延迟引入其中一种组分。过氧化氢在浓度低于1ppm时被认为是无害的。
根据第三方面，本发明提供一种根据第二方面的气溶胶，其中至少有一部分微滴含有所述杀生剂，以及与所述杀生剂反应并使其无害的拮抗剂。
在这种情况中，必须控制反应动力学，以使杀生剂在被拮抗剂转化成无害之前能够有效杀死微生物。
根据第四方面，本发明提供一种第二方面或第三方面的气溶胶，其中杀生剂用于消毒或灭菌，选择拮抗剂的性质和浓度，或提供方法，确保拮抗剂使杀生剂失效所需的时间，比杀生剂对所要得到的消毒或灭菌水平有效所需的时间更长。
根据第三方面和第四方面的实施例是本发明的更加优选的形式，过氧化物和拮抗剂(以液体、溶液或液体悬浮液)在通过第一雾化器雾化之前被立即混合。产生的气溶胶含有微滴，杀生剂和拮抗剂两者共同存在于同一微滴中。在这种情况下，拮抗剂与试剂的反应足够慢、或者使其缓慢进行是非常重要的，以便试剂在被拮抗剂转化失效之前有时间起作用。拮抗剂与过氧化物之间的反应速率可以通过选择拮抗剂来控制，与过氧化物作为杀生剂起作用的速率相比，该拮抗剂破坏过氧化物速率缓慢。可选择地，拮抗剂可以通过中间步骤生成或起作用，该中间步骤与消毒/灭菌步骤相比缓慢。进一步的可能性是，通过内含物如漂白活化剂等，通过选择条件如浓度、温度、湿度和/或采取结合这些动力学速率控制措施来提高杀生剂的反应速率。
根据第五方面，本发明提供一种气溶胶，包括分散于在载气中的微滴，其中至少有一部分微滴含有杀生剂；且至少有一部分微滴含有可以有效使杀生剂失活的拮抗剂，这些微滴可以和带有杀生剂的微滴相同或者不同。
根据第六方面，本发明提供一种自我失活型的杀生气溶胶。
根据本发明第六方面的实施例，这样制备：通过供给过氧化物和合适的作为拮抗剂的催化破坏剂，分别供料进入常规雾化器进料口，在雾化器中混合物以预定的过氧化物与拮抗剂的比例被雾化产生气溶胶，该气溶胶中每个气流微滴中都含有两种组分。过氧化物可能意图在腔室或房间中产生消毒或灭菌效果，并采取措施确保在过氧化物达到杀生效力所需的水平之前，存在于气溶胶中的催化破坏剂不会破坏过氧化物。尽管在优选实施例中，试剂与拮抗剂至少在初始阶段共存于同一微滴中。在气溶胶中，杀生剂与拮抗剂可能在不同的微滴中，即过氧化物与拮抗剂被分别雾化，接着再将喷雾混合。
本发明的其它方面涉及根据第一至第六方面任一项气溶胶的制备方法，和根据第一至第六方面任一项气溶胶的使用方法。根据本发明的气溶胶可以采用任何合适的手段制备。优选使用超声雾化器，本发明可以使用喷雾器、烟雾机、离心装置、或其它雾化器实现，在一些应用中可以包括气溶胶罐。
本发明优选实施例大大缩短了使腔室中的过氧化物浓度降低到可以接受的水平所需的时间。
本发明最初以过氧化物为杀生剂的系统为例。随后以其它例子为例，其中杀生剂是前述任何一方面的气溶胶，其中杀生剂选自杀生的氧化剂、季铵盐化合物、醛类、卤代苯酚、吡咯烷酮、硅烷醇、及其混合物，并述及对这些杀生剂适合的拮抗剂。
附图说明
图1是用于描述本发明的过程的实施例的示意图。
图2是用于描述本发明的过程的实施例的示意图。
图3是表明不同过渡金属存在下过氧化氢破坏的热效应曲线图。
图4是表明在不同过氧化氢初始浓度下的H2O2+Mn(II)反应的热效应的曲线图([Mn(II)]＝1.2x10-4M)。
图5是表明Mn(II)的初始浓度对H2O2破坏速率的影响的曲线图。
图6是表明加入各种碱性物质后浓度为35％的过氧化氢的PH的曲线图。
图7是表明碱性添加剂的性质对H2O2+Mn(II)反应速率的影响的曲线图(ST-淀粉作为晶体形成的组分)。
图8是表明碳酸盐浓度对H2O2+Mn(II)反应热效应影响的曲线图。
图9是表明起始溶液的温度对过氧化氢破坏动力学的影响的曲线图。
图10是表明各种过氧化脲组合物对过氧化氢动力学的影响的曲线图。
图11是表明过氧化脲组合物对过氧化氢动力学的影响的曲线图。
图12是表明过氧化氢浓度和暴露时间对金黄色葡萄球菌数量级减少的影响的曲线图。
图13是表明过氧化氢浓度和暴露时间对金黄色葡萄球菌数量级减少的影响的曲线图。
图14是表明使用SDB使金黄色葡萄球菌在PES载片上减少6个数量级所需时间的曲线图。
图15是一组表明不同条件下SDB在PES表面上的分解动力学的曲线图。
图16是一组表明室温下SDB喷雾在玻璃载片表面破坏的曲线图。
图17是一组表明以次氯酸钠喷雾(分别雾化)作为拮抗剂时使过氧化氢喷雾失活所需时间的曲线图。
最佳实施方式
下面结合实施例对本发明做更详细的描述。
参考图1，图中示出根据本发明的第一方面，制造和使用气溶胶的方法。在本实施例中，腔室9，如手套箱，在重新使用新鲜的微生物之前进行灭菌。从含有过氧化物的储液器1，经过阀门2，将35％的过氧化氢溶液向第一雾化器4入口3供料，本实施例中的雾化器4为超声波雾化器，例如在专利WO2007/014435，WO2007/014436或WO2007/014437中有更详细的描述。雾化器4在雾化器进气口5也接收载气流，如空气，并在雾化器出口6产生过氧化氢溶液细雾，该雾化器出口6通过阀门7和腔室入口8与腔室9连通。现有技术中已经对灭菌步骤有所描述。在腔室如腔室8中使用合适的过氧化氢气溶胶，则只要花很少的时间就可以达到减少6个数量级，即便是像细菌孢子这样难杀死的微生物。然而用常规手段从腔室中消除过氧化氢可能需要数小时，这取决于腔室的体积。
根据本发明第一方面的第一个实施例，消毒/灭菌步骤完成后，阀门7关闭，且由过氧化氢拮抗剂溶液或催化破坏剂溶液产生第二气溶胶，下面对如Mn(Ⅱ)盐、或过渡金属盐、或它们的混合物、过氧化氢酶、或其它过氧化物破坏试剂作更详细的讨论。拮抗剂可以包括其它试剂，如pH调节剂或缓冲剂、防腐剂(就过氧化氢酶来说)、稳定剂、动力学调节剂等。参考图1，拮抗剂溶液包含于储液器11中，并通过阀门12向第二雾化器14的入口13供料。雾化器14也在雾化器进气口15接收载气流，例如空气，并在雾化器出口16产生拮抗剂溶液细雾，该雾化器出口16通过阀门17(可选择的通过单向阀门10)与腔室入口8相连通，从而进入腔室9。拮抗剂气溶胶以非常细小的雾滴进入腔室，并与腔室内的任何残留的过氧化氢反应，或者通过在聚结的细雾颗粒间的相接触，或者通过在表面的凝结，或者两者都有。可以设置减压阀20或回输管路，但是为了理解本发明的原理，没有必要对这些设备进行详述。
根据本发明第一方面的第二个实施例，如图2所示，其中部分相应的功能与图1中相同的标号一致。打开阀门2，关闭阀门3，过氧化物细雾可以通过雾化器4产生，并被引入至腔室9直到达到杀死微生物所需的水平。达到消毒/灭菌要求的程度后，接着可以关闭阀门2，打开阀门12，使拮抗剂在同一雾化器4中被雾化并引入至腔室内与残留的过氧化物反应并消除残留的过氧化物。
容易理解的是，这取决于拮抗剂破坏过氧化氢有多快，可能没有必要等到过氧化氢达到杀死微生物所需水平之后，才将拮抗剂气溶胶引入腔室9。当过氧化氢作为杀生剂仍然还有活性时，拮抗剂可能会产生并被引入——例如如果在拮抗剂和过氧化氢反应之前有一个阈值或诱导期，或者如果过氧化氢的破坏速率与过氧化氢杀菌效果速率相比很慢。这种情况下当杀生剂对微生物仍然有作用时，就可以将拮抗剂引入。
根据本发明第二方面的第三个实施例，根据第一方面提供的一种气溶胶包括分散在载气中的微滴，其中至少有一部分微滴含有过氧化氢，且至少有一部分微滴含有能够有效使过氧化氢失效的拮抗剂。
在这种情况下，可以使用与图1相似的设备，但由雾化器4产生的过氧化氢喷雾1与由雾化器14产生的拮抗剂喷雾11结合，各自的喷雾在进入腔体9之前合并成一含有过氧化氢微滴和拮抗剂微滴的气流。由位于阀门7，17和腔室9之间的混合室(图中未示出)帮助混合。在这种情况下，充分延迟任何拮抗剂与过氧化物之间的反应是非常重要的，以使过氧化物能够在拮抗剂破坏剩余的过氧化物之前，将微生物杀死至一个期望的水平。当过氧化物和拮抗剂在不同的微滴里时，通过使粒子带上相反的电荷或者通过改变颗粒大小，能够使一个微滴中的物质与另一个微滴中的物质的反应延迟。然而，优选通过选择拮抗剂和控制下面要讨论的动力学来延迟一个微滴中的物质与另一个微滴中的物质的反应。
根据本发明第六方面第四个实施例，每个微滴中拮抗剂与过氧化物结合产生自我破坏型的杀生剂。
这种情况下，可以使用与图2所示示意图类似的装置，但是，来自储液器1的过氧化物溶液和来自储液器11的拮抗剂溶液通过阀门2和12控制混合，或者在置于阀门和雾化器入口3之间的液体混合室(图2未示出)中混合。因此，过氧化物溶液1与拮抗剂溶液11的液体混合物在被雾化器4雾化之前快速混合，并通过管道7给腔室9供料。随后拮抗剂在腔室9中使杀生剂失活。
液体混合室(图2未示出)可以设置在阀门2，12的下游和雾化器入口3的上游，以促进快速彻底的混合。在这种情况下，选择拮抗剂系统使拮抗剂破坏过氧化物的速率足够慢，以致能够在腔室9中得到足够高浓度的过氧化物，为达到消毒/灭菌所需水平提供足够长的时间，是有必要的。
初步实验
基于拮抗剂系统的各种过渡金属和反应条件，已经被筛选用于本发明的实施例中。最初用在管内结合的本体溶液而非气溶胶进行筛选。因为过氧化物被这些系统破坏时会大量放热，在初步实验1-6中，溶液系统中的温升测量被用作代表溶胶中的过氧化氢破坏速率测量。
初步实验1——过渡金属拮抗剂系统
图3表明在0.02M氢氧化钠存在的情况下，35％过氧化氢水溶液结合表1中的金属的结合物用作拮抗剂(催化过氧化物破坏剂)时的温度与时间的函数。
表1
  实施例编号   过渡金属
  1a   Mn(II)
  2a   Mn(II)+Cu(II)
  3a   Mn(II)+Fe(II)
  4a   Mn(II)+MoO4
  5a   Mn(II)+Co(II)
图3显示锰只作为Mn(II)盐或KMnO4时得出相对较快的结果，即便是浓度在1x10-4M以下，10分钟后和35％过氧化物的反应速率达到峰值。根据OH&S对Mn含量为5mg/m3的要求，Mn有一个容许的暴露限值。Ce、Ti、Fe、Mo和Mn的化合物能用于做促进剂，但是锰盐表明了那些测试迄今最令人满意的效力。
初步实验2——过氧化氢浓度的影响
表2
  实施例编号   过氧化氢浓度
  2a   35％
  2b   50％
  2c   20％
  2d   15％
图4显示了以Mn(II)为拮抗剂，表2中不同的过氧化物浓度对反应曲线(由放热温度表明)的影响。50％过氧化氢的稳定性看起来是不可预测的，但是可以由浓度的变化和溶液中稳定剂的性质来解释。15％和20％的过氧化氢溶液由35％的过氧化氢溶液稀释制得。50％和35％的过氧化氢溶液是含有不同浓度和不同性质的添加剂的单个批次。
初步实验3——Mn(II)浓度的影响
图5显示了以Mn(II)为拮抗剂，对与35％的过氧化物溶液(由放热温度表明)结合的Mn(II)的初始浓度变化的反应曲线的影响。可见，过氧化氢的破坏速率对Mn(II)的初始浓度非常敏感。图5的数据是一个粗略的近似值，显示了Mn(II)的浓度对过氧化氢的破坏速率的影响大约是1.5阶。
初步实验4——碱性添加剂和淀粉的影响
35％过氧化物溶液(购自INTEROX，含有过氧化氢稳定剂)相当稳定。在“原来的”溶液和低Mn(II)浓度的情况下，Mn(II)+H2O2的反应很难开始。发现要达到一个合理的反应速率，应该提高过氧化氢溶液的初始PH值。
这里列举了三种碱性添加剂：NaOH、Na2CO3和NaHCO3。从图6中可以看到，使用这些化合物改变过氧化氢溶液PH的影响。图7显示了含有35％过氧化物溶液(由放热温度表明)，在以Mn(II)为拮抗剂的情况下，这些添加剂对反应曲线的影响。
碱性添加剂被发现有惊人的效果，而且这不能仅通过溶液PH从酸性到接近中性的变化来解释。从图6清楚可见，NaOH和Na2CO3对PH改变的影响基本相同，但是从图7可知它们对H2O2破坏动力学的影响不同。碳酸盐的加入使得H2O2+Mn(II)反应由阴离子反应变成一个有明显的延迟时间的过程，在阻聚剂存在时通常成为典型的自由基链反应。发明人推测，Mn(II)被过氧化氢氧化产生超氧化物和氢氧自由基，碳酸盐离子和碳酸氢盐离子作为氢氧自由基的清除剂：
HO·+HCO3 -/CO3 2-→HCO3 ·/CO3 -·+OH-
其中：k＝8.5×106+3.9×108×10pH-10.3M-1s-1
不同添加剂存在时H2O2+Mn(II)反应的机理可能更复杂。但是，看起来通过改变碳酸根离子的浓度可能可以得到一个有用的延迟时间(见图8)。注意，图8中ST＝0.01％淀粉。
从图8可知，通过控制如上所述的因素，在试验情况下均可能得到一个长达10分钟的诱导期，这使得有足够长的时间使过氧化物气溶胶可以在破坏真正开始之前作为高效的杀生剂。还需要注意的是，即便是过氧化物的破坏开始了，过氧化物也可以继续杀菌，且开始之后，最初过氧化物的破坏可能仍然进行缓慢。
初步实验5——温度的影响
发现反应混合物的温度是一个强大的控制化学反应速率的因素。在过氧化氢被管道中的Mn(II)或者高锰酸盐破坏的过程中，溶液的温度经常达到沸点。由于本体溶液和杀生剂薄层中完全不同的热交换条件，当杀生剂作为细雾喷洒时，这种情况是不应当发生的。然而，溶液的初始温度可以是一个如图9所示的有助于控制前置时间的参数，图9显示了初始溶液的温度对过氧化氢破坏动力学的影响。前置时间是指反应速率急剧增加之前的延迟期或诱导期。较低的初始溶液温度导致前置时间更长。通过改变初始溶液的温度，Mn(II)+H2O2反应的前置时间的长度可以控制在维持其效力。在图9所示的条件下，初始温度为2℃得到大于30分钟的前置时间。
初步实验6——其它添加剂的影响
添加淀粉作为MnO2胶体溶液的稳定剂，这似乎扩展了有助于控制反应参数的添加剂的范围。图10和图11显示了过氧化脲对Mn(II)+H2O2反应的动力学的影响。
实施例1——本发明的自我破坏型杀生剂溶胶的例子
通过将各种浓度的过氧化氢(浓度范围从10％-35％)与由含有碳酸钠的各种浓度的Mn(NO3)2和0.01％淀粉组成的拮抗剂混合，并将混合物混合之后立即产生气溶胶，制备各种自我破坏型杀生剂(“SDB”)溶胶的变型。
对不同微生物进行硬表面载体的台架测试。
表3和表4给出了一些结果。在玻璃载片上接种嗜热杆菌(面积为1cm×1cm)，在PES载片上接种枯草杆菌孢子(2cm×2cm)。在每一片的接种区的顶部涂上60μL SDB气溶胶，并与各种SDB气溶胶一起暴露一段预定的时间(特别是根据本发明的第六方面，与表3中四种杀生剂的制备相同)。表3列出了相应浓度的过氧化氢气溶胶各自的效力作对比。
表3使用EN硬表面标准，对嗜热杆菌在玻璃载片上1cm×1cm的接种区域的生物效力测试的结果，对照组～1x105CFU
Figure BDA0000110777990000141
在表3中，通过使用35％的过氧化物，在5分钟内达到大约可以将微生物完全杀死的5个数量级的减少，可以达到与存在拮抗剂时相同的效果。令人意外的是，19.1％的过氧化物杀菌效果在拮抗剂存在时比在没有拮抗剂存在时更高，在10min内达到4.7个数量级的减少。表4显示，在所有高于19％的过氧化物浓度下，气溶胶在拮抗剂存在时，能够在5分钟之内使难以破坏的枯草杆菌减少的数量级达到大于7个(基本完全杀死)，且过氧化物浓度为19-35％的气溶胶在5min内减少的数量级达到大于7个(即拮抗剂存在下)。
表4显示了用枯草杆菌涂在PEC载片上的类似测试结果。
表4用PEC载片上的枯草杆菌进行生物效力测试的结果(面积2×2cm)。每一样品中含有60μL杀生剂。对照组2x107CFU
Figure BDA0000110777990000152
Figure BDA0000110777990000161
SDB气溶胶可以在40分钟到60分钟内破坏自身，即过氧化物残留物被转变为氧气和水。应该注意的是，迄今为止所进行的实验已经得到原理的论证，这里没必要显示可以达到的最短的破坏时间或最佳条件的数据。然而，因为破坏时间不取决于空气的置换容量，这表明，在大仓库成千上万平方米的空间内使用自我破坏型杀生剂气溶胶，和在半立方米的手套箱中使用自我破坏型杀生剂气溶胶一样容易，可以达到同样短的时间来清除过氧化物。SDB气溶胶含有自我破坏种子，并不需要被输送到“破坏剂”或者被输送走使之无害。
以金黄色葡萄球菌为例做SDB实验测试，其效力略有不同。在PES载片上接种金黄色葡萄球菌(2cm×2cm)，且在接种区域的顶部涂上不同量待测试的杀生剂。使用少量基质，其变量为——过氧化氢浓度(35％、19％和14.7％)，剂量(30μL、40μL、50μL和60μL的杀生剂)，暴露时间(5min和10min)。
图10、图12、图13给出了基质结果的三维曲线图。图14显示用SDB气溶胶使PES载片上金黄色葡萄球菌达到减少6个数量级所需要的时间。从图14可见，使用SDB与单独使用过氧化氢气溶胶效果相当接近，或者甚至稍微更好些。本发明将过氧化氢转变为自我破坏型化合物的拮抗剂添加剂并不会降低其杀生效力，而是增强其效力，而且这些混合物可以用作具有附加自我破坏性质的改进的杀生剂。
已经进行若干实验来证明，在“使用”条件下“自我破坏型杀生剂”(SDB)这个概念确实行之有效。首先，当SDB在聚合物载片(PES)或玻璃载片上沉积时，检测它的分解情况。
测试采用下列步骤进行：
1、在室温下，60μL的SDB(通常是过氧化氢、Mn(Ⅱ)、淀粉或其它添加剂的混合物)混合后直接自气溶胶中在PES表面沉积。
2、每一个沉积有SDB的PES载片经过一定的暴露时间后，转移到锥形瓶中，用稀硫酸滴定上面留下的过氧化氢残留物。
图15给出了一些结果。
如果将PES表面上SDB气溶胶的破坏结果与其作为本体液体的动力学SDB破坏相比，可以得出，SDB气溶胶在表面上的破坏速率的绝对值比本体溶液中的破坏速率的绝对值低得多。反应速率的降低归结于不同的热扩散。但是，同时不同添加剂的影响趋势与主要成分的浓度的影响基本相同。例如，增加Mn(Ⅱ)的浓度导致了SDB气溶胶破坏速率的增加(见图5和图15c)。不同的碱性添加剂可以增加或减小破坏速率，且表面和本体溶液中的碳酸氢盐再次使破坏速率降低，碳酸盐产生了一些迟延时间(见图8和图15b)。在两种情况下，将Fe(Ⅱ)添加到SDB中会使破坏速率降低(见图11和图15a)。
测试了SDB气溶胶薄层沉积对其性能的影响。这种情况下，各组分混合之后，直接将SDB转移到标准雾化器中。室温下，SDB细雾在玻璃载片上沉积5min。一定时间后，将玻璃载片转移到锥形瓶中，用稀硫酸滴定。结果如图16所示。
这种情况下，SDB气溶胶的性能与在本体溶液和大液滴中沉积的情况不同。首先有证据显示，薄雾及时从表面蒸发(没有添加剂存在时20％H2O2的曲线)。其次，可以观察到添加剂对过氧化氢破坏速率具有积极的效果。
到目前为止，本发明主要参考过氧化氢作为杀生剂进行举例。本领域的技术人员在不脱离本发明的情况下，从此处的教导可以认识到，除了过氧化氢之外的过氧化物可以被用作杀生剂，例如叔丁基氢过氧化物、或过氧化氢脲、或聚乙烯吡咯烷酮过氧化氢。再者，本发明适用于除了过氧化物以外的杀生剂，例如其它氧化试剂如臭氧、高锰酸盐、重铬酸盐、氧卤化物、过氧乙酸、过柠檬酸、过抗坏血病酸、过甲酸、过硼酸盐、过碳酸盐、环氧乙烷、二氧化氯、及氧化剂的混合物(可以选择用“漂白活化剂”，如氯代乙酰胆碱、单乙酸甘油酯、二乙酸甘油酯活化)。
此外，非氧化杀生剂如杀生的季铵盐化合物、硅烷醇、乙二醇、卤代酚、聚乙烯吡咯烷酮碘配合物等等可以被选择用于与适合的选择性拮抗剂结合。
本领域的技术人员从此处的教导还可以认识到，除了到目前为止列举的过氧化物外，其他拮抗剂也可以被使用，包括所有已知用于过氧化物的催化破坏剂，和包括(但不限于)其它金属催化剂如铁、铜、钴、钒、镍、铬、锰、锇和银、钛、铂族金属、金属离子、无机氧化物和酸酐、或盐、或前述物质的组合；胺类如三乙醇胺或二亚乙基三胺，以及其他适合的碱如碱金属氢氧化物，适合的氧卤代化合物MOX(其中M是碱金属，O是氧，X是卤素——如NaOCl)，硫化物、醇或其它已知可以作为氧化剂或还原剂与过氧化物反应的化合物，同样适合的酶类如过氧化氢酶等。适合的拮抗剂可以在微滴中的原位反应中，由前体生成，且生成反应的动力学可以用于增加诱导时间或影响杀生剂与拮抗剂之间的动力学反应。液态，但是可以被烟雾化为超细固体悬浮液，该超细固体可在原位生成或者被雾化为液体载体中的悬浮物。
本发明进一步的实施例如图17a和图17b所示。过氧化物浓度、相对湿度和温度用时间函数表示。将过氧化氢溶液(35％)以气溶胶形态，作为杀生喷雾从第一雾化器引入腔室中。在时间A之后，从第二雾化器引入NaOCl溶液(4％)作为雾化拮抗剂，在图17a的情况下，时间A大约为200s，而在图17b的情况下，时间A大约为400s。液滴结合，并发生如下反应：
NaOCl+H2O2→NaCl+H2O+O2
在图17a的例子中，1500s内过氧化物的浓度大约为120ppm，但是在接下来的1500s，通过与NaOCl反应，过氧化物的浓度降低到小于20ppm。在图17b的例子中，1000s内过氧化物的浓度大约为100ppm，但是在接下来的1500s，通过与NaOCl反应，过氧化物的浓度降低到小于20ppm。值得注意的是，过氧化物和NaOCl都有杀菌性质，且其产物NaCl、H2O和O2是无害的。注意，NaOCl可以被用作杀生剂，过氧化物可以被用作拮抗剂，或者反之亦然。
在进一步的实施例中，将作为杀生剂的过氧乙酸与作为拮抗剂的PH调节到6-8的次氯酸盐混合。混合物被直接雾化并作为杀孢子的杀生雾化剂。在次氯酸盐中和过氧乙酸之前，雾化剂的杀生效力是有效的。在PH为6-8时，产生的游离氯被转化成次氯酸，且当过氧乙酸用作杀生剂时，杀生效率提高，而通常闻到的气味以惊人的程度减弱。较佳地，过氧乙酸与次氯酸可以被分别雾化，随后再混合。像这样杀生剂和拮抗剂都有杀生性质，但是相互彼此中和的实施例，在本发明中的应用特别有利。本领域的技术人员能够选择条件，以使混合物在中和作用完成之前，有足够的时间有效地杀菌。
发现将过氧化物、过氧乙酸和次氯酸盐的混合物作为杀生剂尤其有效，并形成对失活作用无害的残留物。
可以从其他杀生剂的氧化剂和还原剂中选择适合的拮抗剂。
在进一步的实施例中，Fenton反应(及其类似物)也可以应用于本发明。例如，铁催化剂作为FeSO4溶液可以在雾化之前与过氧化氢直接混合(通常，每5-25份过氧化氢与1份铁混合)，或者分别被雾化再将硫酸铁喷雾与过氧化物喷雾混合：
Fe2++H2O2→Fe3+.OH(自由基)+OH-
Fe3++H2O2→Fe2+.OOH(自由基)+H+
氢氧自由基接着可以作为拮抗剂通过加成反应被利用，以与苯反应为例：
OH+C6H6→(OH)C6H6
或者通过吸氢反应，以与甲醇反应为例：
OH+CH3OH→CH2OH+H2O
或通过电子转移或自由基反应。
这些反应并非预先将试剂混合作为气溶胶。
改性剂影响拮抗剂与杀生剂之间反应的动力学，这并不限于此处所举的实施例。
气溶胶可以通过任何合适的方式产生和分布。载气不需要是空气，而是可能是氮气、惰性气体或者其它合适的介质。尽管此处所述的过氧化氢与它的杀生性能有关，但是它有其它用途，当作为其它用途，如漂白时，本发明同样适用消除残留的过氧化物。过氧化氢和过氧乙酸的自我破坏型混合物被认为尤其适用于食品和食品加工工业的消毒/灭菌。
然而在另一个实施例中，杀生剂可以是具有杀生作用的季铵盐化合物，例如十二烷基二甲基氯化铵、洗必太葡萄酸盐或苄胺盐。这种情况下，拮抗剂可以是，如阴离子化合物或以十二烷基苯磺酸为例的阴离子洗涤剂。
然而在另一个实施例中，杀生剂可以是基于以具有杀生作用的硅烷醇终止的硅烷和硅氧烷，如三乙基硅烷醇或二苯基甲基硅烷醇。拮抗剂可以是氧化剂或酯化酸。如果杀生剂是酸，则拮抗剂可以是碱，反之亦然。
从本发明此处所包含的描述，其它杀生剂的使用、其它拮抗剂的使用及其合适的混合物的选择，这对本领域的技术人员来说是显而易见的，且这些变型被认为是在本发明公开的发明构思范围之内。

Claims (28)

1.一种气溶胶，包括分散在载气中的微滴，其特征在于：至少有一部分所述微滴含有可以有效使杀生剂失活的拮抗剂。
2.一种气溶胶，包括分散在载气中的微滴，其特征在于：至少有一部分所述微滴含有杀生剂；在所述气溶胶中至少有一部分所述微滴含有与所述杀生剂反应以使之无害的拮抗剂。
3.根据权利要求2所述的气溶胶，其特征在于：至少有一部分所述微滴含有所述杀生剂，以及与所述杀生剂反应以使之无害的所述拮抗剂。
4.根据权利要求2或3所述的气溶胶，其特征在于：所述杀生剂用于消毒或灭菌，所述拮抗剂的性质和浓度经过选择，或辅以其他方法，以确保所述拮抗剂使所述杀生剂失效所需的时间，比所述杀生剂对所要得到的消毒或灭菌水平有效所需的时间更长。
5.一种气溶胶，包括分散在载气中的微滴，其特征在于：至少有一部分所述微滴含有杀生剂；并且至少有一部分微滴，其可以和带有所述杀生剂的所述微滴相同或者不同，包含可以有效使所述杀生剂失活的拮抗剂。
6.一种自我失活型的杀生气溶胶。
7.根据权利要求1-6任一项所述的气溶胶，其特征在于：所述杀生剂选自具有杀生作用的氧化剂、季铵盐化合物、醛类、卤代苯酚、硅烷醇及其混合物。
8.根据权利要求7所述的气溶胶，其特征在于：所述杀生剂是氧化剂，所述氧化剂选自过氧化物、过氧酸、金属卤氧化物、全卤代物、臭氧、氢氧自由基及其混合物。
9.根据权利要求8所述的气溶胶，其特征在于：所述拮抗剂选自金属、金属离子、金属氧化物、氧化剂、还原剂、胺类和可以有效分解所述杀生剂或杀生混合物的酶。
10.根据权利要求7所述的气溶胶，其特征在于：所述杀生剂选自具有杀生作用的季铵盐化合物。
11.根据权利要求10所述的气溶胶，其特征在于：所述拮抗剂选自阴离子洗涤剂。
12.根据权利要求7所述的气溶胶，其特征在于：所述杀生剂选自具有杀生作用的醛类、醇类、卤代苯酚和吡咯烷酮。
13.根据权利要求12所述的气溶胶，其特征在于：所述拮抗剂选自氧化剂、以及与可以有效使所述杀生剂失活的金属离子结合的氧化剂。
14.根据权利要求1-6任一项所述的气溶胶，其特征在于：所述杀生剂是酸。
15.根据权利要求14所述的气溶胶，其特征在于：所述拮抗剂是碱。
16.根据权利要求1-6任一项所述的自我失活型的气溶胶，其特征在于：所述杀生剂包括过氧化物，所述拮抗剂包括金属、金属离子或金属氧化物。
17.根据权利要求16所述的自我失活型的气溶胶，其特征在于：所述金属是Mn(Ⅱ)。
18.根据权利要求16或17所述的自我失活型的气溶胶，其特征在于：所述过氧化物的浓度为35％。
19.根据权利要求16-18任一项所述的自我失活型的气溶胶，其特征在于：其进一步包括pH调节化合物。
20.根据权利要求19所述的自我失活型的气溶胶，其特征在于：所述pH调节化合物是碱性化合物。
21.根据权利要求15或20所述的自我失活型的气溶胶，其特征在于：所述碱性化合物是氢氧化物、次氯酸盐、碳酸盐或碳酸氢盐。
22.根据权利要求16-21任一项所述的自我失活型的气溶胶，其特征在于：所述pH等于或大于5。
23.根据权利要求16-22任一项所述的自我失活型的气溶胶，其特征在于：所述pH在6至7之间。
24.根据权利要求16-23任一项所述的自我失活型的气溶胶，其特征在于：其进一步包括用于稳定所述拮抗剂的稳定剂。
25.根据权利要求24所述的自我失活型的气溶胶，其特征在于：用于所述拮抗剂的稳定剂是淀粉。
26.一种消毒的方法，包括以下步骤：允许权利要求2-25任一项所述的气溶胶与最初浓度的微生物接触足够的时间，使所述浓度降低至比所述最初浓度更低的水平，并且允许所述拮抗剂使任何残留的过氧化物失活。
27.根据权利要求1-25任一项所述的气溶胶的制备方法，其特征在于：其包括将作用于过氧化氢的拮抗剂的溶液或悬浮液雾化的步骤。
28.根据权利要求8或13所述的自我失活型的气溶胶，其特征在于：其包括卤氧化合物。
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