CN102438651A - 用于大流行相关毒株的流感疫苗方案 - Google Patents
用于大流行相关毒株的流感疫苗方案 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102438651A CN102438651A CN2010800163600A CN201080016360A CN102438651A CN 102438651 A CN102438651 A CN 102438651A CN 2010800163600 A CN2010800163600 A CN 2010800163600A CN 201080016360 A CN201080016360 A CN 201080016360A CN 102438651 A CN102438651 A CN 102438651A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- vaccine
- vaccines
- popular
- purposes
- contain
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 229960003971 influenza vaccine Drugs 0.000 title claims abstract description 15
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims abstract description 145
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 62
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract description 44
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims abstract description 44
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims abstract description 44
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 52
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 44
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N dodecahydrosqualene Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 33
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 claims description 28
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 25
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 24
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 24
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 claims description 23
- 239000002574 poison Substances 0.000 claims description 21
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 claims description 21
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 claims description 19
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 19
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 19
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 claims description 19
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 230000036039 immunity Effects 0.000 claims description 12
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 10
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 8
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 claims description 8
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 7
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims description 6
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 claims description 4
- 235000001815 DL-alpha-tocopherol Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011627 DL-alpha-tocopherol Substances 0.000 claims description 3
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 claims description 3
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 claims description 3
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 claims description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 claims description 2
- 241000193690 San Angelo virus Species 0.000 claims 1
- 108010029566 avian influenza A virus hemagglutinin Proteins 0.000 claims 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 abstract description 24
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 abstract description 15
- 230000003053 immunization Effects 0.000 abstract description 6
- 238000002649 immunization Methods 0.000 abstract description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 77
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 30
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 23
- 239000000185 hemagglutinin Substances 0.000 description 18
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 18
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 18
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 17
- 101710154606 Hemagglutinin Proteins 0.000 description 16
- 101710093908 Outer capsid protein VP4 Proteins 0.000 description 16
- 101710135467 Outer capsid protein sigma-1 Proteins 0.000 description 16
- 101710176177 Protein A56 Proteins 0.000 description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 14
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 14
- 239000000463 material Substances 0.000 description 13
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 12
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 11
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 10
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 10
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 10
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 10
- HNLXNOZHXNSSPN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO)C=C1 HNLXNOZHXNSSPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 8
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 8
- 238000011160 research Methods 0.000 description 8
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 8
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 8
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 8
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 7
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 6
- 241000712431 Influenza A virus Species 0.000 description 6
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 108020000999 Viral RNA Proteins 0.000 description 6
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 6
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 125000000600 disaccharide group Chemical group 0.000 description 6
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 6
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 6
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical class OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 6
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 6
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 5
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 5
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 5
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 5
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 5
- 230000036541 health Effects 0.000 description 5
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 5
- VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N oseltamivir Chemical compound CCOC(=O)C1=C[C@@H](OC(CC)CC)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](N)C1 VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 5
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 101150076840 PolI gene Proteins 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 4
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 229950004053 octoxinol Drugs 0.000 description 4
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- PRXRUNOAOLTIEF-WUOFIQDXSA-N sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C\CCCCCCCC)C1OCC(O)C1OC(=O)CCCCCCC\C=C\CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-WUOFIQDXSA-N 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 241000272525 Anas platyrhynchos Species 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 3
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 3
- 241000713196 Influenza B virus Species 0.000 description 3
- 102000005348 Neuraminidase Human genes 0.000 description 3
- 108010006232 Neuraminidase Proteins 0.000 description 3
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 3
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 3
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 3
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 3
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 3
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 3
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 3
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N n-Triacontane Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003360 nephrocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 3
- 229960003752 oseltamivir Drugs 0.000 description 3
- 229960002194 oseltamivir phosphate Drugs 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 3
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 3
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 229940032094 squalane Drugs 0.000 description 3
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 210000003501 vero cell Anatomy 0.000 description 3
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 3
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 3
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001028 zanamivir Drugs 0.000 description 3
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 2
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 2
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 2
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 229920002884 Laureth 4 Polymers 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108700020354 N-acetylmuramyl-threonyl-isoglutamine Proteins 0.000 description 2
- 241001644525 Nastus productus Species 0.000 description 2
- 108010064983 Ovomucin Proteins 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 description 2
- 244000082988 Secale cereale Species 0.000 description 2
- 235000007238 Secale cereale Nutrition 0.000 description 2
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 2
- NWGKJDSIEKMTRX-MDZDMXLPSA-N Sorbitan oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(=O)OCC(O)C1OCC(O)C1O NWGKJDSIEKMTRX-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 2
- 238000002105 Southern blotting Methods 0.000 description 2
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 2
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 2
- 108091034135 Vault RNA Proteins 0.000 description 2
- HMNZFMSWFCAGGW-XPWSMXQVSA-N [3-[hydroxy(2-hydroxyethoxy)phosphoryl]oxy-2-[(e)-octadec-9-enoyl]oxypropyl] (e)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCCO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\CCCCCCCC HMNZFMSWFCAGGW-XPWSMXQVSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- KBGAYAKRZNYFFG-BOHATCBPSA-N aceneuramic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)C[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO KBGAYAKRZNYFFG-BOHATCBPSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 2
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- VEZXCJBBBCKRPI-UHFFFAOYSA-N beta-propiolactone Chemical compound O=C1CCO1 VEZXCJBBBCKRPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004638 bioanalytical method Methods 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 description 2
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 2
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 2
- 208000010544 human prion disease Diseases 0.000 description 2
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 2
- 229940031551 inactivated vaccine Drugs 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 208000037797 influenza A Diseases 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- 229940062711 laureth-9 Drugs 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 2
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- UYDLBVPAAFVANX-UHFFFAOYSA-N octylphenoxy polyethoxyethanol Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(OCCOCCOCCOCCO)C=C1 UYDLBVPAAFVANX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 2
- ONJQDTZCDSESIW-UHFFFAOYSA-N polidocanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO ONJQDTZCDSESIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000056 polyoxyethylene ether Polymers 0.000 description 2
- 229940051841 polyoxyethylene ether Drugs 0.000 description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 229960000380 propiolactone Drugs 0.000 description 2
- ZCCUUQDIBDJBTK-UHFFFAOYSA-N psoralen Chemical compound C1=C2OC(=O)C=CC2=CC2=C1OC=C2 ZCCUUQDIBDJBTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 2
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 2
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000010686 shark liver oil Substances 0.000 description 2
- 229940069764 shark liver oil Drugs 0.000 description 2
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 2
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 2
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 description 2
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 2
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 2
- 239000012646 vaccine adjuvant Substances 0.000 description 2
- 229940124931 vaccine adjuvant Drugs 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 2
- ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N zanamivir Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](N=C(N)N)C=C(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N 0.000 description 2
- QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N γ-tocopherol Chemical class OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGXDVELKRYZPDM-XLXQKPBQSA-N (4r)-4-[[(2s,3r)-2-[[(2r)-2-[(2r,3r,4r,5r)-2-acetamido-4,5,6-trihydroxy-1-oxohexan-3-yl]oxypropanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-5-amino-5-oxopentanoic acid Chemical compound OC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H]([C@H](O)C)NC(=O)[C@@H](C)O[C@@H]([C@H](O)[C@H](O)CO)[C@@H](NC(C)=O)C=O UGXDVELKRYZPDM-XLXQKPBQSA-N 0.000 description 1
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- RBACIKXCRWGCBB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Epoxybutane Chemical compound CCC1CO1 RBACIKXCRWGCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 description 1
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 1
- CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 1-dodecoxydodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCC CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVJUHMXYKCUMQA-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxypropane Chemical compound CCCOCC NVJUHMXYKCUMQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUUCZGCOAXRCHN-UHFFFAOYSA-N 1-hexadecoxyoctadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCCCCCC OUUCZGCOAXRCHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNENVASJJIUNER-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tricyclohexyloxy-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinane Chemical compound C1CCCCC1OB1OB(OC2CCCCC2)OB(OC2CCCCC2)O1 GNENVASJJIUNER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-dodecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRYZPFWEZHSTHD-HEFFAWAOSA-O 2-[[(e,2s,3r)-2-formamido-3-hydroxyoctadec-4-enoxy]-hydroxyphosphoryl]oxyethyl-trimethylazanium Chemical class CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](NC=O)COP(O)(=O)OCC[N+](C)(C)C LRYZPFWEZHSTHD-HEFFAWAOSA-O 0.000 description 1
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXGRJERITKFWPL-UHFFFAOYSA-N 4',5'-Dihydropsoralen Natural products C1=C2OC(=O)C=CC2=CC2=C1OCC2 VXGRJERITKFWPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBLIGNUYGOFIKS-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(3,5-dioxopiperazin-1-yl)ethyl]piperazine-2,6-dione Chemical compound C1C(=O)NC(=O)CN1CCN1CC(=O)NC(=O)C1 GBLIGNUYGOFIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010042708 Acetylmuramyl-Alanyl-Isoglutamine Proteins 0.000 description 1
- 206010060935 Alloimmunisation Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 108091093088 Amplicon Proteins 0.000 description 1
- DHHFDKNIEVKVKS-FMOSSLLZSA-N Betanin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC(C(=C1)O)=CC(C[C@H]2C([O-])=O)=C1[N+]2=C\C=C\1C=C(C(O)=O)N[C@H](C(O)=O)C/1 DHHFDKNIEVKVKS-FMOSSLLZSA-N 0.000 description 1
- DHHFDKNIEVKVKS-MVUYWVKGSA-N Betanin Natural products O=C(O)[C@@H]1NC(C(=O)O)=C/C(=C\C=[N+]/2\[C@@H](C(=O)[O-])Cc3c\2cc(O)c(O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)c3)/C1 DHHFDKNIEVKVKS-MVUYWVKGSA-N 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMWRBQBLMFGWIX-UHFFFAOYSA-N C60 fullerene Chemical compound C12=C3C(C4=C56)=C7C8=C5C5=C9C%10=C6C6=C4C1=C1C4=C6C6=C%10C%10=C9C9=C%11C5=C8C5=C8C7=C3C3=C7C2=C1C1=C2C4=C6C4=C%10C6=C9C9=C%11C5=C5C8=C3C3=C7C1=C1C2=C4C6=C2C9=C5C3=C12 XMWRBQBLMFGWIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 241000282552 Chlorocebus aethiops Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 1
- 229940032024 DPT vaccine Drugs 0.000 description 1
- 101100381997 Danio rerio tbc1d32 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124896 Fluarix Drugs 0.000 description 1
- 229940124893 Fluvirin Drugs 0.000 description 1
- 229940124894 Fluzone Drugs 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010068370 Glutens Proteins 0.000 description 1
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124865 Haemophilus vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229940124872 Hepatitis B virus vaccine Drugs 0.000 description 1
- 244000130592 Hibiscus syriacus Species 0.000 description 1
- 235000018081 Hibiscus syriacus Nutrition 0.000 description 1
- 101000957351 Homo sapiens Myc-associated zinc finger protein Proteins 0.000 description 1
- 101000669447 Homo sapiens Toll-like receptor 4 Proteins 0.000 description 1
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 241000713174 Influenza B virus (B/Ann Arbor/1/1966 [wild- type]) Species 0.000 description 1
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000282553 Macaca Species 0.000 description 1
- 235000018330 Macadamia integrifolia Nutrition 0.000 description 1
- 240000000912 Macadamia tetraphylla Species 0.000 description 1
- 235000003800 Macadamia tetraphylla Nutrition 0.000 description 1
- 102000012750 Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010090054 Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 101100381999 Mus musculus Tbc1d32 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100038750 Myc-associated zinc finger protein Human genes 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940123424 Neuraminidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 description 1
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 1
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 1
- 208000002606 Paramyxoviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 108010093965 Polymyxin B Proteins 0.000 description 1
- 241001505332 Polyomavirus sp. Species 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 241000125945 Protoparvovirus Species 0.000 description 1
- 244000173166 Pyrus ussuriensis Species 0.000 description 1
- 235000011572 Pyrus ussuriensis Nutrition 0.000 description 1
- 241000702263 Reovirus sp. Species 0.000 description 1
- PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N Rohypnol Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000315672 SARS coronavirus Species 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 108010034546 Serratia marcescens nuclease Proteins 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 244000040738 Sesamum orientale Species 0.000 description 1
- 244000044822 Simmondsia californica Species 0.000 description 1
- 235000004433 Simmondsia californica Nutrition 0.000 description 1
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 102100039360 Toll-like receptor 4 Human genes 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 235000019714 Triticale Nutrition 0.000 description 1
- 108010046334 Urease Proteins 0.000 description 1
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- XPIVOYOQXKNYHA-RGDJUOJXSA-N [(2r,3s,4s,5r,6s)-3,4,5-trihydroxy-6-methoxyoxan-2-yl]methyl n-heptylcarbamate Chemical compound CCCCCCCNC(=O)OC[C@H]1O[C@H](OC)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O XPIVOYOQXKNYHA-RGDJUOJXSA-N 0.000 description 1
- WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N [(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N 0.000 description 1
- NKVLDFAVEWLOCX-GUSKIFEASA-N [(2s,3r,4s,5r,6r)-3-[(2s,3r,4s,5r,6s)-5-[(2s,3r,4s,5r)-4-[(2s,3r,4r)-3,4-dihydroxy-4-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-3,5-dihydroxyoxan-2-yl]oxy-3,4-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-4,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl] (4ar,5r,6as,6br,9s,10s,12ar)-10-[(2r,3r,4s, Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)CO[C@H]([C@@H]1O)O[C@H]1[C@H](C)O[C@H]([C@@H]([C@@H]1O)O)O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1OC(=O)[C@]12CCC(C)(C)CC1C1=CCC3[C@@]([C@@]1(C[C@H]2O)C)(C)CCC1[C@]3(C)CC[C@@H]([C@@]1(C)C=O)O[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)CO2)O)[C@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O)C(=O)NCCCCCCCCCCCC)[C@@H]1OC[C@](O)(CO)[C@H]1O NKVLDFAVEWLOCX-GUSKIFEASA-N 0.000 description 1
- ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N [1-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl] (9e,12e)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 230000002546 agglutinic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000002821 alveolar epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 230000003064 anti-oxidating effect Effects 0.000 description 1
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 206010064097 avian influenza Diseases 0.000 description 1
- 235000012677 beetroot red Nutrition 0.000 description 1
- 239000001654 beetroot red Substances 0.000 description 1
- 235000002185 betanin Nutrition 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 239000005388 borosilicate glass Substances 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229920005549 butyl rubber Polymers 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229960003431 cetrimonium Drugs 0.000 description 1
- RLGQACBPNDBWTB-UHFFFAOYSA-N cetyltrimethylammonium ion Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C RLGQACBPNDBWTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 210000003837 chick embryo Anatomy 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 235000012716 cod liver oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003026 cod liver oil Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002577 cryoprotective agent Substances 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- FBHSPRKOSMHSIF-GRMWVWQJSA-N deflazacort Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)=N[C@@]3(C(=O)COC(=O)C)[C@@]1(C)C[C@@H]2O FBHSPRKOSMHSIF-GRMWVWQJSA-N 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000432 density-gradient centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000011026 diafiltration Methods 0.000 description 1
- 235000013681 dietary sucrose Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;methoxy-dimethyl-trimethylsilyloxysilane Chemical compound O=[Si]=O.CO[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005097 diphtheria vaccines Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N dodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCO LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLEBIOOXCVAHBD-QKMCSOCLSA-N dodecyl beta-D-maltoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NLEBIOOXCVAHBD-QKMCSOCLSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 210000001671 embryonic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000005308 flint glass Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002650 habitual effect Effects 0.000 description 1
- 230000035931 haemagglutination Effects 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005571 horizontal transmission Effects 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000037798 influenza B Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 229940119170 jojoba wax Drugs 0.000 description 1
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 1
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 1
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940059904 light mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940041323 measles vaccine Drugs 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940100892 mercury compound Drugs 0.000 description 1
- 150000002731 mercury compounds Chemical class 0.000 description 1
- CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M methylene blue Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000907 methylthioninium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 229940035032 monophosphoryl lipid a Drugs 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095293 mumps vaccine Drugs 0.000 description 1
- BSOQXXWZTUDTEL-ZUYCGGNHSA-N muramyl dipeptide Chemical compound OC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](C)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@@H]1NC(C)=O BSOQXXWZTUDTEL-ZUYCGGNHSA-N 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 231100001221 nontumorigenic Toxicity 0.000 description 1
- RNTRDTWDTOZSEV-UHFFFAOYSA-N norphytene Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)=C RNTRDTWDTOZSEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019488 nut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000010466 nut oil Substances 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002114 octoxynol-9 Polymers 0.000 description 1
- 229940098514 octoxynol-9 Drugs 0.000 description 1
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- PGZUMBJQJWIWGJ-ONAKXNSWSA-N oseltamivir phosphate Chemical compound OP(O)(O)=O.CCOC(=O)C1=C[C@@H](OC(CC)CC)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](N)C1 PGZUMBJQJWIWGJ-ONAKXNSWSA-N 0.000 description 1
- 229960005030 other vaccine in atc Drugs 0.000 description 1
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940066827 pertussis vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229960005323 phenoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 1
- 229940067626 phosphatidylinositols Drugs 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 238000013492 plasmid preparation Methods 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920000024 polymyxin B Polymers 0.000 description 1
- 229960005266 polymyxin b Drugs 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Substances CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 238000012207 quantitative assay Methods 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960003131 rubella vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 description 1
- 238000003375 selectivity assay Methods 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 239000002911 sialidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940083037 simethicone Drugs 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 239000005361 soda-lime glass Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 229940084106 spermaceti Drugs 0.000 description 1
- 239000012177 spermaceti Substances 0.000 description 1
- 229930193551 sterin Natural products 0.000 description 1
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000008362 succinate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 238000004114 suspension culture Methods 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 229940061367 tamiflu Drugs 0.000 description 1
- FBWNMEQMRUMQSO-UHFFFAOYSA-N tergitol NP-9 Chemical compound CCCCCCCCCC1=CC=C(OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO)C=C1 FBWNMEQMRUMQSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002766 tetanus vaccines Drugs 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- LADGBHLMCUINGV-UHFFFAOYSA-N tricaprin Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCC LADGBHLMCUINGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCO ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241001515965 unidentified phage Species 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 229940021648 varicella vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 239000005723 virus inoculator Substances 0.000 description 1
- 239000010698 whale oil Substances 0.000 description 1
- 238000004804 winding Methods 0.000 description 1
- 241000228158 x Triticosecale Species 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/145—Orthomyxoviridae, e.g. influenza virus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55566—Emulsions, e.g. Freund's adjuvant, MF59
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
- C12N2760/00011—Details
- C12N2760/16011—Orthomyxoviridae
- C12N2760/16111—Influenzavirus A, i.e. influenza A virus
- C12N2760/16134—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Immunology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
与已知的隔3-4周给予大流行相关抗原以进行免疫的方案不同，根据本发明，两剂大流行相关流感抗原隔1周、2周或6周给予人对象。因此，本发明提供一种免疫人的方法，该方法包括：(a)给予该人含有来自大流行相关流感病毒毒株的抗原的第一疫苗；和1、2或6周后，(b)给予该人含有来自该大流行相关流感病毒毒株的抗原的第二流感疫苗。
Description
本专利申请要求2009年2月10日提交的美国临时专利申请61/207371作为优先权，其全部内容以引用的方式纳入本文。
技术领域
本发明属于疫苗给予方案的领域，该疫苗用于提供针对流感病毒感染的保护作用，具体是含有来自大流行相关毒株的抗原的疫苗。
背景技术
流行甲型流感病毒是H1N1和H3N2亚型，但预计H5亚型在近期可能也会流行。由于人类对新血凝素亚型缺乏免疫力，这种抗原性转变将引起流感大爆发。
在应对流感大流行时，已提出采用大流行前接种策略。用当前的H5毒株(来自鸟类)接种，期望所产生的免疫力能够在大流行发生时有用，尽管在此期间可能会出现各种抗原性转变。2008年，格兰素史克公司(GlaxoSmithKline)的PREPANDRIXTM产品在欧洲被批准用于人大流行前应用。
PREPANDRIXTM产品根据一两剂方案给予。临床实验隔21天给予所述药剂(即在第0和第21天给予)，这一方案在文献1中也有报道。文献2和3报道，赛诺菲巴斯德(Sanofi Pasteur)的大流行前疫苗也在第0和第21天给予。诺华疫苗公司(Novartis Vaccines)的AFLUNOVTM产品也已根据此方案给药[4]。类似的，文献5报道了来自澳大利亚CSL的疫苗的21天两剂方案，相同的方案也在文献6中使用。文献7涉及使用21天两剂方案的各种研究，但也提及一28天方案(还可参见文献8)。在猕猴中展开的一项研究[9]在第0和第27天给予两剂。在一临床前研究中，PREPANDRIXTM在第0和第24天给予兔。
本发明的目的是提供用于给予大流行相关流感疫苗的进一步改进的方案，以用于如大流行前免疫。
发明内容
与现有的隔3-4周给予药剂的方案不同，根据本发明，两剂大流行相关流感抗原隔1周、2周或6周给予人对象。
因此，本发明提供一种免疫人的方法，该方法包括：(a)给予该人含有来自大流行相关流感病毒毒株的抗原的第一疫苗；和w周后，(b)给予该人含有来自该大流行相关流感病毒毒株的抗原的第二流感疫苗。
本发明还提供第一和第二流感疫苗，用于通过该方法免疫人，所述疫苗含有来自大流行相关流感病毒毒株的抗原。
本发明还提供第一和第二疫苗在制备用于免疫人的药物中的用途，其中所述第一和第二疫苗各自含有来自大流行相关流感疫苗毒株的抗原，且所述第一和第二疫苗隔w周给予同一个人。
本发明还提供含有来自大流行相关流感病毒毒株的抗原的第一疫苗在制备用于预先免疫将在w周后接受含有来自该大流行相关流感病毒毒株的抗原的第二疫苗的人的药剂中的用途。
本发明还提供含有来自大流行相关流感病毒毒株的抗原的第二疫苗在制备用于免疫接受该第二疫苗前w周已接受含有来自该大流行相关流感病毒毒株的抗原的第一疫苗的人的药剂中的用途。
本发明还提供含有第一和第二疫苗的药盒，所述第一和第二疫苗各自含有来自大流行相关流感病毒毒株的抗原，所述第一和第二疫苗隔w周给予人。
w值为1、2或6。
疫苗
目前可获得各种形式的流感病毒，疫苗通常基于活病毒或灭活病毒。灭活病毒可以基于完整的病毒粒子、裂解的病毒粒子或纯化的表面抗原。流感抗原还可以病毒体的形式提供。本发明可使用任何这些类型的疫苗，但通常使用灭活疫苗。
在使用灭活病毒时，疫苗可含有完整的病毒粒子，裂解的病毒粒子，或纯化的表面抗原(包括血凝素，通常还包括神经氨酸酶)。灭活病毒的化学方法包括用有效量的一种或多种以下试剂处理：去污剂、甲醛、β-丙内酯、亚甲基蓝、补骨脂素、羧基富勒烯(C60)、二元乙胺(binary ethylamine)、乙酰基乙亚胺或它们的组合。灭活病毒的非化学方法是本领域已知的，例如UV光或γ照射。
可通过各种方法从含病毒的液体中收集病毒粒子。例如，纯化方法可包括利用线性蔗糖梯度溶液的区带离心，所述蔗糖溶液含有去污剂以使病毒粒子破裂。任选稀释后，可通过渗滤纯化抗原。
用去污剂(例如，乙醚、聚山梨醇酯80、脱氧胆酸盐、磷酸三-N-丁酯、曲通X-100、曲通N101、溴化十六烷基三甲铵、Tergitol NP9，等等)处理纯化的病毒粒子来产生亚病毒粒子制品，包括“吐温-醚”裂解方法，从而获得裂解的病毒粒子。本领域熟知裂解流感病毒的方法，例如参见参考文献10-15等。通常利用破裂浓度(disrupting concentration)的裂解剂(splitting agent)使感染性或非感染性的完整病毒破裂或破碎来进行病毒的裂解。破裂造成病毒蛋白质完全或部分溶解，改变病毒的完整性。优选的裂解剂是非离子和离子性(例如，阳离子)表面活性剂，例如烷基糖苷、烷基硫代糖苷、酰基糖、磺基甜菜碱、甜菜碱、聚氧乙烯烷基醚、N，N-二烷基-葡糖酰胺(Glucamides)、海克麦格(Hecameg)、烷基苯氧基-聚乙氧基乙醇、季铵化合物、十二烷基肌氨酸钠(sarcosyl)、CTAB(溴化十六烷基三甲铵)、磷酸三-N-丁酯、塞太弗伦(Cetavlon)、肉豆蔻基三甲基铵盐、脂转染试剂(lipofectin)、脂转染胺(lipofectamine)、和DOT-MA、辛基-或壬基苯氧基聚氧乙醇(例如，曲通表面活性剂，如曲通X-100或曲通N101)、聚氧乙烯失水山梨糖醇酯(吐温表面活性剂)、聚氧乙烯醚、聚氧乙烯酯等。一种有用的裂解方法利用脱氧胆酸钠和甲醛的连续作用，裂解可发生在最初的病毒粒子纯化期间(例如，在蔗糖密度梯度溶液中)。因此裂解方法可包括使含病毒粒子的物质澄清(以除去非病毒粒子物质)，浓缩收集的病毒粒子(例如，采用吸附法，如CaHPO4吸附)，分离完整病毒粒子与非病毒粒子物质，在密度梯度离心步骤中利用裂解剂裂解病毒粒子(例如，利用含有裂解剂(如脱氧胆酸钠)的蔗糖梯度)，然后过滤(例如，超滤)以除去不需要的物质。可将裂解的病毒粒子有用地重悬在磷酸钠缓冲的等渗氯化钠溶液中。PREPANDRIXTM、BEGRIVACTM、FLUARIXTM、FLUZONETM和FLUSHIELDTM产品是裂解疫苗。
纯化的表面抗原疫苗包含流感表面抗原血凝素，通常还包含神经氨酸酶。本领域熟知制备纯化形式的这些蛋白质的方法。AFLUNOVTM、FLUVIRINTM、AGRIPPALTM和INFLUVACTM产品是这些疫苗的例子。
灭活的流感抗原的另一种形式是病毒体[16](不含核酸的病毒样脂质体颗粒)。可使用去污剂溶解流感病毒、接着除去核壳体和重构含有病毒糖蛋白的膜而制备病毒体。制备病毒体的另一种方法涉及将病毒的膜糖蛋白加到过量的磷脂中，以产生其膜中具有病毒蛋白的脂质体。本发明可用于保存大批病毒体，如在INFLEXAL VTM和INVAVACTM产品中那样。病毒体H5N1疫苗是已知的[17]。
根据本发明方案给予的第一和第二疫苗优选是同类型的，即两者都是灭活或都是活疫苗。当两者都是灭活疫苗时，灭活类型优选相同，即两者都是完全的病毒粒子，两者都是裂解病毒粒子，两者都是病毒体，或两者都是纯化的表面抗原。优选裂解病毒粒子和表面抗原。
HA是目前灭活流感疫苗的主要免疫原，通过参照一般由SRID测量的HA水平来标准化疫苗剂量。现有的季节性疫苗通常含有约15μg HA/毒株，但例如对儿童、或在大流行情况下、或在使用佐剂时可使用较低的剂量。已使用分数剂量，例如1/2(即7.5μg HA/毒株)、1/4(即3.75μg HA，如PREPANDRIXTM中那样)和1/8，以及较高剂量(如3x或9x剂量[18，19])。除非另有说明，疫苗可含有0.1到150μg的来自大流行相关流感毒株的HA，优选为0.1到50μg之间，例如0.1-20μg、0.1-15μg、0.1-10μg、0.1-7.5μg、0.5-5μg等。具体的剂量包括如约45μg、约30μg、约15μg、约10μg、约7.5μg、约5μg、约3.75μg、约1.9μg、约1.5μg等。
对于活疫苗，通过中值组织培养感染剂量(TCID50)而非HA含量来测定剂量，通常是每株106到108(优选106.5-107.5)的TCID50。
本发明的疫苗含有来自大流行相关流感病毒毒株的抗原。甲型流感病毒目前具有16种HA亚型：H1、H2、H3、H4、H5、H6、H7、H8、H9、H10、H11、H12、H13、H14、H15和H16。大流行相关流感毒株的特征如下：(a)含有与目前流行的人毒株的血凝素相比新的血凝素，即在过去10年以上的时间内在人群中未出现过(例如，H2)，或者以前在人群中从未发现(例如，通常只在鸟类中发现的H5、H6或H9)，因此，疫苗接受者和普通人群没有免疫接触过该毒株的血凝素；(b)能够在人群中水平传播；以及(c)对人致病。
用于本发明的大流行相关的毒株通常具有H2、H5、H7或H9亚型，如H5N1、H5N3、H9N2、H2N2、H7N1或H7N7毒株。优选H5N1毒株。对于H5亚型，毒株可以为0、1、2、3、4、5、6、7、8或9进化枝的毒株。大流行毒株可具有H1亚型(如H1N1)，例如，HA可以与A/California/04/09毒株具有免疫学交叉反应性。
如前所述，本发明的疫苗含有来自大流行相关流感病毒毒株的抗原。该抗原是疫苗中的唯一抗原，或者除来自大流行相关流感病毒毒株的该抗原外，疫苗还可含有至少一种其它抗原。该其它抗原可来自流感病毒，且可来自例如甲型流感病毒和/或乙型流感病毒。例如，疫苗可含有来自H1N1毒株、H3N2和/或乙型流感病毒毒株的抗原。这种类型的4价疫苗在文献20中公开。在含有来自两种甲型流感病毒毒株的抗原的情况下，这些抗原可共有共同的神经氨酸酶亚型，如H1N1和H5N1。该共同的N亚型可增强交叉保护[21]。
本发明使用的毒株可具有野生型病毒中发现的天然HA，或修饰的HA。例如，已知可改变HA，以除去使病毒对禽类高度致病的决定簇(如HA1/HA2裂解位点附近的超碱性区域)。
本发明使用的流感病毒可以是重配毒株，并可通过反向遗传学技术获得。反向遗传学技术[例如，22-26]能利用质粒或其它人工载体在体外制备含所需基因组区段的流感病毒。该技术通常涉及表达(a)能从例如polI启动子或噬菌体RNA聚合酶启动子编码所需病毒RNA分子的DNA分子，和(b)能从例如polII启动子编码病毒蛋白质的DNA分子，从而使得在细胞中表达两种类型的DNA能装配完整的感染性病毒粒子。DNA优选能提供所有病毒RNA和蛋白质，但也可利用辅助病毒提供所述RNA和蛋白质中的一些。可使用利用单独的质粒制备各病毒RNA的基于质粒的方法[27-29]，且这些方法也将涉及使用质粒来表达所有或一些(如仅仅PB1、PB2、PA和NP蛋白)病毒蛋白，一些方法利用高达12种质粒。为减少所需的质粒数，一种方法[30]在同一质粒上组合了多个RNA聚合酶I转录盒(用于病毒RNA合成)(例如，编码1、2、3、4、5、6、7或所有8个甲型流感vRNA区段的序列)，在另一质粒上组合了含RNA聚合酶II启动子的多个蛋白质编码区(例如，编码1、2、3、4、5、6、7或所有8个甲型流感mRNA转录物的序列)。参考文献30所述方法的优选方面包括：(a)一个质粒上的PB1、PB2和PA mRNA编码区；和(b)一个质粒上的所有8个vRNA编码区段。在一个质粒上包含NA和HA区段和在另一质粒上包含6个其它区段也是有利的。
作为使用polI启动子编码病毒RNA区段的替代方式，还可能用细菌噬菌体聚合酶启动子[31]。例如，可方便地使用SP6、T3或T7聚合酶的启动子。由于polI启动子的种属特异性，噬菌体聚合酶启动子对于许多细胞类型(例如，MDCK)更方便，但还必须用编码外源性聚合酶的质粒转染细胞。
在其它技术中，可采用双重polI和polII启动子从一个模板同时编码病毒RNA和可表达的mRNA[32，33]。
因此，甲型流感病毒可包含来自A/PR/8/34病毒的一个或多个RNA区段(通常是A/PR/8/34的6个区段，其中HA和N区段来自疫苗毒株，即6∶2重配株)。还可包含A/WSN/33病毒或用于生产疫苗制备用重配病毒的任何其它病毒毒株的一个或多个RNA区段。甲型流感病毒可包括少于6个(即0、1、2、3、4或5个)来自AA/6/60流感病毒的病毒区段(A/Ann Arbor/6/60)。乙型流感病毒可包括少于6个(即0、1、2、3、4或5个)来自AA/1/66流感病毒的病毒区段(B/Ann Arbor/1/66)。通常，本发明抵御能人向人传播的毒株，因此该毒株的基因组一般包含源自哺乳动物(例如人)流感病毒的至少一个RNA区段。其可包含源自禽流感病毒的NS区段。
其抗原可包含在组合物中的毒株可对抗病毒治疗具有耐受性(如耐奥司他韦[34]和/或耐扎那米韦)，包括耐药性流行性毒株[35]。
流感病毒可以被减毒。流感病毒可以是温度敏感的。流感病毒可以是冷适应性的。当使用活病毒作为抗原时，这三种特征特别有用。
特别有用的毒株是那些从分离自患者开始到在细胞培养系统中复制的任何阶段(包括分离和在细胞培养系统中复制)都未通过鸡蛋传代的毒株。可在从分离到病毒复制的所有步骤中都只用MDCK细胞。
在一些实施方式中，本发明使用的毒株的血凝素相对于具有Sia(α2，3)Gal末端二糖的寡糖而言对具有Sia(α2，6)Gal末端二糖的寡糖具有结合偏好。人流感病毒结合具有Sia(α2，6)Gal(唾液酸以α2，6方式连接于半乳糖)末端二糖的受体寡糖，而鸡蛋和Vero细胞的受体寡糖具有Sia(α2，3)Gal末端二糖。人流感病毒在细胞如MDCK中的生长提供了针对血凝素的选择压力，以维持天然的Sia(α2，6)Gal结合，这与鸡蛋传代不同。
为了测定病毒是否相对于具有Sia(α2，3)Gal末端二糖的寡糖对具有Sia(α2，6)Gal末端二糖的寡糖具有结合偏好，可进行各种检测。例如，参考文献36描述了一种检测流感病毒受体-结合活性的固相酶联检测，该检测提供敏感和定量的亲和常数测量值。参考文献37使用固相检测，其评估了病毒对两种不同的唾液酸基糖蛋白的结合(卵类粘蛋白，具有Sia(α2，3)Gal决定簇；和猪α2-巨球蛋白，具有Sia(α2，6)Gal决定簇)，该文献还描述了评估病毒对两种受体类似物：游离唾液酸(Neu5Ac)和3’-唾液酸基乳糖(Neu5Acα2-3Galβ1-4Glc)的结合的检测。参考文献38报道了一种使用能清楚区分针对α2，3或α2，6连接的受体偏好的聚糖阵列进行的检测。参考文献39报道了一种基于人红血球的凝集的检测，该人红血球经酶学修饰含有Sia(α2，6)Gal或Sia(α2，3)Gal。根据检测的类型，该检测可直接使用病毒自身，或可间接使用由病毒纯化得到的血凝素进行。
在一些实施方式中，本发明使用的流感毒株具有其糖基化模式不同于鸡蛋衍生病毒的糖蛋白(包括血凝素)。因此，糖蛋白将包括在鸡蛋中未发现的糖形。
细胞系
用于本发明的疫苗的制备可使用SPF鸡蛋作为底物进行病毒生长，其中从感染的母鸡鸡蛋的尿囊液收集病毒。但是，可使用支持流感病毒复制的细胞系取代鸡蛋。细胞系通常是哺乳动物来源的。合适的哺乳动物来源细胞包括但不限于：仓鼠、牛、灵长类(包括人和猴)和犬细胞，但灵长类动物细胞不是优选的。可利用各种细胞类型，例如肾细胞、成纤维细胞、视网膜细胞、肺细胞等。合适的仓鼠细胞的例子是名为BHK21或HKCC的细胞系。合适的猴细胞是，例如非洲绿猴细胞，例如肾细胞，如Vero细胞系[40-42]。合适的犬细胞是，例如肾细胞，如CLDK和MDCK细胞系。
因此，合适的细胞系包括但不限于：MDCK；CHO；CLDK；HKCC；293T；BHK；Vero；MRC-5；PER.C6[43]；FRhL2；WI-38；等等。这些细胞系可广泛获自，例如美国模式培养物保藏所(ATCC)[44]、寇里尔细胞保藏中心(CoriellCell Repositories)[45]或欧洲细胞培养物保藏所(ECACC)。例如，ATCC提供目录号为CCL-81、CCL-81.2、CRL-1586和CRL-1587的各种不同Vero细胞，目录号为CCL-34的MDCK细胞。PER.C6可以保藏号96022940获自ECACC。
最优选的细胞系是具有哺乳动物型糖基化的那些细胞系。作为哺乳动物细胞系的次优替代，也可以用禽细胞系培养病毒[例如，参考文献46-48]，这包括鸭细胞系(例如，鸭的视网膜)或鸡细胞系。禽细胞系的例子包括禽胚胎干细胞[46，49]和鸭视网膜细胞[47]。合适的禽胚胎干细胞包括来源于鸡胚胎干细胞的EBx细胞系EB45、EB14和EB14-074[50]。也可以使用鸡胚胎成纤维细胞(CEF)。但是，与使用禽细胞不同，使用哺乳动物细胞意味着疫苗将不含禽类DNA和鸡蛋蛋白(例如卵清蛋白和卵类粘蛋白)，由此可以降低过敏性。
培养流感病毒最优选的细胞系是MDCK细胞系[51-54]，该细胞系源于马-达二氏(Madin-Dardy)犬肾。原始的MDCK细胞系可从ATCC获得，编号为CCL-34，但也可以使用这个细胞系的衍生物和其它MDCK细胞系。例如，参考文献51公开了一种适化后能在悬浮培养物中生长的MDCK细胞系(“MDCK33016”，保藏编号为DSM ACC 2219)。同样，参考文献55公开了一种能在无血清培养物中悬浮生长的MDCK衍生的细胞系(“B-702”，保藏编号为FERMBP-7449)。参考文献56公开了非致瘤性MDCK细胞，包括“MDCK-S”(ATCCPTA-6500)、“MDCK-SF101”(ATCC PTA-6501)、“MDCK-SF102”(ATCCPTA-6502)和“MDCK-SF103”(PTA-6503)。参考文献57公开了对感染高度易感的MDCK细胞系，包括“MDCK.5F1”细胞(ATCC CRL-12042)。这些MDCK细胞系都可以使用。
病毒可以在贴壁培养或悬浮培养的细胞中生长。也可以采用微载体培养。在一些实施方式中，可改造细胞使其适应悬浮生长。
优选将细胞系培养在无血清培养基和/或不含蛋白的培养基中。在本发明中称某培养基为无血清培养基表示，该培养基中不含来源于人或动物血清的添加物。在这种培养物中生长的细胞天然地包含其自身的蛋白质，但是不含蛋白的培养基应当被理解为这样的培养基：在没有蛋白质、生长因子、其他蛋白添加物和非血清蛋白的情况下细胞能够在其中繁殖(如，在感染前)，但是可选地包含如胰蛋白酶或可能为病毒生长所需的其他蛋白酶之类的蛋白。
在病毒复制期间，支持流感病毒复制的细胞系以在37℃以下培养为佳[58](例如30-36℃，或约30℃、31℃、32℃、33℃、34℃、35℃、36℃)。
在培养的细胞内扩增流感病毒的方法通常包括：用待生长的毒株接种物接种细胞培养物，将被感染的细胞培养一段所需时间来扩增病毒，例如根据病毒滴度或抗原表达情况确定(例如接种后24到168小时)，以及收集扩增的病毒。以1∶500到1∶1的病毒(根据PFU或TCID50测定)∶细胞比接种培养的细胞，优选1∶100到1∶5，更优选1∶50到1∶10。将病毒加到细胞悬液中或细胞单层上，在25℃到40℃、优选28℃到37℃，让病毒吸附到细胞上，历时至少60分钟，但是一般不超过300分钟，优选90到240分钟。可通过冻融或通过酶作用分离感染的细胞培养物(例如细胞单层)，以增加收获的培养物上清中的病毒含量。然后对收获的液体进行灭活或冻存。培养细胞按约0.0001到10的感染复数(“m.o.i.”)感染，优选约0.002到5，更优选0.001到2。更优选的是，细胞按约0.01的m.o.i.感染。可在感染后30到60小时收获被感染的细胞。优选在感染后34到48小时收获细胞。更优选在感染后38到40小时收获细胞。通常在细胞培养期间添加蛋白酶(一般是胰蛋白酶)以使病毒释放。可在培养期间任何合适的阶段添加蛋白酶，例如，在接种前，在接种的同时或接种后[58]。
在一些实施方式中，特别是采用MDCK细胞的实施方式中，细胞系从主工作细胞库传代的群体倍增水平不超过40。
病毒接种物和病毒培养物最好不含(即，已检测污染且污染检测结果呈阴性)单纯疱疹病毒、呼吸道合胞病毒、副流感病毒3、SARS冠状病毒、腺病毒、鼻病毒、呼肠孤病毒、多瘤病毒、双核糖核酸病毒、环状构象病毒和/或细小病毒[59]。特别好的是不含单纯疱疹病毒。
宿主细胞DNA
如病毒已在细胞系上生长，那么尽可能减少最后疫苗内残存细胞系DNA就是标准操作，这是为了尽可能消除该DNA的致瘤性。
因此，根据本发明制备的疫苗组合物优选每个剂量包含10ng以下(优选1ng以下，更优选100pg以下)的残存宿主细胞DNA，但仍可能存在痕量的宿主细胞DNA。
优选的是包含＜10ng(例如，＜1ng，＜100pg)宿主细胞DNA/15μg血凝素的疫苗，以及包含＜10ng(例如，＜1ng，＜100pg)宿主细胞DNA/0.25ml体积的疫苗。更好的是包含＜10ng(例如，＜1ng，＜100pg)宿主细胞DNA/50μg血凝素的疫苗，以及包含＜10ng(例如，＜1ng，＜100pg)宿主细胞DNA/0.5ml体积的疫苗。
较好的是，任何残存宿主细胞DNA的平均长度小于500bp，例如，小于400bp、小于300bp、小于200bp、小于100bp等。
污染性DNA可在疫苗制备过程中通过标准纯化方法去除，例如，色谱法等。核酸酶处理，例如DNA酶处理，可提高残存宿主细胞DNA的清除率。降低宿主细胞DNA污染的合适方法可见参考文献60和61，包括两步处理，第一步使用DNA酶(例如，Benzonase)，可在病毒生长期使用，然后用阳离子去污剂(例如，CTAB)，可在病毒粒子裂解过程中使用。也可以采用β-丙内酯处理进行去除。
测定残存宿主细胞DNA现在是生物制品的常规法定要求，也是本领域技术人员常规能力之一。用于测定DNA的方法通常是经验证的实验[62，63]。一项经验证的实验其性能特征可以数学和定量术语来描述，其可能的误差原因应是已知的。这样的实验通常已就诸如精度、准度、特异性等特征经过了测试。待一项实验经过校准(例如，用已知标准量的宿主细胞DNA校准)并测试后，就可进行常规的定量DNA测定。有三种主要的DNA定量测定技术可以使用：杂交方法，如DNA印迹(Southern Blots)或狭缝印迹(Slot Blots)[64]；免疫测定方法，如ThresholdTM系统[65]；以及定量PCR[66]。这些方法都是本领域技术人员熟知的，但每一种方法的精准度可能与待测的宿主细胞有关，例如，杂交探针的选择、扩增用的引物和/或探针的选择等。分子设备(Molecular Devices)的ThresholdTM系统是一种可测定pg级总DNA的定量分析方法，已被用于检测生物药物的污染DNA水平[65]。典型的实验包括生物素化的ssDNA结合蛋白、尿素酶结合的抗ssDNA抗体和DNA之间非序列特异性地形成反应复合物。所有检测组分都包括在厂家生产的完整总DNA分析药盒内。许多商业制造商都提供用于检测残存宿主细胞DNA的定量PCR实验，例如AppTecTM实验室服务公司(AppTecTM Laboratory Services)、BioRelianceTM、阿尔泰技术公司(AltheaTechnologies)等。参考文献67对用于测定人病毒疫苗内宿主细胞DNA污染的化学发光杂交分析和总DNA ThresholdTM系统进行了比较。
药用组合物
本发明使用的疫苗通常除流感抗原外还包含其它组分，如它们通常包含一种或多种药用载体和/或赋形剂。有关这些组分的全面讨论可参见参考文献68。在许多实施方式中，还可包含佐剂。
组合物在给药时通常为水溶液形式。
组合物可包含防腐剂，如硫柳汞或2-苯氧乙醇。优选疫苗应基本上不含(如＜10μg/ml)含汞物质，例如不含硫柳汞[14，69]。不含汞的疫苗是更优选的，α-生育酚琥珀酸盐可作为汞化合物的替代物[14]。特别优选的是不含防腐剂的疫苗。
为了控制渗透压(tonicity)，优选包含生理盐，如钠盐。优选氯化钠(NaCl)，其浓度可为1到20mg/ml。其他可存在的盐包括氯化钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠和/或氯化镁等。在佐剂与抗原分开存在于不同容器时，氯化钠可存在于两个容器中。
组合物的渗透压通常为200mOsm/kg到400mOsm/kg，优选240-360mOsm/kg，更优选290-310mOsm/kg。
本发明组合物可包含一种或多种缓冲剂。典型的缓冲剂包括：磷酸盐缓冲剂；Tris缓冲剂；硼酸盐缓冲剂；琥珀酸盐缓冲剂；组氨酸缓冲剂(特别是与氢氧化铝佐剂一起)；或者柠檬酸盐缓冲剂。缓冲剂的使用浓度一般为5-20mM。
组合物的pH一般在5.0到8.1之间，更常见的是在6.0到8.0之间，例如6.5-7.5或7.0-7.8。
组合物最好是无菌的。组合物最好是无热原的，例如，每剂EU(内毒素单位，标准计量)＜1，每剂EU优选＜0.1。组合物优选不含谷蛋白。
本发明的组合物，特别是裂解疫苗或表面抗原疫苗，可包含去污剂，例如，聚氧乙烯脱水山梨酯表面活性剂(被称为“吐温”)、辛苯聚醇(如辛苯聚醇-9(曲通X-100)或叔辛基苯氧聚乙氧基乙醇)、溴化十六烷基三甲胺(“CTAB”)或脱氧胆酸钠。去污剂可以只以痕量存在。因此，疫苗可包含含量各低于1mg/ml的辛苯聚醇-10和聚山梨醇酯80。其它痕量存在的残留组分可以是抗生素(例如，新霉素、卡那霉素、多粘菌素B)。在佐剂与抗原分开保存在不同容器时，去污剂通常存在于含有抗原的容器中(如抗原与聚山梨醇酯80和辛苯聚醇-10在一起)。
组合物可包含用于单次免疫的材料，或者包含用于多次免疫的材料(即，“多剂量”药盒)。多剂量组合物中优选包含防腐剂。作为多剂量组合物包含防腐剂的替代手段，或者除包含防腐剂以外，可以将组合物装在带有用于取用材料的无菌接配器的容器内。
流感疫苗通常以约0.5mL的剂量体积给药，但也可给予一半的剂量(即，约0.25ml)，尤其是给予儿童。
优选将疫苗存放在2℃到8℃。它们不应被冷冻。理想的是避免光线直射。
可以各种合适的容器提供疫苗，疫苗可被配制成立即可用的，或者为给药前临时混合的药盒的一部分，如分开的抗原和佐剂组分(如PREPANDRIXTM产品中的那样)。合适的容器包括小瓶、注射器(如一次性注射器)、鼻喷雾器等。这些容器应无菌。如果将组合物/组分存于小瓶中，所述小瓶优选由玻璃或塑料材料制成。优选先将小瓶灭菌再加入组合物。为避免患者对乳胶过敏的问题，优选用无乳胶的塞子密封小瓶，优选所有包装材料均不含乳胶。小瓶可装有单剂量疫苗，或可装有一剂量以上(“多剂量”小瓶)，例如10剂量。优选用无色玻璃制成小瓶。小瓶可装有盖子(例如，Luer锁扣)，该盖子适于将注射器插入其中。小瓶，尤其是多剂量小瓶，可具有允许无菌取出其内容物的盖子。如果组分包装在注射器中，注射器可装有针头。如果未装针头，可随注射器提供单独的针头用于装配和使用。这种针头可以是有鞘的。优选安全针头。常见的是1英寸23号、1英寸25号和5/8英寸25号针头。注射器可装有可剥离标签，其上打印了批号、流感季节和内含物的有效期，从而有助于记录保管。注射器的柱塞优选具有限位器，从而能防止柱塞在抽吸期间意外掉出。注射器可装有乳胶橡胶盖子和/或柱塞。一次性注射器含有单剂量疫苗。在装上针头之前，注射器一般装有针帽以密封顶端，所述针帽优选由丁基橡胶制成。
可给容器做上显示半剂量体积的标记，例如以有助于递送给儿童。例如，含有0.5ml剂量的注射器可具有显示0.25ml体积的标记。
如果使用玻璃容器(例如，注射器或小瓶)，则优选使用硼硅酸盐玻璃而不是钠钙玻璃制成的容器。
可随容器装有(例如，装在同一盒子中)插页，该插页包括疫苗的细节，例如给药说明书，疫苗中抗原的细节等。说明书还可包括警告，例如准备肾上腺素溶液以防疫苗接种后的过敏反应，等等。
佐剂
在使用时，本发明疫苗宜包含佐剂，佐剂的作用是增强在接受该组合物的患者中引起的免疫应答(体液免疫和/或细胞免疫)。水包油乳液佐剂(尤其是含有角鲨烯的佐剂)的存在被证明可增强季节性[70]和大流行[71，72]流感疫苗的免疫应答的毒株交叉反应性。
本发明所用的水包油乳液通常包含至少一种油和至少一种表面活性剂，所述油和表面活性剂是生物可降解(可代谢)和生物相容的。乳液中的油滴直径通常小于5μm，甚至可具有亚微米直径，通过微流化床实现这种小尺寸以提供稳定乳液。优选小于220nm的液滴，因为它们可进行过滤除菌。
本发明可使用的油诸如动物油(如鱼油)或植物油。植物油的来源包括坚果、种籽和谷物。最常见的花生油、大豆油、椰子油和橄榄油是坚果油的代表例子。也可使用获自(例如)霍霍巴豆(jojoba bean)的霍霍巴油。种籽油包括红花油、棉花籽油、葵花籽油、芝麻籽油等。在谷物油中，最常见的是玉米油，但也可以使用来自其它谷类，如小麦、燕麦、黑麦、稻、画眉草(teff)、黑小麦(triticale)等的油。可从坚果和种籽油开始，通过水解、分离和酯化合适物质制备甘油和1，2-丙二醇的6-10碳脂肪酸酯(不是种籽油中天然产生的)。来自哺乳动物乳汁的脂肪和油类是可代谢的，因此可以用于实施本发明。由动物来源获得纯油的过程中必需的分离、纯化、皂化和其它方法的步骤是本领域众所周知的。大多数鱼类含有容易回收的可代谢油。例如，鳕鱼肝油、鲨鱼肝油和如鲸蜡的鲸油是可以用于本发明的几种鱼油的代表例子。通过生化途径用5-碳异戊二烯单位合成许多支链油，它们总称为萜类化合物。鲨鱼肝油含有称为角鲨烯的支链不饱和萜类化合物，即2，6，10，15，19，23-六甲基-2，6，10，14，18，22-二十四碳六烯。也可采用角鲨烯的饱和类似物角鲨烷(squalane)。鱼油，包括角鲨烯和角鲨烷，易于从商业来源获得，或可以通过本领域已知的方法获得。优选角鲨烯。
其他有用的油是生育酚，它宜包含在针对老年患者(如年龄大于60岁或更大的患者)的疫苗中，因为据报道维生素E在此患者群体中对免疫应答有正面作用[73]。它们也具有抗氧化特性，这种特性有助于稳定该乳液[74]。存在各种生育酚(α、β、γ、δ、ε或ξ)，但通常使用α-生育酚。优选的α-生育酚是DL-α-生育酚。已知琥珀酸α-生育酚与流感疫苗相容，并且是有用的替代含汞化合物的防腐剂[14]。
可使用油的混合物，例如，角鲨烯和α-生育酚的混合物。油含量通常为2-20％(体积)。
可通过′HLB′(亲水/亲脂平衡)对表面活性剂分类。本发明优选的表面活性剂的HLB为至少10，优选至少15，更优选至少16。可以与本发明一起使用的表面活性剂包括但不限于：聚氧乙烯失水山梨糖醇酯表面活性剂(通常称为吐温)，特别是聚山梨醇酯20和聚山梨醇酯80；以商品名DOWFAXTM出售的环氧乙烷(EO)、环氧丙烷(PO)和/或环氧丁烷(BO)的共聚物，如线性EP/PO嵌段共聚物；乙氧基(氧-1，2-乙二基)重复数量不同的辛苯聚醇，特别感兴趣的是辛苯聚醇9(曲通X-100，或叔辛基苯氧基聚乙氧基乙醇)；(辛基苯氧基)聚乙氧基乙醇(IGEPAL CA-630/NP-40)；磷脂，如磷脂酰胆碱(卵磷脂)；壬酚乙醇酯，如TergitolTM NP系列；衍生自月桂醇、鲸蜡醇、硬脂醇和油醇的聚氧乙烯脂肪醚(称为苄泽(Brij)表面活性剂)，如三甘醇单月桂基醚(苄泽30)；以及失水山梨糖醇酯(通常称为司盘(SPAN))，如失水山梨糖醇三油酸酯(司盘85)和失水山梨糖醇单月桂酸酯。优选非离子型表面活性剂。用于乳液的最优选的表面活性剂是聚山梨醇酯80(聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯；吐温80)。
可使用表面活性剂的混合物，如吐温80/司盘85混合物。聚氧乙烯失水山梨糖醇酯和辛苯聚醇的组合也适用。另一种有用的组合包含月桂醇聚醚9和聚氧乙烯失水山梨糖醇酯和/或辛苯聚醇。
优选的表面活性剂的用量(重量％)为：聚氧乙烯失水山梨糖醇酯(如吐温80)0.01-1％，特别是约0.1％；辛基-或壬基-苯氧基聚氧乙醇(如曲通X-100或曲通系列的其它去污剂)0.001-0.1％，特别是0.005-0.02％；聚氧乙烯醚(如月桂醇聚醚9)0.1-20％，优选0.1-10％，特别是0.1-1％或约0.5％。
优选含角鲨烯的水包油乳液，特别是含有聚山梨醇酯80的那些乳液。本发明所用的具体水包油乳液佐剂包括但不限于：
●角鲨烯、聚山梨醇酯80和失水山梨糖醇三油酸酯的亚微米乳液。该乳液的体积组成可以是约5％角鲨烯、约0.5％聚山梨醇酯80和约0.5％司盘85。以重量计，这些比例为4.3％角鲨烯、0.5％聚山梨醇酯80和0.48％司盘85。这种佐剂称为‘MF59’[75-77]，参考文献78的第10章和参考文献79的第12章更详细地描述了该佐剂。MF59乳液宜包含柠檬酸根离子，如10mM柠檬酸钠缓冲液。
●角鲨烯、生育酚和聚山梨醇酯80的亚微米乳液。这些乳液可含有2-10％角鲨烯、2-10％生育酚和0.3-3％聚山梨醇酯80，角鲨烯∶生育酚的重量比优选≤1(例如0.90)，因为这能提供更稳定的乳液。角鲨烯和聚山梨醇酯80的体积比可以约为5∶2，或者重量比约为11∶5。可通过下述方法制备一种这样的乳液：将吐温80溶解于PBS得到2％溶液，然后将90ml该溶液与5g DL-α-生育酚和5ml角鲨烯的混合物混合，然后使该混合物微流体化。得到的乳液含有平均直径为如100-250nm，优选约180nm的亚微米油滴。该乳液也可含有3-脱-O-酰化单磷酰脂质A(3d-MPL)。此种类型的另一种有用乳液可包含(每个人用剂量)0.5-10mg角鲨烯、0.5-11mg生育酚和0.1-4mg聚山梨醇酯80[80]。
●角鲨烯、生育酚和曲通去污剂(如曲通X-100)的乳液。该乳液也可包含3d-MPL(见下文)。该乳液可含有磷酸盐缓冲剂。
●含有聚山梨醇酯(如聚山梨醇酯80)、曲通去污剂(如曲通X-100)和生育酚(如琥珀酸α-生育酚)的乳液。该乳液可包含这三种组分，其质量比约为75∶11∶10(如750μg/ml聚山梨醇酯80，110μg/ml曲通X-100和100μg/ml琥珀酸α-生育酚)，这些浓度应包括抗原中这些组分的贡献。该乳液还可包含角鲨烯。该乳液也可包含3d-MPL。水相可含有磷酸盐缓冲剂。
●角鲨烯、聚山梨醇酯80和泊洛沙姆401(″普流罗尼克(Pluronic)TM L121″)的乳液。可以用pH 7.4的磷酸盐缓冲盐水配制该乳液。该乳液是一种有用的胞壁酰二肽的递送载体，已在″SAF-1″佐剂(0.05-1％Thr-MDP、5％角鲨烯、2.5％普流罗尼克L121和0.2％聚山梨酸酯80)[81]中与苏氨酰-MDP一起使用。也可不与Thr-MDP一起使用，例如″AF″佐剂(5％角鲨烯、1.25％普流罗尼克L121和0.2％聚山梨酸酯80)[82]。优选微流体化。
●含有角鲨烯、水性溶剂、聚氧乙烯烷基醚亲水性非离子型表面活性剂(如聚氧乙烯(12)十六烷基—十八烷基醚)和疏水性非离子型表面活性剂(如失水山梨糖醇酯或二缩甘露醇酯，如失水山梨糖醇单油酸酯或‘司盘80’)的乳液。该乳液优选为热可逆的和/或其中至少90％油滴(以体积计)的尺寸小于200nm[83]。该乳液也可含有以下一种或多种物质：醛醇；低温保护剂(例如，糖，如十二烷基麦芽苷和/或蔗糖)；和/或烷基聚糖苷(alkylpolyglycoside)。该乳液可包含TLR4激动剂[84]。这类乳液可以被冻干。
●角鲨烯、泊洛沙姆105和Abil-Care的乳液[85]。含佐剂疫苗中这些组分的终浓度(重量)是5％角鲨烯、4％泊洛沙姆105(普流罗尼克多元醇)和2％Abil-Care 85(双-PEG/PPG-16/16 PEG/PPG-16/16二甲硅油；辛酸/癸酸甘油三酯)。
●含有0.5-50％油、0.1-10％磷脂和0.05-5％非离子型表面活性剂的乳液。如参考文献86所述，优选的磷脂组分是磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰甘油、磷脂酸、鞘磷脂和心磷脂。优选亚微米液滴尺寸。
●不可代谢油(如轻质矿物油)和至少一种表面活性剂(如卵磷脂、吐温80或司盘80)的亚微米水包油乳液。可包含添加剂，例如QuilA皂苷、胆固醇、皂苷-亲脂体偶联物(如通过葡糖醛酸的羧基将脂族胺加到脱酰基皂苷上而产生的GPI-0100，参见参考文献87)、二甲基二-十八烷基溴化铵和/或N，N-二-十八烷基-N，N-双(2-羟乙基)丙二胺。
●皂苷(如QuilA或QS21)和固醇(如胆固醇)结合成螺旋胶束的乳液[88]。
●包含矿物油、非离子亲脂性乙氧基化脂肪醇和非离子亲水性表面活性剂(例如，乙氧基化脂肪醇和/或聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物)的乳液[89]。
●包含矿物油、非离子亲水性乙氧基化脂肪醇和非离子亲脂性表面活性剂(例如，乙氧基化脂肪醇和/或聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物)的乳液[89]。
可在疫苗制备过程中将乳液与抗原混合，或者可以独立的组分提供，以在递送时与独立的含抗原组分临时混合(如PREPANDRIXTM产品那样)。这两种组分是液体时，混合两种液体的体积比可变(例如5∶1-1∶5)，但通常约为1∶1。
抗原和佐剂混合后，血凝素抗原通常保留在水溶液中，但其本身可分布于油/水界面附近。通常，如果有，也是很少的血凝素会进入该乳液的油相。
在一些实施方式中，第一疫苗和第二疫苗中仅有一种含有佐剂(优选是第一疫苗含有)。但优选的是，两种疫苗都含有佐剂，通常使用相同的佐剂。
疫苗给药
将疫苗用于在患者中引起免疫应答的方法中，所述方法包括给予该患者本发明组合物的步骤。
本发明的方法、药盒和用途通常被用于产生抗体应答，优选是保护性抗体应答。本领域周知评估流感病毒接种后的抗体反应、中和能力和保护作用的方法。人体实验结果表明，抗人流感病毒血凝素的抗体滴度与保护作用呈正相关关系(血清样本内血凝素抑制滴度达到约30-40时产生约50％的针对同源病毒感染的保护作用)[90]。抗体反应一般用血凝素抑制、微量中和法、单辐射免疫扩散(SRID)和/或单辐射溶血分析(SRH)来测得。可采用假型(pseudotype)分析。所有这些分析技术就是都是本领域熟知的。
本发明的组合物可以多种途径给药。最优选的免疫途径是肌肉注射(例如，注射到胳膊或大腿内)，但是其他可用的途径还有皮下注射、鼻内给药[91-93]、经口给药[94]、含服(buccal)、舌下、皮内[95，96]、经皮、透皮给药[97]等。
按照本发明的方法制备的疫苗可用于治疗儿童和成人。目前推荐将流感疫苗用于儿科和成人免疫接种，从6个月大开始。因此，患者可以是1岁以下、1-5岁、5-15岁、15-55岁或55岁以上。优选的疫苗接种者有高龄的(例如≥50岁、≥60岁，优选≥65岁)、低龄的(例如，≤5岁)、住院患者、医疗保健人员、军队服务人员和军事人员、孕妇、慢性病患者、免疫缺陷患者、接种疫苗前7天内服用过抗病毒化合物(例如，奥司他韦或扎那米韦；见下文)的患者、对鸡蛋过敏的人以及到国外旅行的人。疫苗不仅适用于这些人群，还可用于更多其他人群。
疫苗可以在大流行前(即大流行发生前)给予，或在大流行时(即大流行爆发开始之后)给予。
本发明的优选组合物可满足疗效CPMP标准的1、2或3条。对于成人来说(18-60岁)，这些标准是：(1)≥70％的血清保护；(2)≥40％的血清转化；和/或(3)GMT升高≥2.5倍。对于高龄患者来说(＞60岁)，这些标准是：(1)≥60％的血清保护；(2)≥30％的血清转化；和/或(3)GMT升高≥2倍。这些标准是根据至少包括50个患者的开放标签研究(Open Label Study)制定的。
本发明生产的疫苗可与其他疫苗一起基本同时(例如，在同一次医疗咨询或或访问健康护理专业人员或疫苗接种中心期间)给药，如基本上同时与下述疫苗给予：麻疹疫苗、腮腺炎疫苗、风疹疫苗、MMR疫苗、水痘疫苗、MMRV疫苗、白喉疫苗、破伤风疫苗、百日咳疫苗、DTP疫苗、偶联的乙型流感嗜血杆菌疫苗、灭活脊髓灰质炎疫苗、乙肝疫苗、脑膜炎球菌偶联疫苗(如四价A-C-W135-Y疫苗)、呼吸道合胞病毒疫苗、肺炎球菌偶联疫苗等。对于高龄患者来说优选与肺炎球菌疫苗和/或脑膜炎球菌疫苗基本上同时给药。
同样，本发明的疫苗可与抗病毒化合物基本上同时给药(例如，在同一次医疗咨询或看医生期间)，特别是抗流感病毒的抗病毒化合物(例如，奥司他韦和/或扎那米韦)。这些抗病毒化合物包括神经氨酸酶抑制剂，如(3R，4R，5S)-4-乙酰基氨基-5-氨基-3(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸或5-(乙酰基氨基)-4-[(氨基亚胺甲基)-氨基]-2，6-无水-3，4，5-三脱氧-D-甘油-D-半乳糖酮-2-烯酸(galactonon-2-enonic acid)，包括其酯(例如，乙酯)和其盐(例如，磷酸盐)。优选的抗病毒化合物是(3R，4R，5S)-4-乙酰基氨基-5-氨基-3(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸、其乙酯和磷酸盐(1∶1)，也被称为磷酸奥司他韦(oseltamivirphosphate)(达菲(TAMIFLUTM))。
方案
本发明的方法涉及给予两剂大流行相关抗原，其中隔1周、2周或6周给予这两剂。给予这两剂期间不给予大流行相关抗原，但第二剂后可进一步给予大流行相关抗原。
在隔1周给予两剂时，它们可正好隔7天给予(如，在连续的两个星期一)，但根据标准实践可存在一些误差。同样地，隔2周或6周给予的剂量也可存在误差。因此，两剂可以隔x到y天给予。
在第一实施方式中，x的值是5，y的值是9。在第二实施方式中，x的值是6，y的值是8。
在第三实施方式中，x的值是12，y的值是16。在第四实施方式中，x的值是13，y的值是15。
在第五实施方式中，x的值是35，y的值是49。在第六实施方式中，x的值是38，y的值是46。在第七实施方式中，x的值是40，y的值是44。在第八实施方式中，x的值是41，y的值是43。
在一些实施方式中，x和y相同，在这种情况下，短语“x到y”仅指x，而x为7、14或42。
概述
术语“含有”包括“包含”以及“由…组成”，例如“含有”X的组合物可仅由X组成或可包含其它物质，例如X+Y。
术语″基本上″不排除″完全″，如″基本上不含″Y的组合物可能完全不含Y。必要时，可从本发明定义中删去术语″基本上″。
与数值x相关的术语“约”是任选的，其表示(例如)x±10％。
除非另有说明，包括混合两种或更多种组分的步骤的方法不要求任何特定的混合顺序。因此，可以任何顺序混合这些组分。有三种组分时，两种组分可以相互混合，然后将混合的组分再与第三种组分混合等。
将动物(特别是牛)材料用于培养细胞时，它们应获自未患传染性海绵状脑病(TSE)，特别是未患牛海绵状脑病(BSE)的来源。总之，优选在完全不含动物来源物质的情况下培养细胞。
当细胞底物用于重配或反向遗传学方法时，或用于培养病毒时，优选批准用于人类疫苗生产的细胞底物，例如Ph Eur总纲5.2.3所述的细胞底物。
实施本发明的方式
对年龄在18到60岁的约240位患者进行预期的、随机的III期开放标签研究。对象以1∶1∶1∶1的比例随机分组，接受4种不同的疫苗接种方案中的一种。隔1、2、3或6周肌肉内给予疫苗到三角肌(优选非惯用臂的三角肌)。每次疫苗接种前(访问1和2)和第二次疫苗接种后3周(访问3)从所有对象采血，用于通过血凝反应抑制(HI)、微量中和(MN)和单径向溶血分析(SRH)评估免疫原性。进一步测试2周组和3周组的血样，以检测该组针对异源H5N1(A/turkey/Turkey/1/105)抗原的免疫应答。
所有患者都给予相同的疫苗，即0.5mL单价表面抗原疫苗，其含有7.5μg来自A/H5N1毒株的血凝素。该疫苗含有水包MF59TM角鲨烯乳液，通过混合0.25mL的2x佐剂和0.25mL的2x抗原而制得。该疫苗以预填充注射器的形式提供，溢出至多0.05ml。
基于对同源疫苗抗原(NIBRG14，进化枝1)的MN、HI和SRH检测，第一剂疫苗后2、3或6周接受第二剂疫苗的组满足所有CHMP标准。与3周组(72％)相比，2周组和6周组接受第二剂后的血清转化率较高(分别为76％和79％)。同样地，2周组和6周组中MN检测中显示4倍增加的患者百分比(分别为75％和90％)也高于3周组的百分比(73％)。如SRH所示，该疫苗还诱导了针对异源A/turkey/Turkey/1/105的异源免疫保护。
1周组、2周组和6周组的患者显示较少的局部不良事件，如疫苗引起的疼痛、充血、肿胀(见表1)。
应理解，仅以实施例的方式描述了本发明，在维持本发明的范围和精神的情况下可做出任何改动。
表1：显示诱发的局部不良事件的患者百分比
参考文献
[1]Leroux-Roels等，(2008)PLoS ONE 3(2)：e1665.doi:10.1371/journal.pone.0001665
[2]Bresson等，(2006)Lancet 367：1657-64.
[3]Levie等，(2008)J Infect Dis 198：642-9.
[4]Stephenson等，(2008)NEJM 359：1631-3.
[5]Nolan等，(2008)Vaccine 26：4160-7.
[6]Ehrlich等，(2008)NEJM 358：2573-84.
[7]Girard等，(2008)Vaccine 26：4975-7.
[8]Zangwill等，(2008)J Infect Dis 197：580-3.
[9]Ruat等，(2008)J Virol 82：2565-9.
[10]WO02/28422.
[11]WO02/067983.
[12]WO02/074336.
[13]WO01/21151.
[14]WO02/097072.
[15]WO2005/113756.
[16]Huckriede等，(2003)Methods Enzymol 373：74-91.
[17]de Vries等，(2009)Vaccine 27：945-55.
[18]Treanor等，(1996)J Infect Dis 173：1467-70.
[19]Keitel等，(1996)Clin Diagn Lab Immunol3：507-10.
[20]WO 2008/068631.
[21]Sandbulte等，(2007)PLoS Med.4(2)：e59.
[22]Hoffmann等，(2002)Vaccine 20：3165-3170.
[23]Subbarao等，(2003)Virology 305：192-200.
[24]Liu等，(2003)Virology 314：580-590.
[25]Ozaki等，(2004)J.Virol 78：1851-1857.
[26]Webby等，(2004)Lancet 363：1099-1103.
[27]WO00/60050.
[28]WO01/04333.
[29]美国专利6649372.
[30]Neumann等，(2005)Proc Natl Acad Sci USA 102：16825-9.
[31]WO2006/067211.
[32]WO01/83794.
[33]Hoffmann等，(2000)Virology 267(2)：310-7.
[34]Herlocher等，(2004)J Infect Dis 190(9)：1627-30.
[35]Le等，(2005)Nature 437(7062)：1108.
[36]Gambaryan和Matrosovich(1992)J Virol Methods 39(1-2)：111-23.
[37]Mastrosovich等，(1999)J Virol 73：1146-55.
[38]Stevens等，(2006)J Mol Biol 355：1143-55.
[39]Couceiro和Baum(1994)Mem Inst Oswaldo Cruz 89(4)：587-91.
[40]Kistner等，(1998)Vaccine 16：960-8.
[41]Kistner等，(1999)Dev Biol Stand 98：101-110.
[42]Bruhl等，(2000)Vaccine 19：1149-58.
[43]Pau等，(2001)Vaccine 19：2716-21.
[44]http:∥www.atcc.org/
[45]http：∥locns.umdnj.edu/
[46]WO03/076601.
[47]WO2005/042728.
[48]WO03/043415.
[49]WOO 1/85938.
[50]WO2006/108846.
[51]WO97/37000.
[52]Brands等，(1999)Dev Biol Stand 98：93-100.
[53]Halperin等，(2002)Vaccine 20：1240-7.
[54]Tree等，(2001)Vaccine 19：3444-50.
[55]EP-A-1260581(WO01/64846).
[56]WO2006/071563.
[57]WO2005/113758.
[58]WO97/37001.
[59]WO2006/027698.
[60]EP-B-0870508.
[61]US 5948410.
[62]Lundblad(2001)Biotechnology and Applied Biochemistry 34：195-197.
[63]工业指南：生物分析方法有效性(Guidance for Industry：BioanalyticalMethod Validation)，美国健康和人服务部食品药品管理局兽医(CVM)药物评估和研究(CDER)中心(U.S.Department of Health and Human Services Foodand Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research(CDER)Centerfor Veterinary Medicine(CVM))2001年5月.
[64]Ji等，(2002)Biotechniques.32：1162-7.
[65]Briggs(1991)J Parenter Sci Technol 45：7-12.
[66]Lahijani等，(1998)Hum Gene Ther.9：1173-80.
[67]Lokteff等，(2001)Biologicals.29：123-32.
[68]Gennaro(2000)《雷明顿：药剂科学和实践》(Remington：The Scienceand Practice of Pharmacy).第20版，ISBN：0683306472.
[69]Banzhoff(2000)Immunology Letters 71：91-96.
[70]O′Hagan(2001)Expert Rev Vaccines.6(5)：699-710.
[71]Bernstein等，(2008)J Infect Dis.197(5)：667-75.
[72]Stephenson等，(2005)J Infect Dis.191(8)：1210-5.
[73]Han等，(2005)从营养、免疫功能和健康角度看维生素E对年老者免疫功能和感染疾病的影响(Impact of Vitamin E on Immune Function andInfectious Diseases in the Aged at Nutrition，Immune functions and Health)，欧洲会议(EuroConference)，巴黎，2005年6月9-10日.
[74]US-6630161.
[75]WO90/14837.
[76]Podda和Del Giudice(2003)Expert Rev Vaccines 2：197-203.
[77]Podda(2001)Vaccine 19：2673-2680.
[78]疫苗设计：亚单位和佐剂方法(Vaccine Design：The Subunit andAdjuvant Approach)(Powell和Newman编辑)，普莱努出版社(Plenum)，1995(ISBN 0-306-44867-X.
[79]疫苗佐剂：制备方法和研究手段(《分子医学方法》丛书第42卷)〔Vaccine Adjuvants：Preparation Methods and Research Protocols(Volume 42 ofMethods in Molecular Medicine series)〕，ISBN：1-59259-083-7.O′Hagan编.
[80]WO2008/043774.
[81]Allison和Byars(1992)Res Immunol 143：519-25.
[82]Hariharan等，(1995)Cancer Res 55：3486-9.
[83]US-2007/0014805.
[84]US-2007/0191314.
[85]Suli等，(2004)Vaccine 22(25-26)：3464-9.
[86]WO95/11700.
[87]美国专利6,080,725.
[88]WO2005/097181.
[89]WO2006/113373.
[90]Potter和Oxford(1979)Br Med Bull 35：69-75.
[91]Greenbaum等，(2004)Vaccine 22：2566-77.
[92]Zurbriggen等，(2003)Expert Rev Vaccines 2：295-304.
[93]Piascik(2003)JAm Pharm Assoc(Wash DC).43：728-30.
[94]Mann等，(2004)Vaccine 22：2425-9.
[95]Halperin等，(1979)Am J Public Health 69：1247-50.
[96]Herbert等，(1979)J Infect Dis 140：234-8.
[97]Chen等，(2003)Vaccine 21：2830-6.
Claims (16)
1.一种免疫人的方法，该方法包括以下步骤：(a)给予该人第一疫苗，所述第一疫苗含有来自大流行相关流感病毒毒株的抗原；和w周后，(b)给予同一人第二流感疫苗，该第二流感疫苗含有来自该大流行相关流感病毒毒株的抗原，其中，w是1、2或6。
2.含有来自大流行相关流感病毒毒株的抗原的第一和第二流感疫苗，用于通过权利要求1所述的方法免疫人。
3.各含有来自相同的大流行相关流感病毒毒株的抗原的第一和第二疫苗在制备用于免疫人的药剂中的用途，其中所述第一和第二疫苗隔w周给予同一个人，w为1、2或6。
4.含有来自大流行相关流感病毒毒株的抗原的第一疫苗在制备用于预先免疫将在w周后接受含有来自该大流行相关流感病毒毒株的抗原的第二疫苗的人的药剂中的用途，其中，w为1、2或6。
5.含有来自大流行相关流感病毒毒株的抗原的第二疫苗在制备用于免疫在接受该第二疫苗前w周已接受含有来自该大流行相关流感病毒毒株的抗原的第一疫苗的人的药剂中的用途，其中，w为1、2或6。
6.含有第一和第二疫苗的药盒，所述第一和第二疫苗各自含有来自相同大流行相关流感病毒毒株的抗原，所述第一和第二疫苗隔w周给予人，w为1、2或6。
7.如前述任一项权利要求所述的方法、疫苗、用途或药盒，其特征在于，所述第一和第二疫苗都是灭活病毒疫苗。
8.如权利要求7所述的方法、疫苗、用途或药盒，其特征在于，所述第一和第二疫苗都是裂解病毒粒子疫苗或都是纯化的表面抗原疫苗。
9.如前述任一项权利要求所述的方法、疫苗、用途或药盒，其特征在于，所述大流行相关流感病毒毒株具有H5血凝素亚型。
10.如前述任一项权利要求所述的方法、疫苗、用途或药盒，其特征在于，所述第一和第二疫苗用含角鲨烯的水包油乳液佐剂作为佐剂。
11.如权利要求10所述的方法、疫苗、用途或药盒，其特征在于，所述乳液具有亚微米油滴，含有角鲨烯、聚山梨醇酯80和失水山梨糖醇三油酸酯。
12.如权利要求10所述的方法、疫苗、用途或药盒，其特征在于，所述乳液具有亚微米油滴，含有角鲨烯、DL-α-生育酚和聚山梨醇酯80。
13.如权利要求10所述的方法、疫苗、用途或药盒，其特征在于，所述乳液具有亚微米油滴，含有角鲨烯、水性溶剂、聚氧乙烯烷基醚亲水性非离子型表面活性剂和疏水性非离子型表面活性剂。
14.如前述任一项权利要求所述的方法、疫苗、用途或药盒，其特征在于，所述第一和第二疫苗都不含有硫柳汞。
15.如前述任一项权利要求所述的方法、疫苗、用途或药盒，其特征在于，所述第一和第二疫苗以约0.5ml的剂量体积给予。
16.如前述任一项权利要求所述的方法、疫苗、用途或药盒，其特征在于，所述第一和第二疫苗通过肌肉内注射给予。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US20737109P | 2009-02-10 | 2009-02-10 | |
| US61/207,371 | 2009-02-10 | ||
| PCT/IB2010/000302 WO2010092476A1 (en) | 2009-02-10 | 2010-02-10 | Influenza vaccine regimens for pandemic-associated strains |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102438651A true CN102438651A (zh) | 2012-05-02 |
Family
ID=42111679
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2010800163600A Pending CN102438651A (zh) | 2009-02-10 | 2010-02-10 | 用于大流行相关毒株的流感疫苗方案 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20120093859A1 (zh) |
| EP (2) | EP2396030B1 (zh) |
| JP (2) | JP5778039B2 (zh) |
| KR (1) | KR20110132373A (zh) |
| CN (1) | CN102438651A (zh) |
| AU (1) | AU2010212547B2 (zh) |
| CA (1) | CA2752039A1 (zh) |
| EA (1) | EA201171032A1 (zh) |
| ES (1) | ES2552383T3 (zh) |
| HK (1) | HK1216498A1 (zh) |
| SI (1) | SI2396030T1 (zh) |
| WO (1) | WO2010092476A1 (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107469075A (zh) * | 2017-08-23 | 2017-12-15 | 江苏金迪克生物技术有限公司 | 一种高剂量四价流感疫苗组合物 |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK2601969T3 (en) | 2006-09-29 | 2016-04-18 | Takeda Vaccines Inc | Norovirus vaccine formulations |
| CN104740624B (zh) | 2007-09-18 | 2018-04-24 | 武田疫苗股份有限公司 | 赋予针对诺如病毒的保护性免疫应答的疫苗 |
| EA201171032A1 (ru) * | 2009-02-10 | 2012-02-28 | Новартис Аг | Схемы лечения с помощью вакцины против гриппа, связанного с пандемическими штаммами |
| KR20140006963A (ko) | 2011-02-25 | 2014-01-16 | 노파르티스 아게 | 외래 내부 양성 대조군 |
| KR102096937B1 (ko) | 2011-07-11 | 2020-04-03 | 다케다 백신즈 인코포레이티드 | 비경구 노로바이러스 백신 제제 |
| US9504741B2 (en) | 2011-11-23 | 2016-11-29 | Vacdiagn Biotechnology Co., Ltd. | Immune methods against influenza viruses and combinatorial vaccines thereof |
| EP2822585B1 (en) * | 2012-03-06 | 2017-05-17 | Janssen Vaccines & Prevention B.V. | Improved vaccination against influenza |
| HK1215546A1 (zh) | 2012-12-17 | 2016-09-02 | Eurocine Vaccines Ab | 鼻內接種疫苗給藥方案 |
| WO2016207853A2 (en) | 2015-06-26 | 2016-12-29 | Seqirus UK Limited | Antigenically matched influenza vaccines |
| WO2018115435A1 (en) | 2016-12-23 | 2018-06-28 | Intervet International B.V. | Combination vaccine for swine |
| CN111511800B (zh) | 2017-10-30 | 2023-11-28 | 武田药品工业株式会社 | 灭活脂包膜病毒的环境相容性去污剂 |
| JP2025500351A (ja) * | 2021-12-24 | 2025-01-09 | インターベット インターナショナル ベー． フェー． | 抗原の安定なエマルジョン |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008032219A2 (en) * | 2006-09-11 | 2008-03-20 | Novartis Ag | Making influenza virus vaccines without using eggs |
| WO2008128939A1 (en) * | 2007-04-20 | 2008-10-30 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Oil-in-water emulsion influenza vaccine |
Family Cites Families (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU212924B (en) | 1989-05-25 | 1996-12-30 | Chiron Corp | Adjuvant formulation comprising a submicron oil droplet emulsion |
| AU5543294A (en) | 1993-10-29 | 1995-05-22 | Pharmos Corp. | Submicron emulsions as vaccine adjuvants |
| DE19612966B4 (de) | 1996-04-01 | 2009-12-10 | Novartis Vaccines And Diagnostics Gmbh & Co. Kg | MDCK-Zellen und Verfahren zur Vermehrung von Influenzaviren |
| DE19612967A1 (de) | 1996-04-01 | 1997-10-02 | Behringwerke Ag | Verfahren zur Vermehrung von Influenzaviren in Zellkultur, sowie die durch das Verfahren erhältlichen Influenzaviren |
| TW570803B (en) | 1997-04-09 | 2004-01-11 | Duphar Int Res | Influenza vaccine |
| US6080725A (en) | 1997-05-20 | 2000-06-27 | Galenica Pharmaceuticals, Inc. | Immunostimulating and vaccine compositions employing saponin analog adjuvants and uses thereof |
| WO1999056776A2 (en) | 1998-05-07 | 1999-11-11 | Corixa Corporation | Adjuvant composition and methods for its use |
| US6544785B1 (en) | 1998-09-14 | 2003-04-08 | Mount Sinai School Of Medicine Of New York University | Helper-free rescue of recombinant negative strand RNA viruses |
| AU4073300A (en) | 1999-04-06 | 2000-10-23 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Recombinant influenza viruses for vaccines and gene therapy |
| AU5998400A (en) | 1999-07-14 | 2001-01-30 | Mount Sinai School Of Medicine Of The City University Of New York, The | In vitro reconstitution of segmented negative-strand rna viruses |
| CZ20021044A3 (cs) | 1999-09-24 | 2002-08-14 | Smithkline Beecham Biologicals S. A. | Pouľití antigenu chřipkového viru pro výrobu vakciny |
| AU3604201A (en) | 2000-03-03 | 2001-09-12 | Chemo Sero Therapeut Res Inst | Cell usable in serum-free culture and suspension culture and process for producing virus for vaccine by using the cell |
| DK1317559T3 (da) | 2000-04-28 | 2009-03-23 | St Jude Childrens Res Hospital | DNA-transfektionssystem til frembringelse af smitsom negativstrenget RNA-virus |
| FR2808803B1 (fr) | 2000-05-11 | 2004-12-10 | Agronomique Inst Nat Rech | Cellules es modifiees et gene specifique de cellules es |
| GB0024089D0 (en) | 2000-10-02 | 2000-11-15 | Smithkline Beecham Biolog | Novel compounds |
| EP1361889A1 (en) | 2001-02-23 | 2003-11-19 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Novel vaccine |
| CA2438942A1 (en) | 2001-02-23 | 2002-09-26 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Influenza vaccine formulations for intradermal delivery |
| MY134424A (en) | 2001-05-30 | 2007-12-31 | Saechsisches Serumwerk | Stable influenza virus preparations with low or no amount of thiomersal |
| FR2832423B1 (fr) | 2001-11-22 | 2004-10-08 | Vivalis | Systeme d'expression de proteines exogenes dans un systeme aviaire |
| FR2836924B1 (fr) | 2002-03-08 | 2005-01-14 | Vivalis | Lignees de cellules aviaires utiles pour la production de substances d'interet |
| EP1528101A1 (en) | 2003-11-03 | 2005-05-04 | ProBioGen AG | Immortalized avian cell lines for virus production |
| JP5393978B2 (ja) | 2004-04-05 | 2014-01-22 | ゾエティス・ピー・エルエルシー | マイクロ流動化された水中油型乳剤及びワクチン組成物 |
| WO2005113756A1 (en) | 2004-05-14 | 2005-12-01 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Method |
| EP1747268A1 (en) | 2004-05-20 | 2007-01-31 | ID Biomedical Corporation | Process for the production of an influenza vaccine |
| RS52400B (en) | 2004-09-09 | 2013-02-28 | Novartis Vaccines And Diagnostics Gmbh | REDUCTION OF POTENTIAL YATROGEN RISKS RELATED TO INFLUENZA VACCINE |
| AU2005322353B2 (en) | 2004-12-23 | 2011-09-01 | Medimmune, Llc | Non-tumorigenic MDCK cell line for propagating viruses |
| EP1831357B1 (en) | 2004-12-24 | 2012-10-17 | Abbott Biologicals B.V. | Rescue of influenza virus |
| US20090028903A1 (en) * | 2005-03-23 | 2009-01-29 | Glaxosmithkline Biologicals, S.A. | Novel use |
| PE20061300A1 (es) | 2005-03-23 | 2006-12-23 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Composiciones inmunogenicas multivalentes que comprenden un antigeno de la gripe o preparacion antigenica en combinacion con un adyuvante de emulsion de aceite en agua |
| FR2884255B1 (fr) | 2005-04-11 | 2010-11-05 | Vivalis | Utilisation de lignees de cellules souches aviaires ebx pour la production de vaccin contre la grippe |
| US7691368B2 (en) | 2005-04-15 | 2010-04-06 | Merial Limited | Vaccine formulations |
| US8703095B2 (en) | 2005-07-07 | 2014-04-22 | Sanofi Pasteur S.A. | Immuno-adjuvant emulsion |
| JP2009514850A (ja) * | 2005-11-04 | 2009-04-09 | ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス エスアールエル | アジュバントとして減少した量の水中油型エマルションを有するインフルエンザワクチン |
| US20100158943A1 (en) | 2005-11-04 | 2010-06-24 | Novartis Vaccines And Diagnostics Srl | Administration routes for priming/boosting with influenza vaccines |
| FR2896162B1 (fr) | 2006-01-13 | 2008-02-15 | Sanofi Pasteur Sa | Emulsion huile dans eau thermoreversible |
| WO2008009309A1 (en) * | 2006-07-17 | 2008-01-24 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Influenza vaccine |
| US20080014217A1 (en) | 2006-07-17 | 2008-01-17 | Emmanuel Jules Hanon | Influenza vaccine |
| MX2009003325A (es) | 2006-10-12 | 2009-04-09 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vacuna que comprende un adyuvante de emulsion de aceite en agua. |
| WO2008068631A2 (en) | 2006-12-06 | 2008-06-12 | Novartis Ag | Vaccines including antigen from four strains of influenza virus |
| JP2011506290A (ja) * | 2007-12-06 | 2011-03-03 | グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム | インフルエンザ組成物 |
| GB0905570D0 (en) | 2009-03-31 | 2009-05-13 | Novartis Ag | Combined vaccines |
| EA201171032A1 (ru) * | 2009-02-10 | 2012-02-28 | Новартис Аг | Схемы лечения с помощью вакцины против гриппа, связанного с пандемическими штаммами |
-
2010
- 2010-02-10 EA EA201171032A patent/EA201171032A1/ru unknown
- 2010-02-10 ES ES10704989.2T patent/ES2552383T3/es active Active
- 2010-02-10 EP EP10704989.2A patent/EP2396030B1/en not_active Revoked
- 2010-02-10 US US13/148,948 patent/US20120093859A1/en not_active Abandoned
- 2010-02-10 WO PCT/IB2010/000302 patent/WO2010092476A1/en active Application Filing
- 2010-02-10 EP EP15171722.0A patent/EP2942062A1/en active Pending
- 2010-02-10 CA CA2752039A patent/CA2752039A1/en not_active Abandoned
- 2010-02-10 KR KR1020117021285A patent/KR20110132373A/ko not_active Withdrawn
- 2010-02-10 JP JP2011548804A patent/JP5778039B2/ja active Active
- 2010-02-10 AU AU2010212547A patent/AU2010212547B2/en active Active
- 2010-02-10 CN CN2010800163600A patent/CN102438651A/zh active Pending
- 2010-02-10 SI SI201031056T patent/SI2396030T1/sl unknown
-
2015
- 2015-06-16 JP JP2015120953A patent/JP2015163647A/ja active Pending
-
2016
- 2016-04-15 HK HK16104343.8A patent/HK1216498A1/zh unknown
-
2018
- 2018-10-15 US US16/160,041 patent/US20190142929A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008032219A2 (en) * | 2006-09-11 | 2008-03-20 | Novartis Ag | Making influenza virus vaccines without using eggs |
| WO2008128939A1 (en) * | 2007-04-20 | 2008-10-30 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Oil-in-water emulsion influenza vaccine |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107469075A (zh) * | 2017-08-23 | 2017-12-15 | 江苏金迪克生物技术有限公司 | 一种高剂量四价流感疫苗组合物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SI2396030T1 (sl) | 2015-12-31 |
| HK1216498A1 (zh) | 2016-11-18 |
| AU2010212547A1 (en) | 2011-09-01 |
| HK1165287A1 (zh) | 2012-10-05 |
| EP2942062A1 (en) | 2015-11-11 |
| US20190142929A1 (en) | 2019-05-16 |
| JP2012517415A (ja) | 2012-08-02 |
| EA201171032A1 (ru) | 2012-02-28 |
| KR20110132373A (ko) | 2011-12-07 |
| CA2752039A1 (en) | 2010-08-19 |
| ES2552383T3 (es) | 2015-11-27 |
| JP2015163647A (ja) | 2015-09-10 |
| JP5778039B2 (ja) | 2015-09-16 |
| EP2396030A1 (en) | 2011-12-21 |
| US20120093859A1 (en) | 2012-04-19 |
| WO2010092476A1 (en) | 2010-08-19 |
| AU2010212547B2 (en) | 2015-03-12 |
| EP2396030B1 (en) | 2015-08-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11246921B2 (en) | Influenza vaccines with reduced amounts of squalene | |
| CN102438651A (zh) | 用于大流行相关毒株的流感疫苗方案 | |
| CN102245203A (zh) | 用于季节性和大流行保护的联合流感疫苗 | |
| CN101365483B (zh) | 佐剂配制的包含细胞因子诱导剂的流感疫苗 | |
| AU2012324398A1 (en) | Adjuvanted influenza B virus vaccines for pediatric priming | |
| CN101553252A (zh) | 包含来自于四株流感病毒的抗原的疫苗 | |
| CN102755645A (zh) | 佐剂配制的包含细胞因子诱导剂的流感疫苗 | |
| CA2763816A1 (en) | Adjuvanted vaccines for protecting against influenza | |
| US20120093860A1 (en) | Influenza vaccines with increased amounts of h3 antigen | |
| AU2015203072B2 (en) | Influenza vaccine regimens for pandemic-associated strains | |
| AU2015258263B2 (en) | Influenza virus reassortment method | |
| HK1236411A1 (zh) | 一種角鯊烯含量較少的流感疫苗 | |
| HK1160799B (zh) | 具有減少的鯊烯量的流感疫苗 | |
| HK1165287B (zh) | 用於大流行相關毒株的流感疫苗方案 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20120502 |