CN102428363A - 电导检测系统和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了用于从相中的物质混合物中检测一种或多种物质的检测系统和方法。所述检测系统和方法检测因所述物质引起的电导变化。所述电导检测器包括池结构，其包括刚性构架，其具有上表面，部分上表面是导电的，形成第一导电组件；第二导电组件，其基本上与第一导电组件重叠，并通过绝缘组件与所述第一导电组件间隔。一个或多个流动通道，其在第一导电组件和第二导电组件之间，用于所述化学和/或生物物质的流动。第一导电组件、第二导电组件和绝缘组件的结构经选择以得到大于1米的几何放大系数，所述几何放大系数与电流能够流过的表面积对所述电流能够流过的距离的比值相关。对所述第一导电组件和第二导电组件中的至少一个施加用于引发时间关联性响应的时间关联性电信号，信号检测器，其与所述第一导电组件和第二导电组件中的至少一个连接，用于测定时间关联性响应。微处理器，其与所述信号检测器连接，其确定由在所述相中所述化学和/或生物物质的存在而引起的电导变化。

Description

电导检测系统和方法
相关申请的交叉引用
本申请请求2009年3月4日提交的美国临时申请61/202,493的优先权，并将其全部内容援引并入本文。
技术领域
本发明涉及用于使用电导检测对所关注的化学和/或生物目标分析物的存在进行检测的方法和装置。
背景技术
电导检测系统和方法可用于广泛的应用中，其中一个重要的实例是分离方法和设备。在包括基础科学如化学、生物、环境科学等的许多领域和涉及药物、健康、化学品、石油、食品等的工业的许多情况中，分离方法和设备是重要的。通过使用分离方法和设备，包含多种物质的样品混合物被分为两种或更多种不同产物。
在本领域中已熟知许多种类的分离方法和相关设备。例如，它们可涉及使用如在色谱中可以是液体或气体的流动相输送样品混合物。不同物质可根据其与固定相的相互作用而分离，所述固定相可以设置为(基本为)柱形、毛细管或平板的几何形状。又例如，如果在样品混合物中的物质是带电荷的，它们也可通过电场输送，并且如在电泳中，不同物质可根据它们各自的流动性而分离。电泳分离方法和设备的种类包括基于凝胶、毛细管、微通道、二维分离等的那些。再例如，在液相中的样品混合物中的物质可通过固定在基质上，然后从样品混合物中去除而进行分离。该方法是许多生物传感器的核心。
随着各种物质被分离，因各种原因需要对它们进行检测，例如如为了评价分离度(或其不足)、为了对它们的量和它们其他的性质进行分析、可为了后续处理或使用而帮助它们分离等。为此已采用了多种类型的检测器。对于通过液体流动相加载多种物质的样品混合物的分离方法和设备，使用最广泛的检测器是基于光学的。对于在电磁光谱的紫外-可见(UV-Vis)范围中具有明显吸收的物质，可采用UV-Vis吸收光谱仪。
但重要地是，许多重要物质如碳水化合物、醇和某些重要的聚合物(如聚乙二醇)不具有明显的UV-Vis吸收。此外，由于UV-Vis吸光度与光与样品混合物相互作用的路径长度成正比，但为了得到更好的分离而希望将毛细管制成小直径，所以将UV-Vis光谱法应用于毛细管电泳特别具有挑战性。
其次使用最广泛的检测器类型是基于折射率的，也就是材料中的光速对真空中的光速的比值。由于折射率是物质的普遍性质，所以即使不具有UV吸收的物质也是可检测的。但当检测UV吸收良好的物质时，UV-Vis检测器的灵敏度比折射率检测器高得多。此外，折射率检测器对温度敏感，并且需要经适度控制的温度环境。
对于各种液体流动相选择，如果改变液体流动相的组成以从柱上洗脱物质(如在高效液相色谱或HPLC中的梯度洗脱)，则溶剂的折射率将明显变化，这使得难以检测出因从柱上洗脱的物质而造成的折射率的另外的、可能的较小变化。也就是说，因溶剂组成的变化而造成的背景的较大变化需要检测器具有较大的动态范围(通过粗分辨率(coarse resolution)达到)。因此，在从数据中扣除该较大的变化后，因物质产生的较小变化的信噪比较差。折射率检测器与梯度洗脱的不相容性是阻碍折射率检测器的更宽泛应用的重要限制。在另一基于光学的方法中，(如通过激光)可激发物质，并可检测由物质发射出的荧光。
对于既不具有明显的UV-Vis吸收性，也不产生明显的荧光性的物质，可将该物质进行化学改性以增大它的UV-Vis吸光性或荧光性。这需要另外的化学处理步骤，由于需要另外引入物质源，所以这可能是不理想的。如当使用薄层色谱或凝胶电泳时，这样的另外的化学处理是常见的，并且它们可能需要较长的另外处理时间，其与进行分离本身所需的时间相当。此外，通常基于光学的检测方法和设备往往昂贵且有些难操纵，这影响了便携性。
因此，由于这些原因等，已开发了非基于UV-Vis吸光度、折射率或荧光的其他检测设备和方法。对于使用液体流动相的分离方法和设备，这些检测设备和方法包括基于电化学电流、蒸发光散射和质谱的检测设备和方法。如果物质可溶于电解质溶液中，并可被氧化或还原，通过氧化或还原产生的电流，电化学检测器可用于检测物质。
如果物质的挥发性比将其溶解的溶剂的挥发性低得多，则可使用蒸发光散射检测器。在这种检测物质的方法中，将物质雾化并通过气体输送。随着溶剂蒸发，物质在气体中形成细颗粒，并通过光散射检测。在液相色谱-质谱中，通常溶剂比物质的挥发性大得多。在样品混合物中常包含挥发性酸、碱或缓冲物，并且物质在样品混合物中作为离子存在。使用电喷射离子化以产生样品混合物的带电荷液滴。当液滴蒸发时，最终剩下带电荷的物质，并通过质谱仪检测。
虽然发现了这些不同方法的用途，但它们也具有明显的限制。电导检测器的使用受限于具有实际可检测的电导率的溶剂。广泛用于HPLC的主要有机溶剂如己烷的电导率太低而实际上难以检测。此外，如果探测电导率的电极与样品混合物接触，在电极-样品混合物界面上的电导率变化可能会不理想地影响测得的总体电导率。电化学检测器受限于可氧化或还原的物质和电解质溶液。蒸发光散射需要使用比样品混合物中的物质挥发性大得多的溶剂。无法检测重要的挥发性分子，如低分子量聚合物例如聚乙二醇。在质谱检测器的情况中也产生相似的限制。
质谱检测器还需要对物质成功的离子化，并且通常是非常昂贵的。此外，上述检测器中的一些包括大量的组件如光学组件、真空组件、磁体、气体供应器、二极管阵列检测器等，它们大体积，需要精细排布，并由此明显限制了所述检测器的便携性。它们还往往是昂贵的。因此，希望实现一种检测样品混合物中物质的设备和方法，其能够检测多种物质，可使用多种溶剂(包括在梯度洗脱中使用的组成变化的溶剂)，易于携带，并且是性价比好的。
鉴于物质常在液体中合成，使用液体流动相的分离方法和设备是理想的，但是还可使用气相色谱及相关检测器分离物质。在该情况中，最常用的检测物质的设备和方法是基于火焰离子化检测和热导检测。这两者都对多种组分灵敏，并且都在宽浓度范围下工作。火焰离子化检测器主要对烃类灵敏，并且对于烃类比热导检测器更灵敏。但是，火焰离子化检测器难以检测水。其他检测器仅对特定类型的物质灵敏，仅在较窄浓度范围中工作良好，便携性可能有限，并且可能是非常昂贵的。使用气相色谱检测物质的其他方法和设备包括基于放电离子化、电子捕获、火焰光度、Hall电解电导率、氦离子化、氮磷存在、光离子化、脉冲放电离子化、热能分析和质谱的那些方法和设备。
基于电导测定(或等同的阻抗测定)的检测物质的方法和设备分别提供对以上所述方法和设备的可选方案。电导检测器利用可廉价制备的、并可以是小型和便携的电子设备。此外，用于测定电导率的电极探测由包括电极尺寸、形状、相对位置和相对方向的几何因素所确定区域的电导率，所有因素可在宽的长度范围中控制，从纳米长度范围至微米长度范围至毫米长度范围，并且甚至是更大的长度范围。使用化学方法、电子束刻蚀、光刻蚀、掩膜法和其他本领域技术人员熟知的方法可制备电极。由此，基于电导检测的方法和设备便于与分别用于微流体的方法和设备相容，微流体的方法和设备可使样品和溶剂体积极低、检测峰尖锐、分离有效并且成本节约显著。此外，电导检测适于本领域中熟知的用于改善信噪比的方法，包括锁相检测(lock-in detection)等。
在电导率测定中，向一个或多个电极施加驱动(如电流或电压)，并引起响应(分别如电压或电流)。驱动可随时间变化或可以基本是与时间不关联的。将样品混合物设置在横穿至少一个电极的邻近处。电极和样品混合物可以相互直接电接触或可以不相互直接电接触。例如，如果驱动是电压，一个或多个电极可产生所谓的外部电流iext以通过引入流过一个或多个电极表面的移动电荷而流过所述表面；和/或所述一个或多个电极可产生位移电流idisp，其通过随时间的充电或放电而流动。
在线性近似中，如果在电极对之间施加电压差ΔV，并且在该电极对之间没有位移电流流动，则在该电极之间流动的外部电流与ΔV成正比，并且由下式给出
iext＝ΔV Gσ.
(1)
如果忽略边缘效应(fringing effects)，则
Gσ＝σ∫dA/L    (2)
其中Gσ是σ-电导，σ是电导率，并取决于所存在物质的种类和浓度，dA是外部电流流经的截面积的微元，并且L是外部电流流经该微元的距离。更概括地，
Gσ＝σLσ    (3)
其中Lσ具有长度量纲，并且随截面积的增大和电流流经距离的减小而增大。从式(3)中清楚可知，Lσ是电导率的几何放大系数。
此外，在线形近似中，如果在电极对之间施加电压差ΔV，并且在该电极对之间没有外部电流流动，则该电极之间流动的位移电流与ΔV成正比，并且由下式给出
idisp＝ΔV Gε    (4)
如果忽略边缘效应，则
Gε＝jωε∫dA/L    (5)
其中Gε是ε-电导，j是复数，使得j2＝-1，ω是假设随时间而正弦变化的电压差的角频率，ε是介电常数，dA是位移电流流经的截面面积的微元，并且L是外部电流流经该微元的距离。更概括地，
Gε＝jωεLε    (6)
其中Lε具有长度量纲，并且随截面积的增大和电流流经距离的减小而增大。从式(6)中清楚可知，Lε是介电常数的几何放大系数。
对于足够小的电压，上述线性近似非常适用。通常电导检测器的响应可由净电导(net conductance)G充分建模，G是作为微分电路理论所给出为合适的Gσ和Gε的串联/并联的组合。通过本领域中熟知的方法和设备可测定电流，并且可由此确定所给出的ΔV、G。
Gε和/或Gσ可根据与一个或多个电极相互作用的物质的种类和浓度而变化。基本上根据Gσ检测物质的检测器要求该物质的存在产生实际可检测的电导变化。对于色谱，这样的Gσ检测器是可商购的。但是，通常(例如在液相色谱中)人们采用电导率过低而实际不可检测的溶剂(如己烷)；结果无法检测在该溶剂中的物质。
需注意的是，适合于电泳分离的物质必须是带电荷的，并且样品混合物通常引起实际可检测的电导变化。Kuban(2004)、Matysik(2008)、Kuban(2008)和Pumera(2007)提供了近期的电导检测器综述，其中电导检测器通过毛细管和微芯片电泳，通过物质所引起的Gσ变化检测样品混合物中物质的存在。将这样的检测器成为Gσ检测器。用于毛细管电泳的Gσ检测器通常按照电极是否与样品混合物直接电接触进行分类。在电极与样品混合物接触的情况中，必须注意确保电极不对驱动样品混合物中物质的力产生不利影响。可相似地对用于微芯片电泳的Gσ检测器进行分类。它们还可按照电极是否为柱上型(即位于分离物质的分离通道上)、离柱型(即位于分离通道的分支通道上)或端柱型(即位于分离通道的末端)进行分类。作为后述分类的例外，Wang(2003)公开了可沿分离通道移动，并由此能够在分离通道的不同点处监测物质分离的电极。Clarke等人在美国专利5,194,133中公开了使用具有与样品混合物接触的电极阵列的微芯片电泳设备。但是，该电极检测电化学电流，而非Gσ变化。Tanyanyiwa等人(2002)公开了当分离通道低于电极～0.2mm而非～1mm时，电极间隔为～1mm的Gσ检测器得到更佳的信号。
Roof和Benningfield的美国专利4,301,401教导了具有样品池和参比池的介电常数检测器以提供电信号，所述电信号与流过该介电常数检测器的组分浓度成正比。当在样品池中和参比池中都存在相同液体时，调节样品池和参比池，以使各池的电容基本相等。
与各池相关的电路提供具有频率且分别是各池电容的函数的输出信号。混合这两个输出信号以提供不同频率，并将不同频率转换为电压以提供电信号，该电信号代表通过样品池的样品混合物中的特定物质浓度。但是，Benningfield等人(1981)教导了当溶质/溶剂的等效并联电阻变得小于0.27MΩ-cm时，检测器的振荡终止。
由此，因为杂质而使常规溶剂如水几乎不可使用。该检测器还不能与常规缓冲物、盐或其他电解质溶液一起使用。另外，该检测器还与梯度洗脱的应用不相容。此外，对该电导检测器的构造形式并不严格。流动相和样品混合物在电容器平板之间流动，使得压力和载体流速的变化造成不理想且显著的Lε变化。由压力造成的Lε的变化造成由待测物质产生的ε变化难以检测。此外，现有技术中公开的Lε较小。
M.Yi等人(2005)公开了一种纳米间隙生物传感器，其面积为1.5μm×4mm，并且电极间距为20nm；也就是说，其几何放大系数为1.5μm×4mm/20nm或30cm。S.Roy等人(2009)公开了大量生产的纳米间隙传感器阵列用于DNA的超灵敏检测。该传感器的面积为5μm×5μm，并且电极间距为5nm。在这些传感器中，只有边缘电场可进行检测。假设电场扩展出传感器边界的长度范围为电极间隔的数倍级别，其几何放大系数为4边×5μm×5nm/5nm的数倍或20μm的数倍。Metrohm销售的819 Advanced IC检测器(一种电导检测器)具有如下定义的池常数
池常数＝L/A，    (7)
其范围为13-21cm-1。对应的几何放大系数的范围为0.5mm-0.8mm。Metrohm销售的其他电导率检测器具有范围为0.1cm-1-10cm-1的池常数，并且对应的几何放大系数的范围为0.1cm-10cm。Hollis等人在美国专利5,846,708中公开了用于分子检测的光学和电学设备。在该专利的图4中，他们公开了具有电极的电导率检测器，所述电极带有不重叠的足点(footprint)。因此，如该图中所示，通过边缘电场进行检测。由此其几何放大系数为50条线×2条边/条线×100μm×400nm/400nm或1cm的数倍。这样小的几何放大系数产生相应较小的、因物质的存在而引起的电导变化，并且需要相应较大的放大。较小的电导变化是难以检测的，可能需要精细的后期信号处理，并通常不耐噪声。
由此，通常需要比现有的方法和检测器具有更高灵敏度的用于测量电导变化的改进方法和检测器。等式(3)和(6)表明了增大几何放大系数可得到相应改进的用于测量电导率变化的方法和检测器。理论上，这可通过组合大量的增大截面积的面积元件和通过减少通过电极询问(interrogat)区域长度而实现。
这样的用于检测电导率变化的方法和设备将具有许多应用。例如，在平板凝胶电泳中，物质如蛋白质和DNA与校正物质一起在多通道中分离，并随后通过染色检测。用于检测由物质引起的电导率变化的方法和设备将是理想的，这是由于它们将不需要染色，由此节约资源，并且可实时提供当它们分离时与物质相关的信息。在色谱中，由于所有物质都具有介电常数，具有大几何放大系数的电导检测器可起道“通用”检测器的作用。此外，通过电导测量，它们可提供对带电荷物质的卓越灵敏度。对于本领域技术人员，许多这样的应用将是显而易见的。
因此，得到检测在样品混合物中因物质存在而造成电导率变化的检测器和方法是理想的，使得该变化在通过去噪声手段增强的信噪比下检测，该变化对于因影响(如压力)造成的不理想的波动适当地不敏感，该变化通过适当较大的几何放大系数放大，并且该变化与具有受限几何形状的流体系统如毛细管和平板系统(如平板电泳)相容。此外，理想地，所述检测器与梯度洗脱和各种流动相相容，所述流动相包括水并可含有杂质、缓冲物、盐或其他电解质。
发明内容
本领域技术人员将理解在此所述的本发明具有许多应用，包括但不限于各种色谱(包括气相色谱、液相色谱、柱色谱、包括薄层色谱在内的平板色谱等)和电泳(包括微通道电泳、毛细管电泳、凝胶电泳等)相关的分离方法和设备。通过图示方式表示本发明的各实施方案，但其并不限制本发明的范围。
本发明提供用于检测在相中的一种或多种化学和/或生物物质的电导率和/或介电常数的电导检测器，其包括：
池结构，其包括
刚性构架(rigid architecture)，其具有上表面，部分上表面是导电的，形成第一导电组件；
第二导电组件，其基本上与第一导电组件重叠，并通过绝缘组件与所述第一导电组件隔开；
一个或多个流动通道，其在第一导电组件和第二导电组件之间，用于所述化学和/或生物物质的流动；
第一导电组件、第二导电组件和所述绝缘组件的结构经选择以得到大于1米的几何放大系数，所述几何放大系数与电流能够流过的表面积对所述电流能够流过的距离的比值相关；
电源，其用于产生用于引发时间关联性响应(time dependent response)的时间关联性电信号，所述电源与所述第一导电组件和第二导电组件中的至少一个连接；
信号检测器，其与所述第一导电组件和第二导电组件中的至少一个连接，用于测定时间关联性响应；和
微处理器，其与所述信号检测器连接，用于确定因所述相中所述化学和/或生物物质的存在而引起的电导变化。
本发明还提供检测在相中的一种或多种化学和/或生物物质的电导率和/或介电常数的方法，其包括：
使测试所述一种或多种化学和/或生物物质的相流过池结构，所述池结构包括
刚性构架，其通过绝缘组件将第二导电组件与第一导电组件隔开；
一个或多个流动通道，其在第一导电组件和第二导电组件之间，用于所述化学和/或生物物质的流动；
第一导电组件、第二导电组件和绝缘组件的结构经选择以得到大于1米的几何放大系数，所述几何放大系数与电流能够流过的表面积对所述电流能够流过的距离的比值相关；
对所述第一导电组件和第二导电组件中的至少一个施加时间关联性电信号，用于引发时间关联性响应；和
测定所述时间关联性响应，并从所述时间关联性响应确定在所述相中的所述化学和/或生物物质的存在而引起的任何电导变化。
本发明的另一实施方案提供了用于检测分散在相中的一种或多种化学和/或生物物质的电导率和/或介电常数的电导检测器，并且所述一种或多种化学和/或生物物质通过集成的基本为平面的凝胶电泳设备分离，所述电导检测器包括：
第一刚性构架，其具有上表面，部分上表面导电，形成第一导电组件，第一组件与所述相绝缘；
第二导电组件，所述第二组件与所述相绝缘；
凝胶组件，由第一导电组件或第二导电组件产生的位移电流流过所述凝胶组件；
流动通道，其穿过所述凝胶组件，用于所述化学和/或生物物质的流动；
电源，其用于产生用于引发时间关联性响应的时间关联性电信号，所述电源与所述第一导电组件和第二导电组件中的至少一个连接；
信号检测器，其与所述第一导电组件和第二导电组件中的至少一个连接，用于测定时间关联性响应，和与所述信号检测器连接的处理器，用于确定由在所述相中所述化学和/或生物物质的存在而引起的电导变化；和
与所述信号检测器连接的处理器，其构建用于确定由所述化学和/或生物物质的存在而引起的电导变化。
本发明还提供用于检测分散在相中的一种或多种化学和/或生物物质的电导率和/或介电常数的方法，所述一种或多种化学和/或生物物质通过集成的基本为平面的凝胶电泳设备分离，所述方法包括：
使含有所述一种或多种化学和/或生物物质的所述相流过基本为平面的电泳凝胶组件，所述电泳凝胶组件位于第一导电组件和第二导电组件之间；
第一导电组件与所述相绝缘，第二导电组件与所述相绝缘；
凝胶组件，由第一导电组件或第二导电组件产生的位移电流流过所述凝胶组件；
流动通道，其穿过所述凝胶组件，用于所述化学和/或生物物质的流动；
对所述第一导电组件和第二导电组件中至少一个施加时间关联性电信号，用于引发时间关联性响应，其中由第一导电组件或第二导电组件产生的位移流流动；和
测定所述时间关联性响应，并从所述时间关联性响应确定在所述相中的所述化学和/或生物物质的存在而引起的任何电导变化。
在以下详细的描述过程中将描述本发明的其他特征，或本发明的其他特征将是明显。
附图说明
下面参照附图，通过实例的方式描述本发明，其中：
图1a和b表示在两个不同的电极间间隔的电极对之间的电场线；
图2a是根据本发明的优选实施方案的电导检测器的示意图；
图2b是图2a所示的电导检测器的部分放大示图；
图2c是图2a中所示的电导检测器的截面图；
图2d是图2b中所示的电导检测器的截面图；
图2e显示了电导检测器的扫描电镜图，从左至右已重复进行包括暴露于水的处理；
图2f是电导检测器的扫描电镜图，其已进行包括暴露于氢氟酸的处理；
图2g是图2f中所示的电导检测器截面的扫描电镜图；
图2h是根据本发明的优选实施方案在电极之间具有连接孔网的电导检测器的示意图；
图3是用于根据本发明的优选实施方案的电导检测器的信号处理系统和电路的示意图；
图4a-c和d-f是提供分别用于电导检测器的壳体的进口和出口部透视的示意图；图4a、c、d和f是垂直于壳体柱轴(cylindrical axis)的端视图，图4b和e是平行于壳体柱轴的侧视图；
图5是包括根据本发明的优选实施方案的电导检测器的HPLC系统的示意图；
图6a和b是对于电导检测器用壳体的快速柱适配器，图6a和b分别是快速柱适配器的端视图和侧视图；
图6c-f是对于电导检测器用壳体的快速柱适配器的示意图。图6c和f分别是快速柱适配器的俯视图和仰视图。图6d和e是快速柱适配器的侧视图；
图7是在图6a和b中所示的快速柱适配器的示意图，电导检测器和壳体处于组装构造；
图8a和b分别显示了使用UV-Vis和电导检测器同步得到的HPLC数据。将包含未知污染物的乙酰水杨酸(50μL，10μM)注入HPLC中作为样品混合物；
图9显示了在调节HPLC柱之前和之后使用电导检测器得到的HPLC数据。在调节所述柱后，将包含乙酰水杨酸的样品注入HPLC中。所有注入的体积都为50μL，并且乙酰水杨酸的浓度为10、25、50、75和100μM；
图10a和b分别显示了使用UV-Vis检测器和电导检测器同步得到的HPLC数据。流动相由甲醇和乙腈组成，并且甲醇比例从100％-0％-100％变化。随着组成变化，随着甲醇比例增大或减少注入乙酰水杨酸(50μL，10μM)。
图11a显示了根据本发明的另一优选实施方案的电导检测器的示意图；
图11b显示了根据本发明的另一优选实施方案的电导检测器的示意图；
图12显示了来自在分离设备的不同位置设置的电导检测器的信号，其中分离两种物质；
图13显示了具有根据本发明的另一优选实施方案的电导检测器的分离设备的示意图；
图14显示了根据本发明的另一优选实施方案的电导检测器的示意图；
图15显示了用于根据本发明的另一优选实施方案的电导检测器的壳体的示意图。显示了壳体的各透视图；
发明详述
一般而言，在此所述的系统涉及利用电导检测检测所关注的化学和/或生物目标分析物的存在的方法和装置。根据要求，在此公开了本发明的实施方案。但是，所公开的实施方案只是示例性的，并且应理解本发明可以有许多不同且可选的形式。附图没有按比例，并且一些特征可能放大或缩小以显示特定要素的细节，而且可省略相关要素以避免无法突出新颖的部分。因此，在此公开的特定结构和功能的细节不应理解为限制性的，但仅作为权利要求的基础和作为教导本领域技术人员以各种方式应用本发明的典型基础。出于教导和非限制的目的，所述实施方案涉及利用电导检测检测所关注的化学和/或生物目标分析物的存在的方法和装置。
对于在此所使用的术语“约”，当其与尺寸、温度或其他物理性质或特征一起使用时表示覆盖在尺寸范围的上下限中可存在的略微变化，并不排除在平均情况下大多数尺寸满足该范围，但在统计学尺寸可超出该范围的实施方案。
本发明具有多种用途。以下仅通过实施例的方式进行说明，并且不应将其理解为限制或限定本发明。
图1a和1b显示了本发明的一些方面。图1a显示了电极对10和当对该电极对10之间施加电压时产生的一些相关的电场线12。在该电极对10之间的区域电场最强，而与该电极对距离更远处的电场减弱。图1b中的该电极对10之间的距离比图1a中更大，并且图1a中的电极之间的电场比图1b中相应更强。由此，图1a和1b和式2和5显示了本发明的一个方面，即较小的电极间隔具有理想的增大电导的几何因子的效果(如上在式3和6中所定义的)。随着几何因子的增大，由物质引发的电导的变化相应更大，并且可以使用大幅增高的信噪比检测。这是理想的，因为它能够改善不同物质之间的区别，能够在较低浓度下检测物质等。
图1a和1b还显示了特征长度范围，在该长度范围中显著减弱的边缘电场是电极间距离的函数。图1b中在距离电极较远处的边缘电场的减弱比图1a中的减弱更慢。如下，本发明的另一方面有利地考虑了该电极之间的距离对于边缘电场的作用。如果物质穿过电极10附近，则它可能引起至少部分由边缘电场引发的电导变化。
如果电极10之间的距离相对于所述物质与电极10的接近程度足够小，则边缘电场可能只检测出小部分的所述物质或检测不到所述物质，这可能是不理想的。同时，如果电极之间的间隔变得很大，边缘电场分辨物质的空间分布的能力显著减弱。例如，在电极间的距离变得比物质的空间分布尺寸大得多的条件下，边缘电场检测物质的空间分布的长度范围基本由电极之间的距离确定而非物质的空间分布。这使得更难以确定空间分布的尺寸。
此外，如果存在多种物质，则它们的空间分布可具有特征，包括前线(leading front)、尾线(trailing front)、最大浓度、半-最大浓度等，并且分辨一种或多种这些空间分布特征是理想的。例如，在许多情况中分辨并定性这些特征以确定存在的物质的数量、物质的电导率、物质的浓度等是理想的。当这些特征的分辨率增大时，在分离中可较早地进行确定，从而可以节约大量时间、资源、成本等。
因此，理想地，在电极之间提供合适的间隔，使得所述物质穿过电极附近，该位置的电场强至足以检测所述物质。更优选地，选择间隔以分辨所检测物质的特征，并且在足够大的信噪比下对所分辨的特征进行定性。例如，在所述物质已在之前的分离中从混合物分离出的情况中，其空间特征可以是所述物质的空间分布。
在以下描述的本发明的各实施方案中说明本发明的这些及其他方面。
图2a-2d显示在本发明的一个实施方案中的电导检测器20的各视图。电导检测器20包括池结构(对于所述一种或多种化学和/或生物物质而进行分析的流体流过该池结构)，该池结构形成刚性构架22，使得所述电导检测器耐受由环境影响(如压力变化)造成的变型。这样的变型可造成几何放大系数变化，进而造成不理想的电导变化。可将各种材料用作刚性构架，包括玻璃、硅、经掺杂的硅、其他半导体、金属、聚合物、石英、二氧化硅、氧化铝、复合物、多层材料等。对由温度、压力等的变化所造成的不理想影响的不敏感性进一步受助于因流动相和电导检测器之间的对称性而使梯度较小的情况；例如，在操作过程中流动相接触并优选围绕所述电导检测器。
刚性构架22包括第一导电组件。在本发明的优选实施方案中，第一导电组件23的电阻并不比所检测的样品的电阻大很多。否则，由于分压器效应，大部分所施加的电压将在第一导电组件23上而非样品上下降；也就是说在样品上产生的电流(其含有有关样品电导的信息)将不理想地较小。
在一个实施方案中，刚性构架22本身由导电性材料(如经掺杂的硅、金属、导电聚合物等)形成，并形成图2a中所示的第一导电组件。在其他实施方案中，刚性构架22在其形成电极的上表面处具有一个或多个导电组件。两个接触件23中的第一个与所述第一导电组件电接触。
根据本发明的一个方面，电绝缘组件26覆盖第一导电组件22的至少部分。绝缘组件26用于间隔第二导电组件30和第一导电组件，以避免它们短路。所述绝缘组件的厚度和结构还提供了控制所述电导检测器的几何放大系数的方法，这是由于几何放大系数与电流能够流过的表面积对电流能够流过的距离的比值相关。
此外，所述绝缘组件调节所述电导检测器作为传感器作用的程度。如果所述绝缘组件是薄的，与检测器表面相互作用的物质分布变得更明显，并且所述检测器的检测能力得以改善。对化学和/或生物物质具有官能的所述检测器的表面可提供与被感测物质有关的信息。可使用多种材料如无机材料，例如二氧化硅、氧化铝、氮化硅、碳化硅等或有机材料如聚合物、抗蚀剂等可形成所述绝缘组件。本领域中熟知对于所述绝缘组件的各种选择。在图2a-2d中所示的本发明的一个实施方案中，绝缘组件26是刚性构架22的氧化物。在所述电导检测器的不同区域中，所述绝缘组件可具有不同厚度。
在电子领域中熟知制造感测区域厚度不同的绝缘组件26的方法。例如，绝缘组件26可通过将具有导电组件的刚性构架22暴露在合适的试剂下而直接生长出高质量的氧化物。例如，可在厚度范围为～纳米至数百微米并且甚至更高的厚度下、在埃(Angstrom)控制的硅上生成高质量的氧化物。由此，尽管对于许多应用可优选40nm，但是可根据应用使用～纳米至数百微米并且甚至更高的厚度。
可选地，例如使用化学气相沉积、热沉积、旋涂等可沉积绝缘组件26。在接触区域，绝缘组件26可以是厚的，使得第二接触件24可放置在其顶部，并且连接入电路而不与第一导电组件电短路。
根据本发明的另一个方面，在感测区域中，绝缘组件26是薄的，可能产生理想的大几何放大系数(如通过式5和6证实的)。例如，对于图2所示的检测器结构，电导检测器的面积在～1cm2的数量级下，绝缘组件在感测区域中为～40nm厚，所显示模式的周期性为6μm，开口为3μm，并且假定所述绝缘组件在第二导电组件下切去(undercut)100nm，所述电导检测器具有大于(1cm/6μm)2×4×100nm×3μm/40nm或80m量级的几何放大系数(对于边缘电场)。
第二导电组件30在绝缘组件26的上部形成。第二导电组件30可通过中间接触件28与第二电极24接触。图2b和2d分别显示了第二导电组件的放大平面图和截面图。在所示的本发明实施方案中，第二导电组件包括一个或多个开口。在向第一导电组件22和第二导电组件30之间施加电压下，电场线在第一导电组件22和第二导电组件30之间延伸。当介质至少与第二导电组件接触时，所述开口向介质中的物质提供到电场线的通道。
在图2b中所示的优选实施方案中，第二导电组件30包括两个或更多个暴露于下侧的绝缘组件26的孔。所述孔使得能够感测介质的介电环境，产生大的几何放大系数。在另一实施方案中，第二导电组件30包括叉指式电极。在本发明的又一实施方案中，为了产生较大的几何放大系数，第二导电组件可包括一个或多个面积可忽略的孔，待检测的物质可通过所述孔进入，并且所述绝缘层可包括至少一个所述物质能够流过的流动通道。例如，对于具有基本上重叠的、平行的、并具有1cm2的面积和100nm间隔的第一导电组件和第二导电组件的电导检测器，其几何放大系数将是1cm2/100nm或1km。在该电导检测器的优选实施方案中，检测体积为0.1μL，约低于用于色谱中的UV-Vis检测器10倍。该较小的检测体积和流动通道的使用导致色谱图中理想的窄特征峰。本领域技术人员将容易地理解根据本发明的该实施方案可利用多种用于导电组件和绝缘组件及所述物质的流动通道的结构。
在一个实施方案中，可使用其他绝缘层(未显示)保护(例如化学保护)导电组件22和30。可对所述电导检测器官能化以减少检测物质和检测器表面之间的相互作用，减少色谱图中特征峰的拖尾。可对所述电导检测器官能化以增大检测物质和检测器表面之间的相互作用，使得能够进行物质对所述表面的吸附和/或脱附的动力学研究。绝缘组件26还可起到避免导电组件22和30之间所施加的电压不利地影响通过所述电导检测器检测的样品混合物中的物质分离的作用。根据本发明的一个方面可实施这些不同的特征及其他特征，以距离相近地组合第一导电组件和第二导电组件的重叠区域部分，以产生大的几何放大系数和改进的信噪比。
根据本发明的另一方面，可较好地控制绝缘组件26的厚度，这包括在电导检测器20的感测部分。由此，如图1中所讨论的，还可理想地全部控制通过第二接触件24接触的第二导电组件30和通过第一接触件23接触的第一导电组件之间的距离、以及通过电场感测的区域。为了提高电导检测器20的感测能力，绝缘组件26可具有如图2d-2f所示的流动通道，可使样品混合物中的物质到达电场，并通过得到的增大的几何放大系数更好地进行检测。所述流动通道可如绝缘组件26一样地形成，或通过之后(如通过化学蚀刻、离子蚀刻、机械研磨、喷溅等)去除材料形成。
作为第一实施例，图2e显示了使用本领域中熟知的标准平版印刷方法制备的电导检测器的一系列扫描电镜图。分别由硅和铝形成第一导电组件和第二导电组件，并且由40nm厚的氧化硅层形成所述绝缘组件。在该电导检测器中，通过将所述电导检测器浸入热水中而蚀刻铝，形成对样品混合物中物质的灵敏度改善的流动通道。在图2e中从左至右，随着蚀刻增大，在铝表面形成蚀坑，并且铝中的圆孔的尺寸增大。由于从孔和蚀坑的侧壁上的蚀刻，在铝和氧化硅之间也形成蚀坑。由此形成用于物质的流动通道，改善所述检测器的几何放大系数。
作为第二实施例，图2f和2g分别显示了具有第二导电组件的另一电导检测器顶部和截面的扫描电镜图，所述第二导电组件也由铝构成。由氧化硅形成所述绝缘组件，并且其位于第二导电组件和硅导电层之间，在硅导电层下方形成第一导电组件。在该电导检测器中，通过用氢氟酸蚀刻已形成对样品混合物中的物质的灵敏度改善的流动通道。图2g显示了所述酸向下(暴露于第一导电组件的部分上表面)和侧向(在第二导电组件下向下切去所述绝缘组件)蚀刻所述绝缘组件。
作为第三实施例，图2h显示了电导检测器的截面图，其中蚀刻第二导电组件下方的流动通道，直至它们贯通，形成在第二导电组件下方的多孔网。首先提供流动通道200，然后蚀刻，由此扩大210而形成更大的相连的流动通道220，其通过230连接。该实施方案的独特优点在于提供了可使物质流通的网络，由此极大地提高了所述物质与电场的相互作用，并提供灵敏的检测平台。
作为第四实施例，图2i显示了电导检测器可具有一个或多个通道260，可使所述物质通过通道260流通。本领域技术人员清楚可知，存在多种使物质到达根据本发明的导电组件产生的电场线的检测器结构。例如，如果所述检测器具有一个或多个相连的通道，第一导电组件将具有一个或多个开口以使物质进入所述一个或多个相连的通道，并具有一个或多个使所述物质排出的开口。可选地，所述物质可通过第一导电组件和第二导电组件边缘处的一个或多个间隙而到达所述电场线。通过包括流动通道(既隔离又互连的)而增大几何放大系数的许多这样的电导检测器和可以使物质到达流动通道中的电场线的构件的实例对于本领域技术人员是清楚的。
在本发明的另一实施方案中，第二电导组件包含多个互连的电极池。通常，所述电极池无需在它们的尺寸和/或形状上彼此相似，并且它们无需彼此周期性地设置。在图2所示的本发明实施方案中，它们基本都可感测在流体环境中的某个位置，例如在分离过程的一个点处。因此，通过互连它们可组合而产生较大的面积、几何放大系数和响应。在本发明的又一实施方案中，可在多个已知位置处设置多个未连接的电极池，使得它们可在分离设备的多个点处检测，并产生多个响应。然后可以多种方式组合所述响应，有效地产生较大的几何放大系数和由此而来的较大响应。
例如，如果周期性地设置多个电极，并组合它们的响应，恒速流动的被检测物质将对所述组合响应做出周期性响应。在多个速度下流动的多种物质将对于所述组合响应做出具有多个周期率的周期性响应。通过傅里叶处理可使所述物质的存在更清晰。在本发明的另一实施方案中，通过将多个响应对时间和检测位置的函数作图可组合多个响应。在多个均一的流速下流动的多种物质将在该图中相对于背景噪声产生多个线性特征，可使信噪比增大。本领域技术人员将清楚知道多种方式，其中根据式2和5的基本教导，通过组合面积微元产生的响应，可以组合池信号以改善信噪比。
本发明的另一方面是可使用至少一种化学或生物识别元件(element)使所述电导检测器官能化，以增强所述电导检测器和样品混合物中物质之间的相互作用。例如，为了改进疏水性物质的检测，所述电导检测器可使用疏水性分子如烷基硅烷进行官能化。
为了适合对抗原的检测，可使用受体如抗体或aptamer对所述电导检测器进行官能化。许多这样的组合在分离和检测领域中是公知的。这样的官能化检测器可被称为传感器。
本发明的该实施方案的有利方面在于由于传感器是基于电子学的，它们可方便地、成本有效地进行多重化。由此，通过多个不同的传感器可感测样品混合物，其中可不相同地对各传感器进行官能化。由此，在一个优选实施方案中，通过利用不同检测器的多重化，样品混合物中的物质和所述样品混合物可通过它们产生的响应而进行电子“指纹化”。
例如，多重传感器可连串或平行设置在色谱设备中以进行指纹化，并由此对混合物中的一种或多种物质进行识别或定性。本发明的另一有利的方法在于不仅通过表面官能化，而且通过几何方式可控制表面(传感器)效应的作用。例如，如果在第二导电组件30和第一导电组件22之间的绝缘组件26电信号的的厚度增大，则体积效应变强，而表面效应变弱。对于检测器这可能是理想的。另一方面，如果厚度减小，表面效应变强，体积效应变弱。对于传感器这可能是理想的。
图3是根据本发明的优选实施方案的检测器系统32的示意图。检测器系统32包括数据处理系统44。本发明优选实施方案中的数据处理系统44包括用于输入、存储、处理、显示和传输数据的装置如微处理器系统，例如笔记本电脑或台式电脑。其他处理处理系统对于本领域技术人员将是显而易见的，并且可包括模拟-数字转换器、数字-模拟转换器以及用于数据存储、显示、处理、传输(包括无线类)等各种类型的装置。
电源34(也被称为electronic source)用于产生电驱动如电流或电压。数据处理系统44(其包括计算机处理器，并可包括操作员界面、屏幕等)可随时间的变化控制电源34的各参数。例如，如果电源34产生正弦变化的电信号(电流或电压)，数据处理系统44可控制波幅、频率、相位以及这些参数中的任一个或多个可能随时间的变化。电源34的其他时间性变化如方波、三角波、伪随机时间关联性等对于本领域技术人员将是显而易见的。
将电信号施用于电导检测器36(图2中的项20所示)。在优选的实施方案中，将电压施用于所述电导检测器，并且检测所得的响应(电流)。检测器系统32可包括信号检测器。例如，它可包括转化器构件38以将电导检测器36的响应转换成便于数据处理系统44输入的形式。例如，如果电导检测器36产生的响应是电流，转化器构件38可包括电组件如电阻器、运算放大器等以将电流转换为可便于检测的电压。
检测器系统32可构建为包括用于处理电导检测器36的响应的修正构件(modification means)40和卷积构件42。所述电导检测器的响应可通过修正构件40进行相偏移，通过电驱动叠加，并通过卷积构件42积分以确定所述电导检测器的响应的相位外组件，然后通过数据处理系统44输入。在足够低的频率下(在该频率下所述电导检测器的响应受电容的低电导的限制)，所述电导检测器的异相分量(out-of-phase component)由所述电导检测器的电容确定，并且所述电容限制电流并与所检测物质的介电常数相关。相似地，电导检测器36的响应可由电驱动叠加，并通过卷积构件42积分以确定所述电导检测器响应的同相分量(in-phase component)，然后通过数据处理系统44输入。
在电容给予较大电导的足够高的频率下，所述电导检测器的同相分量由所述电导检测器的电阻决定，其限制电流并与所检测物质的电导率相关。有利地是对同相和异相分量都进行检测。例如，在己烷中，由于己烷是绝缘的，通过物质引起的电导率变化难以检测物质的存在。但是，如果给予较大的几何放大系数，通过物质引起的介电常数的变化可易于检测所述物质。例如在甲醇中，物质的存在可在同相和异相分量引起介电常数和电导率两者的变化。这两种类型的检测很大程度上受助于较大的几何放大系数。
在本发明的另一实施方案中，可使用对相敏感的检测模式(例如使用锁相放大器)以得到前述官能。在本发明的另一实施方案中，卷积构件42可修正电导检测器36的输出，实质上将所述电导检测器的输出与其自身叠加，并积分。在本发明的又一个实施方案中，在已将电导检测器36的输出数字化后，修正构件40和卷积构件42中一者或两者可通过软件实施。
在本发明的优选实施方案中，使用已知的电驱动的时间变化(temporalvariation)改进信噪比，所述电驱动可变化为如正弦波、方波、伪随机函数或以一些其他形式。最终，电驱动引发所述电导检测器响应中的信号分量，其以与电驱动的时间变化相关的方式随时间变化。在已知的方式下电驱动随时间变化和输出的信号分量和电驱动必须以相关的方式随时间变化的知识可用于使用本领域中熟知的方法和构件改善信噪比。例如，如果电驱动在角频率ω下正弦变化，所需要的信号分量可在ω、2ω、3ω等的角频率下变化。在响应中其他的频率分量可归因于噪声。可通过相关方法(correlationmethod)和设备用以改进信噪比的通用方法的一个实例是使用已知的电驱动的时间变化相关电导检测器的响应，并由此排除噪声。这样的相关方法和设备可采用通常在减噪领域中熟知的傅里叶变化、锁相技术、小波分析、Hadamard变换、Shah卷积傅里叶变换分析(SCOFT)、卷积方法等。
图4提供了用于本发明的优选实施方案中的电导检测器的壳体的不同透视图。所述壳体优选使用对物质、流动相和环境成化学惰性的材料构成，其能够合适地耐受所述壳体可能受到的温度，基本上防渗漏，便携、合适地电绝缘，并且可便于加工或模制。
可使用的材料的实例包括聚合物如聚四氟乙烯和聚醚醚酮。所述壳体向所述电导检测器提供封闭，流动相和样品混合物进入所述电导检测器，与所述电导检测器作用并流出。因此，所述壳体优选是基本上防渗漏的。优选地，所述壳体的形成使得可更换所述电导检测器，并可再利用所述壳体。所述壳体还提供构件，以基本上防渗漏的方式向所述电导检测器带来电驱动并从所述电导检测器得到响应。
应当理解，当在此已描述和说明多个不同的所述池结构的实施方案时，本发明并不限于这些特定的实施方案。反而，本发明的关键点在于提供池结构，含有被检测物质的流体通过所述池结构，所述池结构设置具有约为1米的几何放大系数，远超出任何目前的市售产品。应当理解，存在大量不同类型的满足该几何放大系数的构造，但是发现了几何放大系数的增大给予非常卓越且非常出人意料的灵敏度提高，由此使因化学和/或生物物质的存在而引起的电导率和介电常数的变化恒定。生物物质是指生物分子、细胞、线粒体等。
图4a-c和d-f分别显示了壳体进口部46a和壳体出口部46b。所述进口部和出口部可通过螺栓构件相互固定，能够便于到达所述电导检测器，并且是防渗漏的密封体。分别将电驱动带入电导检测器和从电导检测器得到响应的配线穿过进口孔48a和出口孔48b。出口孔48b是盲孔，并作为锚线(anchor wire)，防止它们滑出壳体。所述线部分未绝缘，并在进口孔48a和出口孔48b之间形成成对的导电轨道，其上设置所述电导检测器的第一接触件23和第二接触件24。壳体出口部46b螺栓固定在壳体进口部46a上，将所述电导检测器压向所述线，并将它固定。进口孔48a和出口孔48b可设置确保流动相和样品混合物不渗漏的构件。例如，对于液体样品混合物和流动相，可形成进口孔48a和出口孔48b，以使它们小至足以基本上减少渗漏或消除渗漏。
可按需使用密封剂。可设置槽(slot)54以减小进口孔48a的长度以便于它们的制造。壳体进口部46a具有螺纹孔(tapped aperture)50a，其可用于容纳用于支撑管的标准压合接头(standard compression fitting)，通过该管流动相和样品混合物经过贯通孔50b流向所述电导检测器。相似地，壳体出口部46b具有螺纹孔56b，其可通过容纳用于对管支撑的标准压合接头，通过该管流动相和样品混合物经过贯通孔56a从所述电导检测器流出。由此通过贯通孔50b，流动相和样品混合物流向待检测的电导检测器、围绕所述电导检测器流动，并且在电导检测器后部通过贯通孔65a流出壳体。由于流动相围绕所述电导检测器，减小了可能不理想地改变检测器的几何放大系数的温度和压力梯度。所述壳体优选具有较小的死体积以使峰增宽最小化。但是，所述壳体可设置流动槽(flow channel)59以使流动相和样品混合物易于流动，不使内压过高。
所述壳体可设置螺纹孔52以固定所述壳体。例如，所述壳体可固定在还可固定连接器的箱盒中。引入和引出所述壳体的配线可与所述连接器连接，从而可使用标准连接器和塞子易于形成电连接。所述壳体还可设置槽58，从而可使用工具夹持所述壳体以便于拧开或拧合壳体进口部46a和壳体出口部46b。
图4中显示的壳体的许多变化是显而易见的。例如，在一个优选实施方案中，如图2h和2i所示，具有进口孔的平板基材可固定在所述电导检测器上，使得流过流动通道的样品混合物被感测。由此通过将液体限制在检测器的灵敏部分中，这可以理想地减少所述电导检测器的死体积，并提高、所述电导检测器的灵敏度。然后将将样品混合物从平面基材的侧面或出口孔流出所述电导检测器。
在另一个变型中，可在壳体中安置电导检测器以使所述电导检测器热稳定，所述电导检测器具有经固定的平板基材而使样品混合物流过流动通道。在另一个变型中，所述电导检测器可制备为微流体平台(microfluidicplatform)的集成部分(integral part)，从而所述微流体平台形成壳体。对于本领域技术人员而言，许多这样的壳体变型将是显而易见的。
图5是分离设备60如HPLC系统的示意图，其包括根据本发明的一个优选方案的电导检测器74。尽管以实例的方式显示HPLC系统，但本领域技术人员理解电导检测器74不仅可用于HPLC系统中，而且还可用于各种类型的分离设备中，包括采用气体流动相的设备、电泳、其他液相色谱系统(包括基于快速色谱等的那些)。在所显示的分离设备60中，泵64将流动相从储液器62泵压通过柱68。通过注射器66将样品混合物注入流动相中。使用标准检测器70如UV-Vis检测器可监测样品混合物向分量物质(component species)的分离。
HPLC系统通常采用个人电脑72控制该系统并用于数据处理。在通过标准检测器之后，流动相和来自样品混合物的各物质被排入废液容器76中。电导检测器74可便捷地在排出废液之前组合入分离设备60中。由此，电导检测器74可以模块化的形式容易地组合入分离设备60中，并且不改变它的操作。电导检测器74与电子器件78连接，电子器件78进而与数据处理系统80连接。数据处理系统80可包括或不包括个人电脑72。
图6和7显示所述电导检测器不仅可与HPLC系统一起使用，而且可与各种分离设备一起使用。图6a和6b分别示意性地显示快速适配器90的端部视图和侧视图。快速适配器90具有可与快速柱匹配的螺纹开口和螺纹突出部，螺纹突出部可螺旋入所述电导检测器的壳体进口部46a中的螺纹孔中。
图6c-6f示意性地显示了快速适配器91的各视图。快速适配器91起着结合压合接头的作用。快速适配器91的第一端具有与快速柱匹配的压合接头。快速适配器91的第二端具有通过管件和压合接头与壳体进口部46a连接的压合接头。
图7示意性地显示例如快速适配器90和电导检测器如何用于快速柱色谱系统中。代替快速适配器90，在成对的标准压合接头和管件的协助下，可以使用快速适配器91。流动相和样品混合物的分量流过快速柱106、快速适配器90、壳体进口部46a、壳体出口部46b、压合接头104和可收集它们的管102。当物质流经设置在壳体的进口和出口部(分别为46a和46b)内的电导检测器时检测所述物质。
图8a和8b显示了分别使用带有UV-Vis和电导检测器的HPLC所得的数据。所采用的电导检测器如图2所示，检测器系统如图3所示，壳体如图4所示，以及分离设备如图5所示。电源34是在1kHz、90mVp-p下正弦振荡的电压源。如果不需要检测氧化还原电流，时间关联性电压应保持低于氧化还原阈值。使用检测系统32，采用修正构件40(特别是相偏移器)和转换器构件38(特别是电流-电压转换器)得到图8b中显示的数据。由此，图8b中的电压数据与所述电导检测器响应的异相分量成比例，并且取决于Gε，其通过几何放大系数放大，将乙酰水杨酸(ASA，50μL，10μM)和未知的污染物注入HPLC中作为样品混合物。
由于ASA，图8a和8b中的峰都出现在约2分钟处。由于改变浓度导致如上讨论的峰高变化，因此该峰归因于ASA。图8a中的ASA峰比图8b中的ASA峰出现更早，这是因为UV-Vis检测器设置在电导检测器之前。图8b中的Gε数据还显示出从约5分钟至12分钟延伸的宽峰。在图8a的UV-Vis数据中该峰不明显，除了可能是在约6分钟处的较小的窄峰。明显地，用于该测试的样品混合物含有至少一种不具有强UV-Vis吸收的物质。使用HPLC能够容易地检测该污染物是理想的，这显示了本发明的实用性。
根据本发明的以上实施方案的电导检测器可有利地用于监测柱调节。如本领域中所通常实践的，简单地等待一段时间以确保柱调节是不理想的。如果等待时间过长，将浪费资源。如果等待时间过短，所得数据可能变差。
使用UV-Vis监测柱调节比使用所述电导检测器调节更困难，这是因为许多污染物可能不具有显著的UV-Vis吸收。此外，初始当启动具有柱的分离设备时，该柱可能比在流动相流过一段时间之后污染程度更重。通常，在已关闭UV-Vis检测器以延长UV-Vis灯寿命之后，在该初始阶段开启UV-Vis检测器。当UV-Vis等在开启后平衡时，UV-Vis信号显著变化，造成使用UV-Vis检测器监测柱调节更具挑战性。
在图9中验证了电导检测器在监测柱调节中的用途。使用HPLC系统(使用如图8所述的电导检测器)和使用甲醇作为流动相得到图9中所示的数据。该数据显示出由于污染造成的前15分钟的大量噪声，可能主要来自柱。在15分钟后，该数据减弱许多，并且可以说该柱“经调节”。然后，注入更大浓度的ASA，并且在图9中可观察相应更大的峰高。明显地，对于图9，如果当该柱未受调节时已注入ASA样品，则相应的峰将表现出显著更差的信噪比。
图10显示了本发明的另一用途，也就是即使当改变流动相的组成时也可使用本发明。改变流动相的组成是常用于协助样品混合物分离的过程，并被称为梯度洗脱。应注意使用梯度洗脱下折射率检测器不能起作用，这是因为流动相的折射率可能大幅度地随它的组成变化，造成难以检测归因于样品混合物中物质的较小折射率变化。图10a和b分别显示了同时使用UV-Vis检测器和电导检测器得到的HPLC数据。该流动相由甲醇和乙腈组成，并且甲醇的比例从100％变至0％(从5分钟至15分钟)和从100％变至0％(从25分钟至35分钟)。变化的流动相从两种类型的检测器中产生数据背景的变化。在UV-Vis数据中，当甲醇的比例线性地从100％-0％并返回100％变化时，其背景成线性且对称地变化。在电导数据中，其背景不对称地变化。当甲醇浓度从100％下降时，其背景开始缓慢变化，反映出所述电导检测器表面与甲醇的亲合力。相似地，当其浓度从0％上升时，由于甲醇聚集在电导检测器表面上，其背景开始快速变化。这些数据证实了所述电导检测器作为传感器的能力。随着组成变化，当甲醇的百分数增大和降低时(分别在约12分钟和32分钟)，注入ASA(50μL，10μM)。
重要地是，在UV-Vis和电导数据中，其背景变化都落入两检测器的范围中。此外，尽管该检测器范围足够宽，但具有高分辨率和低噪声的电导数据和归因于注入的物质的峰即使在未经处理的电导数据中也是可分辨的。通过减弱归因于流动相的改变背景的作用可有助于归因于注入物质的峰的可视化。使用本领域中熟知的不同过程可进行所述减弱。例如，可采用只检测流动相而不检测样品混合物的参比电导检测器协助所述削弱，这是由于参比电导检测器可监测变化的背景。可选地，使用本领域中熟知的技术可数字式削弱改变背景的作用。例如，可将数据数字式地区分以突出由样品混合物中的物质引起的快速变化。变化的背景可拟合为各种函数，如多项式、多项式比、对数等，然后可减弱其影响。使用高通滤波器、傅立叶滤波器等可过滤变化的背景以突出因样品混合物中的物质引起的快速变化。
本领域技术人员将理解本发明的实施方案可与多种分离方法和设备一起使用，所述分离方法和设备包括但不限于涉及各种色谱形式(使用液体和/或气体流动相，使用设置在柱、毛细管、微通道或基本为平面的基材中的各种固定相，包括色谱如快速、离子、薄层、正相、反相、尺寸排阻、亲合、超临界流体、手性、逆流、快速蛋白质液体色谱、多维色谱、HPLC、超高效色谱等)、电泳(凝胶、毛细管或微通道)、2D电泳、等速电泳等。
尽管对于本发明的实施方案，分离方法和设备是重要应用，但是应理解在此公开的实施方案可适合多种的用途。在一个实施方案中，电导检测系统和方法可在用于传感器(包括生物传感器)应用中具有合适功用。在另一个非限制性的实例中，本发明的实施方案可用以评价液体或气体样品如水、溶剂、化学品等的污染程度。在又一个非限制性的实例中，通过向容器中加入洁净溶剂，将电导检测器浸入并比较在容器中的溶剂和洁净溶剂的电导率，可将本发明的实施方案用以评价容器的清洁度。
尽管在上述本发明的实施方案中已公开了通过检测位移和/或外部电流而测定Gε和/或Gσ电导率的传感器，但是本领域技术人员理解本发明的实施方案可进一步适合用于电化学检测方法和设备(其包括或不包括参比电极)。例如，使用数据采集卡或供电压装置可产生电压斜升(voltage ramp)，并将其施用于所述电导检测器，并测定电流。可选地，通过使用加法放大器加和随快速变化的正弦电信号而缓慢变化的电信号(如电压斜升)，并将加和的信号施用于电导检测器，可在不同电压下测定电导率。通常，电源可具有多个发生器，其产生多个具有多个时间关联性(组合或直接施用于电导检测器)的电信号，可以产生多个时间关联性响应。此外，在使用化学和/或生物官能的合适官能化的协助下，可将它们用作电化学传感器方法和设备的基础。如上所述，所述电化学检测方法和设备或电化学传感器方法和设备可用于分离方法和其他传感应用中。
图11a和11b显示了根据本发明的又一实施方案的电导检测器130的示意图。电导检测器130具有包括一个或多个电极对的电极阵列。在图11a和11b中，136a和136b包括一个电极对，并且138a和138b包括另一电极对。通过在图11a中所示的实施方案中的刚性构架132使各电极对中的电极彼此牢固固定。
在图11b所示的实施方案中，通过按需彼此牢固固定刚性构架132而使各电极对中的电极彼此牢固固定。刚性构架132可以是平面的或柱形的，并可包括绝缘材料，非限制性地是如玻璃、硅、二氧化硅、聚合物、石英、氧化铝、印刷电路板等。使用在电子领域中公知的各种方法和材料可形成电导检测器130，所述方法和材料包括如用以制造硅晶片和印刷电路板上的电路元件的蚀刻方法。
在给定的电极对中的一个或两个电极可由绝缘件134电绝缘以显著减少流过所述阵列或电极的外部电流。绝缘件134另外或可选地用于化学保护电极阵列。绝缘件134还用于防止任何电极的电势不利地影响由电导检测器感侧的样品混合物140中的物质分离。使用在电子领域中公知的材料和方法可形成绝缘件134；例如，它可通过旋涂抗蚀剂、通过利用热沉积而沉积绝缘物、喷溅、CVD等、通过自发性氧化表面等形成。
施用于所述电导检测器的电驱动或多个电驱动可以是时间关联性的，其随时间缓慢变化，使得所述电导检测器基本上探测介电常数，快速变化，使得所述点到检测器基本上探测电导率，或者以一些中等速率下变化，使得所述电导检测器探测一些并联/串联组合或电阻和电容。在本发明的优选实施方案中，几何放大系数足够大以使得通过所述电导检测器感测的电导率相对于电路中剩余的背景电导率来说是显著的(即至少大至百分之一)。
如上所讨论的，通过增大由所述电导检测器感测的面积可使本发明的关键，即几何放大系数足够大。通过具有多个电极对也可使几何放大系数足够大。如果分布多个电极对，以使它们都基本在分离过程中的相同点处感测所述样品混合物(如图2)，则可加和来自各电极对的信号，由此有效地增大所述电导检测器的面积、几何放大系数和信噪比。
在一些应用中，可优选在分离过程中的不同点处具有电极对。通常，不要求电极对在它们的尺寸和/或形状上彼此相似，并且不要求它们彼此周期性地设置。例如，在一个实施方案中，邻近分离过程的开始处可存在较高密度的电极对，而在终点处较少，等。如果在各种不同位置分布电极对，则来自各电极对的信号可通过显示(如多维图)进行组合和/或处理后组合，由此仍有效地增大电导检测器的面积、几何放大系数和信噪比，进一步讨论如下。
希望用于增大几何放大系数的该方法与维持在某些分离设备如毛细管和微通道电泳中的样品混合物的截面积较小是相容的。通过充分减小在电极对中的电极之间的距离也可使几何放大系数足够大。该考量必须与图1的教导和相关讨论相协调，即当减小电极之间的距离时，所述电导检测器可感测更小的区域，并可能只感测样品混合物的小部分或可能不能感测样品混合物。希望使样品混合物140尽可能接近地通过电极对，并使绝缘件134尽可能地薄，同时保持它的绝缘性质。还希望使电极之间的距离不小于样品混合物140和电极对之间的最小距离的十分之一，以使电极对感测样品混合物140。
在本发明的一个实施方案中，电导检测器130可具有设置在其上的化学和/或生物识别元件，以协助样品混合物中物质的分离和检测。例如，如果样品混合物包括疏水性物质，可通过使用疏水性官能化剂(如烷烃)对电导检测器130官能化而增强疏水性物质和电导检测器130之间的相互作用。如果样品混合物包含抗体物质，可通过使用互补性抗原物质对电导检测器130官能化而增强抗体物质和电导检测器130之间的相互作用。许多这样的改性混合物中物质和表面之间的相互作用的具有多种官能的官能化和官能化的组合在本领域中是已知的，并可用于本发明。
在本发明的另一实施方案中，在邻近至少一个电极对处可在电导检测器130上设置固定相。例如，如果电导检测器130用于凝胶电泳，固定相可包含如琼脂糖、淀粉、海藻酸盐、角叉菜胶或聚丙烯酸凝胶的材料。如果电导检测器130用于薄层色谱，则固定相可包含二氧化硅颗粒。许多这样的实例对于本领域技术人员是明显的。
电导检测器130可用作于图3所表示的电导系统32相似的电导系统中的一部分。为了容纳一个或多个电极对，可使用一个或多个复接器将电源34产生的电驱动施用于各电极对。为了减少杂散场的作用，优选当将电驱动施用于电极对时和在电导检测器130包括多个电极对的情况中，所有剩余的电极对保持电浮接(electrically floating)以减少杂散耦合的不利影响。
在图11中所示的电极对的设置中，例如减小电极之间的距离也可具有在所述物质实际完全相互分离之前提供样品混合物中的样品相关信息的理想效果。图12显示了使用含有两种物质的样品混合物的分离过程的进程。如通过位于沿分离设备的不同点处的电导检测器的电极对所检测的，在分离过程中在不同点处分别以标记1、2、…N…显示样品混合物。
随着分离过程进行，所述两种物质的前缘进一步地彼此分离开。电极对信号的时间微商(time derivative)将显示对应样品混合物中的物质前缘的峰。即使如图12所示所述物质的空间分布显著重叠，当所述物质的前缘分离时，所述峰将分离。
当电极之间的距离减小时，峰的分辨率提高，并且在比需要完全分离所述物质的时间短得多的时间中可得到所述物质的信息。出于许多原因这是非常令人期待的。当分离进行时可监测分离，并且可得到样品混合物中物质相关的信息。这与常规使用的方法和设备(例如凝胶电泳等)相反，常规使用的方法和设备中，仅在分离进行显著的一段时间之后和在物质可被光学检测之后才可观察分离。可较早地放弃分离(可能产生如时间、成本等资源的大量节约)或如果需要进一步分离，可使分离继续进行，可调节分离参数以改善分离。
本发明的该方面的另一优点在于可将对应点1、2、…N…所得的数据做图形成多维图。还可将它们处理以表明在沿分离设备的不同点处得到它们，然后组合以得到改进的信噪比。例如，可处理沿分离过程的点1处的以时间函数得到的数据峰，使得该峰与点2处等的以时间函数得到的数据峰重叠。在这样的处理后，可加和在点1，2，…N…处得到的数据。这样的组合或先处理后组合具有有效提高所述电导检测器的几何放大系数的作用。本领域技术人员知道，尽管图11中显示的本发明的实施方案涉及一维分离过程，但是本发明可容易地用于更高维度的分离过程。
图13显示了本发明的另一实施方案，将其应用于具有基本为平面的电导检测器154的分离设备150。例如，通过色谱(例如薄层色谱)、电泳(例如平板凝胶电泳)等可作为所述分离设备。容器152含有流动相，并可用盖158封盖。电导检测器154包括刚性构架(包括基底)、绝缘件和一个或多个电极对。使用电子领域中熟知的各种方法和材料可形成电导检测器154，其包括涉及在基底如硅晶片、玻璃、二氧化硅、氧化铝、印刷电路板、乙酸酯、kapton、塑料等上制造电路元件的那些。
所述一个或多个电极对与接触垫160的阵列电连接，其可进而通过连接器162与电路板164的电路接触。由此，可容易地移除和更换电导检测器154。所述电路可通过界面166与其他电子件接触，并可封装在盒168中。分离设备150可与图3中所示意的检测系统32相似的检测系统一起使用。为了提供一个或多个电极对，可采用一个或多个复接器将通过电源34产生的电驱动施用于各电极对。为了减少杂散耦合的效应，在优选当将驱动施用于电极对时和在分离设备150包括多个电极对的情况中，所有剩余的电极对保持浮接。
图14显示了本发明的另一实施方案，其涉及基于基本为柱的、毛细管的或微通道的分离设备。电导检测器180包括一个或多个电极对。在图14中，电极182a和182b包括一个电极对，并且184a和184b包括另一个电极对。通过刚性构架186将在各电极对中的电极相互牢固地固定，刚性构架186可包含玻璃、硅、二氧化硅、聚合物、石英、氧化铝等。优选将所述一个或多个电极对绝缘以防止电极单元池不利地影响通过所述电导检测器感测的样品混合物中的物质的分离。电导检测器180可与图3中所示意的检测系统32相似的检测系统一起使用。为了提供一个或多个电极对，可采用一个或多个复接器将通过电源34产生的电驱动施用于各电极对。
对于本领域技术人员显而易见地是，在此公开的电导检测器系统和方法具有许多应用。所选择的实施方案涉及当物质流动时监测该物质，如上所述，在该情况中优选具有进口和出口的壳体。
其他实施方案涉及例如通过将所述电导检测器浸入含有液体的容器中而将可含有物质的流体暴露于所述电导检测器。另一非限制性的示例实施方案包括评价介质(气体或液体)的纯度、容器的洁净度、产品质量和感测混合物中生物分子的存在。对于这些应用，可采用支架，其可有利地便于将所述电导检测器暴露于所述物质。图15显示了这样的支架的一个实例。支架190包括固定构件192如槽，其中使用弹簧、夹具等固定电导检测器。用于将信号输入所述电导检测器或从其输出的线可穿过孔194和空腔196。支架190还具有容纳装置198以容纳用于配线的电接触件；容纳装置198可包括容纳BNC连接器的螺纹孔和容纳插销的孔等。
在此所使用的术语“包含/括”应理解为包容性和开放式的，而非封闭式的。特别地，当用于包括权利要求的本申请文件中时，术语“包含/括”及其变型是指包括特定的特征、步骤或组分。不应将该术语解释为排除其他特征、步骤或组分的存在。
应当理解以上仅以实例的方式描述本发明。本发明的多种变化对于本领域技术人员而言是显而易见的，无论是否明确描述，所述明显的变化均在所述的本发明的范围之内。
引用文献
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Figure BPA00001461946700311
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Claims (29)

1.用于检测在相中的一种或多种化学和/或生物物质的电导率和/或介电常数的电导检测器，其包括：
池结构，其包括
刚性构架，其具有上表面，部分上表面是导电的，形成第一导电组件；
第二导电组件，其基本上与第一导电组件重叠，并通过绝缘组件与所述第一导电组件隔开；
一个或多个流动通道，其在第一导电组件和第二导电组件之间，用于所述化学和/或生物物质的流动；
所述第一导电组件、第二导电组件和绝缘组件的结构经选择以得到大于1米的几何放大系数，所述几何放大系数与电流能够流过的表面积对所述电流能够流过的距离的比值相关；
电源，其用于产生用于引发时间关联性响应的时间关联性电信号，所述电源与所述第一导电组件和第二导电组件中的至少一个连接；
信号检测器，其与所述第一导电组件和第二导电组件中的至少一个连接，用于测定时间关联性响应，和
微处理器，其与所述信号检测器连接，用于确定由在所述相中所述化学和/或生物物质的存在而引起的电导变化。
2.根据权利要求1所述的电导检测器，其中所述信号检测器构建为用于测定由于在所述相中所述化学和/或生物物质的存在而引起的第一时间关联性响应的第一分量和第二分量中的一个或两个，其中所述第一分量是与σ电导变化相关的同相分量，第二组件是与ε电导变化相关的异相分量。
3.根据权利要求1或2所述的电导检测器，其中所述电源包括发生器，所述发生器产生多个具有多个时间关联性的时间关联性信号，并且所述电源用于组合多个时间关联性信号，并引发具有多个时间关联性的时间关联性响应。
4.根据权利要求1、2或3所述的电导检测器，其中所述刚性构架包括由硅、玻璃、二氧化硅、氧化铝、印刷电路板、乙酸酯、kapton和塑料中至少一种形成的基底。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的电导检测器，其中使用化学和/或生物官能对所述电导检测器的至少一个所述流动通道的流动表面进行官能化，所述化学和/或生物官能与所述相中的所述化学和/或生物物质相互作用，其中所述流动表面、第一导电组件和第二导电组件紧密接近，以使由于所述化学和/或生物物质的存在而引起的任何的所述σ电导变化和所述ε电导变化显著。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的电导检测器，其中所述池结构可替换地容纳在壳体中或容纳在微流体平台中。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的电导检测器，其中通过管件或通过适配器将用于测试所述化学和/或生物物质的存在的所述相输送至所述池结构。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的电导检测器，其中对所述信号检测器或微处理器程序化，以应用至少一种相关方法来改进所述电导检测器的信噪比。
9.根据权利要求8所述的电导检测器，其中所述相关方法包括傅里叶变换、锁相技术、小波分析、Hadamard变换、Shah卷积傅里叶分析或卷积方法中的一种。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的电导检测器，其与色谱设备的色谱样品输出连接，以检测从所述色谱设备输出的所述色谱样品中存在的任何化学和/或生物物质，所述检测利用由于所述相中所述化学和/或生物物质的存在而引起的所述σ电导变化和所述ε电导变化。
11.根据权利要求10所述的电导检测器，其中所述色谱设备是气相色谱设备、薄层色谱设备、高效液相色谱设备、超高效液体色谱设备或快速色谱设备。
12.根据权利要求1-9中任一项所述的电导检测器，其与电泳设备的电泳样品输出连接，以检测从所述电泳设备输出的所述电泳样品中存在的所述化学和/或生物物质，所述检测利用由于所述相中所述化学和/或生物物质的存在而引起的所述σ电导变化和所述ε电导变化。
13.根据权利要求12所述的电导检测器，其中所述电泳设备是凝胶设备、毛细管设备或微通道电泳设备。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的电导检测器，其中所述池结构包括多个位于所述绝缘组件中的空腔，当所述相流经所述池结构时，用于测试所述化学和/或生物物质的存在的所述相能够进入所述空腔。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的电导检测器，其中使用时间域分析技术处理所述时间关联性响应，以相对于因所述相的组成变化对所述时间关联性响应的贡献，突出因所述化学和/或生物物质对所述时间关联性响应的贡献，所述时间域分析技术包括傅里叶变换、小波分析、微分和高通滤波器中的任一种或它们的组合。
16.用于检测分散在相中的一种或多种化学和/或生物物质的电导率和/或介电常数的电导检测器，所述一种或多种化学和/或生物物质通过集成的、基本为平面的凝胶电泳设备分离，所述电导检测器包括：
第一刚性构架，其具有上表面，部分上表面是导电的，形成第一导电组件，第一组件与所述相绝缘；
第二导电组件，所述第二组件与所述相绝缘；
凝胶组件，由第一导电组件或第二导电组件产生的位移电流流过所述凝胶组件；
流动通道，其穿过所述凝胶组件，用于所述化学和/或生物物质流动；
电源，其用于产生用于引发时间关联性响应的时间关联性电信号，所述电源与所述第一导电组件和第二导电组件中的至少一个连接；
信号检测器，其与所述第一导电组件和第二导电组件中的至少一个连接，用于测定时间关联性响应，和与所述信号检测器连接的处理器，其确定由在所述相中所述化学和/或生物物质的存在而引起的电导变化；和
处理器，其与所述信号检测器连接，用于确定由所述化学和/或生物物质的存在而引起的电导变化。
17.根据权利要求16所述的电导检测器，其中所述第一导电组件和第二导电组件包括设置在沿所述基本为平面的凝胶电泳设备的不同位置的多个电极对，使得
所述电源和信号检测器与各对电极对相连；并且
所述处理器和所述信号检测器构建为用于确定因接近各电极对的所述相中所述化学和/或生物物质的存在而引起的电导变化。
18.根据权利要求17所述的电导检测器，其中
各电极对的第一电极和第二电极分别设置在第一刚性构架和第二刚性构架上，使得它们基本上重叠；
第一刚性构架和第二刚性构架通过间隔件间隔；并且
所述凝胶组件设置在第一刚性构架和第二刚性构架之间，含有所述化学和/或生物物质的待分离相流过所述凝胶组件。
19.根据权利要求18所述的电导检测器，其中所述第一刚性构架和第二刚性构架由硅、玻璃、二氧化硅、氧化铝、印刷电路板、乙酸酯、kapton或塑料形成。
20.根据权利要求17、18或19所述的电导检测器，其中使用复接器将所述电源和信号检测器连接至各对电极对。
21.检测在相中的一种或多种化学和/或生物物质的电导率和/或介电常数的方法，其包括：
使测试所述一种或多种化学和/或生物物质的相流过池结构，所述池结构包括
刚性构架，其具有通过绝缘组件与第二导电组件中分隔开的第一导电组件；
一个或多个流动通道，其在第一导电组件和第二导电组件之间，用于所述化学和/或生物物质的流动；
第一导电组件、第二导电组件和绝缘组件的结构经选择以得到大于1米的几何放大系数，所述几何放大系数与电流能够流过的表面积对所述电流能够流过的距离的比值相关；
对所述第一导电组件和第二导电组件中的至少一个施加时间关联性电信号，用于引发时间关联性响应；和
测定所述时间关联性响应，并从所述时间关联性响应确定在所述相中的所述化学和/或生物物质的存在而引起的任何电导变化。
22.根据所述权利要求21所述的方法，其中所述池结构包括所述刚性构架，所述刚性构架具有上表面，部分上表面是导电的，形成第一导电组件；并且其中所述第二导电组件基本上与第一导电组件重叠，并通过绝缘组件与所述第一导电组件相间隔；
23.根据权利要求21或22所述的方法，其中通过信号检测器测定所述时间关联性响应，所述信号检测器构建为用于测定由于在所述相中所述化学和/或生物物质的存在产生的第一时间关联性响应的第一分量和第二分量中的一个或两个，其中所述第一分量是与σ电导变化相关的同相分量，第二分量是与ε电导变化相关的异相分量。
24.根据权利要求21、22或23所述的方法，其中使用包括发生器的电源施加所述时间关联性电信号，所述发生器用于产生并组合多个具有多个时间关联性的时间关联性信号，并且所述电源构建为用于组合多个时间关联性信号，并引发具有多个时间关联性的时间关联性响应。
25.根据权利要求21、22、23或24所述的方法，其中所述刚性构架包括由硅、玻璃、二氧化硅、氧化铝、印刷电路板、乙酸酯、kapton和塑料中至少一种形成的基底。
26.根据权利要求21-24中任一项所述的方法，其中用化学和/或生物官能化物质对所述电导检测器的至少一个所述流动通道的流动表面进行官能化，所述化学和/或生物官能化物质与所述相中的所述化学和/或生物物质相互作用，其中所述流动表面、第一导电组件和第二导电组件紧密接近，以使由于所述化学和/或生物物质的存在而引起的任何的所述σ电导变化和ε电导变化显著。
27.用于检测分散在相中的一种或多种化学和/或生物物质的电导率和/或介电常数的方法，所述一种或多种化学和/或生物物质通过集成的、基本为平面的凝胶电泳设备分离，所述方法包括：
使含有所述一种或多种化学和/或生物物质的所述相流过基本为平面的电泳凝胶组件，所述电泳凝胶组件位于第一导电组件和第二导电组件之间；
第一导电组件与所述相绝缘，第二导电组件与所述相绝缘；
凝胶组件，由第一导电组件或第二导电组件产生的位移电流流过所述凝胶组件；
流动通道，其穿过所述凝胶组件，用于所述化学和/或生物物质流动；
对所述第一导电组件和第二导电组件中至少一个施加时间关联性电信号，用于引发时间关联性响应，其中由所述第一导电组件和第二导电组件产生的位移流流动；并且
测定所述时间关联性响应，并处理所测定的时间关联性响应以确定在所述相中的所述化学和/或生物物质的存在而引起的电导变化。
28.根据权利要求27所述的方法，其中第一导电组件和第二导电组件包括设置在沿所述基本为平面的凝胶电泳设备的不同位置的多个电极对，使得
所述电源和信号检测器与各对电极对相连；并且
所述处理器和所述信号检测器构建为用于确定因接近各电极对的所述相中所述化学和/或生物物质的存在而引起的电导变化。
29.根据权利要求28所述的方法，其中
各电极对的第一电极和第二电极分别设置在第一刚性构架和第二刚性构架上，使得它们基本上重叠；
第一刚性构架和第二刚性构架通过间隔件间隔；和
所述凝胶组件设置在第一刚性构架和第二刚性构架之间，含有所述化学和/或生物物质的待分离相流过所述凝胶组件。
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