CN102427759B - 受扰血管的部位定位及监测受扰血管的治疗的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了鉴别血管中缺陷和治疗这样的缺陷的方法。方法包括向患者施用包含能够聚积在血管受损害部位处的被标记递送配体的组合物。在有些实施方案中,递送载体可以携带一种或多种活性剂到所述缺陷。
Description
发明背景
出血,技术上称为失血,是从循环系统失去血液。当身体内血管破裂或渗漏时,发生出血。血管可以因身体创伤或非创伤原因例如动脉瘤而破裂。另外,血管可以由于引起炎症或血管生成的疾病而变得渗漏。破裂或渗漏的血管可导致严重的内出血,从而能引起休克乃至死亡。例如,经历过动脉瘤破裂的所有人中大约一半在第一天或接下来三个月之内死亡。大约百分之五十(50%)的幸存者常常留下终生残疾。
因此,本技术领域需要检测血管中缺陷和治疗这样的缺陷的方法。
发明概述
一方面,本发明提供了鉴别血管中缺陷例如渗漏、孔洞或破裂的方法。这样的方法包括向患者施用包含被标记递送配体的组合物。递送配体的量可以取决于标记物的强度和所述递送配体发现血管缺陷部位和在所述部位处聚积的能力。施用之后,如果缺陷部位存在的话,递送配体聚积在缺陷部位处,并可以通过肉眼观察所述递送配体来确定缺陷的准确位置和严重性。
在一些实施方案中,递送配体可以选自亲水性或两亲性聚合物。在一些实施方案中,递送配体可以是聚乙二醇(PEG)。
在另一个方面,提供了监测活性剂向血管中的缺陷递送的方法。这样的方法包括向患者施用包含被标记递送聚合物和与所述递送配体结合的一种或多种活性剂的组合物,并检测所述被标记递送聚合物。
在一些实施方案中,递送配体可以选自亲水性或两亲性聚合物,例如聚乙二醇,并且活性剂是金属离子。
又一个方面,提供了监测受损血管的治疗的方法。这样的方法包括向患者施用组合物,所述组合物包含每体积约15重量%至约60重量%的被标记PEG和与所述递送配体结合的每体积约0.1重量%至约20重量%的活性剂,并监测所述组合物的治疗效果。
各种实施方案的其他特征和优点将在下面的说明书中部分阐述,并且部分将从所述说明书中变得明了,或可以通过各种实施方案的实践而获悉。通过说明书和权利要求中具体指出的要素和组合,将认识和得到各种实施方案的目标和其它优点。
附图说明
部分程度上,所述实施方案的其它方面、特征、效益和优点将根据以下说明书、权利要求和附图而明白,在附图中:
图1a-1f表现了生物素标记的PEG在一周时间内在急性机械损伤部位内的聚积和潴留。
要理解,图不是按比例绘制的。此外,图中客体之间的关系可以不按比例,并实际上可以就尺寸而言具有逆相关性。图是用来对所显示的各客体的结构提供了解和清楚,因此,一些特征可以被放大,以便绘出结构的具体特征。
发明的详述
为了本说明书和权利要求书的目的,除非另有陈述,表达成分的量的所有数值、材料的百分比或比例、反应条件、和用于说明书和权利要求书的其它数值,将被理解为在一切情况下均由术语“约”进行修饰。因此,除非有相反的表示,在下面说明书和权利要求书中提出的数值参数是近似值,它们可以根据寻求通过本发明得到的期望性质进行改变。最起码、并且并非试图将本申请的等价原则限制在权利要求书的范围内,各数值参数应该至少根据所报告的有效数的数值并通过应用通常的四舍五入技术来解释。
尽管本发明的广义范围提出的数值范围和参数是近似值,但具体实施例中提出的数值则尽可能准确地报告。但是,任何数字值天生含有必定由它们的相应测试措施中发现的标准差造成的一定误差。另外,本文公开的所有范围应被理解为包涵其中含有的任何和所有子范围。例如,“1至10”的范围包括最小值1和最大值10(含)之间的任何和所有子范围,也就是说,最小值等于或大于1和最大值等于或小于10的任何和所有子范围,例如5.5至10。
要注意,在本说明书和的权利要求书中使用时,不含数量的指示物形式包括其复数,除非明确且不含糊地限定为一个指示物。
一方面,本发明提供了鉴别血管中的缺陷例如渗漏、孔洞或破裂的方法。这样的方法包括向患者施用包含被标记递送配体的组合物。递送配体的量可以取决于标记物的强度和所述递送配体发现血管缺陷部位和在所述部位处聚积的能力。被递送给患者的被标记配体的量可经过调节,例如通过改变组合物中的配体浓度、利用具有不同分子量的配体、或改变组合物的剂量。
作为非限制性例子,本组合物中血管封闭性化合物的浓度可以介于以重量比体积计约0.1%和60%之间,即0.1克化合物比100ml溶液,并更优选每体积约20重量%和约40重量%之间。分子量在约100DA和20,000DA之间、约1000DA至9000DA之间、或约2,000DA和约4,000DA之间的配体适合用作本组合物中的递送配体。最后,本组合物的剂量可以介于每1千克患者体重约0.1ml至10ml组合物之间,或每1千克患者体重约1ml至10ml组合物之间。
本组合物中合适的递送配体可满足以下标准:1)它们是水溶性的;2)当血管完整时,它们被迅速排泄;3)它们优先聚积在有血管缺陷之处;和4)它们具有亲水性质。另外,合适的递送配体可以包含适合与阳离子形成离子键的螯合部位,这将在下面详细说明。
如上所述,希望当血管完整时,递送配体从身体中被迅速排泄。因此,合适的递送配体可以具有小于3小时、小于2小时或小于1小时的半衰期。递送配体的排泄速率或半衰期与配体的分子量有关,较高分子量的配体具有较长的半衰期。此外,对于相同的分子量,亲水性配体的半衰期比更疏水性的配体的半衰期短。能够大部分无变化地通过尿被排泄的亲水性配体具有的半衰期比排泄之前需要一些转化的配体的半衰期短。例如,因为24,000DA是肾小球过滤的截止值,比24,000DA重的任何配体在它能够被排泄之前需要降解到一定程度,这增加了它的半衰期。因此,递送配体可以选自分子量小于约24,000DA的具有亲水性质的聚合物。
具有亲水性质的聚合物可以选自亲水性或两亲性聚合物。术语“亲水性聚合物”在本文使用时是指展现出对水分子的亲合性或吸引力的任何大分子(分子量200道尔顿和更高),并且其在线性和/或支化结构中包含多个相互连接的相同亚单位(“单体”)。亲水性聚合物可以是合成或天然存在的亲水性聚合物。
天然存在的亲水聚合物包括但是不限于:蛋白质例如胶原蛋白和其衍生物、纤连蛋白、白蛋白、球蛋白、纤维蛋白原和纤维蛋白;羧化多糖例如多聚甘露糖醛酸和多聚半乳糖醛酸;胺化多糖,特别是糖胺聚糖,例如透明质酸、壳多糖、硫酸软骨素A、B或C、硫酸角蛋白、硫酸角质和肝素;甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和活化多糖例如葡聚糖和淀粉衍生物。
有用的合成亲水性化合物包括但是不限于:聚烯化氧,特别是聚乙二醇和聚(氧化乙烯)-聚(氧化丙烯)共聚物,包括嵌段和无规共聚物;多元醇,例如甘油、聚甘油(特别是高度支化的聚甘油)、聚甲基丙烯酸聚乙二醇酯、聚甲基丙烯酸甘油酯、聚丙烯酸甘油酯、聚丙烯酸聚乙二醇酯、聚烷基唑啉、磷酸胆碱聚合物、聚甲基丙烯酸钠和钾、聚丙烯酸钠和钾、聚甲基丙烯酸和聚丙烯酸、被一种或多种聚烯化氧取代的丙二醇和1,3-丙二醇例如单-、二-和三-聚氧乙基化甘油、单-和二-聚氧乙基化丙二醇以及单-和二-聚氧乙基化1,3-丙二醇;聚氧乙基化山梨糖醇,聚氧乙基化葡萄糖;丙烯酸聚合物及其类似物和共聚物,例如聚丙烯酸本身、聚甲基丙烯酸、聚甲基丙烯酸羟乙酯、聚丙烯酸羟乙酯、聚甲基烷基亚砜甲基丙烯酸酯、聚甲基烷基亚砜丙烯酸酯和前述任何的共聚物,和/或其他的丙烯酸酯物类例如丙烯酸氨乙酯和单-2-(丙烯酰氧基)-乙基-琥珀酸酯;聚马来酸;聚丙烯酰胺例如聚丙烯酰胺本身、聚甲基丙烯酰胺、聚二甲基丙烯酰胺和聚N-异丙基-丙烯酰胺;聚烯醇,例如聚乙烯醇;聚N-乙烯基内酰胺,例如聚乙烯基吡咯烷酮、聚N-乙烯基己内酰胺和其共聚物;聚唑啉,包括聚甲基唑啉和聚乙基唑啉;和聚乙烯胺。
术语“两亲性聚合物”在本文使用时是指电荷具有局部量子变化、从而产生极性亚结构和非极性亚结构的任何大分子(分子量200道尔顿和更高)。极性亚结构表现出对其它极性分子结构例如水分子的亲合性或吸引力(亲水性),而非极性亚结构展现出对非极性分子例如脂质、油、油脂、脂肪等的亲合性或吸引力(亲脂性)。合适的两亲性聚合物包括但是不限于,泊洛沙姆P-188、聚醚酯共聚物例如聚乙二醇和聚对苯二甲酸丁二酯共聚物、聚乙二醇和聚氧化丙烯共聚物、聚乙二醇和聚丙二醇嵌段共聚物。
两亲性聚合物还包括被称为的聚醚胺家族。这些聚醚胺包含连于聚醚骨架末端的伯氨基,所述聚醚骨架典型是基于氧化丙烯(PO)、氧化乙烯(EO)或其混合物。家族包括单胺、二胺、三胺和仲胺。可以从总部在德克萨斯州Woodlands的HuntsmanCorporation获得。
在一些实施方案中,递送聚合物可以包括聚乙二醇(PEG)。不同分子量的PEG可以得自,例如,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO,USA。
递送配体可以用化合物进行标记,该化合物在本文称为标记物,其能够通过医学显象技术例如MRI、x-射线、CT扫描、PET扫描等等提供可检测、并优选可量化的信号。合适的标记物实例包括但是不限于含有放射性同位素的部分、质量标签、和荧光标记物以及染料。因此,在施用本组合物之后,可以使用医学显象技术在如果递送配体聚积的情况下来显现所述聚积部位,从而确定缺陷的准确位置和程度。可以在治疗之后施用本组合物,以便监测患者的进展。
在另一个方面,提供了监测活性剂向受损伤组织递送的方法。这样的方法包括向患者施用包含被标记递送聚合物和与所述递送配体结合的一种或多种活性剂的组合物,并检测所述被标记递送聚合物。组合物的剂量可以根据患者体重,利用每1千克患者体重约0.1ml至10ml组合物、或约1-5ml/kg患者体重的比率来估算。
术语“活性剂”在本文使用时是指缓解血管缺陷的体征或症状、或者需要被递送到这样的缺陷部位的化学元素或化合物。本组合物中活性剂的浓度可以介于每体积约0.1重量%至约20重量%之间,更优选每体积0.8重量%和20重量%之间。
递送配体与一种或多种活性剂之间的相互作用可以定义为“螯合”样作用。活性剂的阳离子可以与递送配体的某些杂原子例如递送配体的N、O和S原子形成静电引力。这样的结合位点在本文称为螯合位点。例如,虽然聚乙二醇(PEG)作为一个整体来看是非离子性的,但PEG链上醚氧上的孤对电子赋予该聚合物以阴离子特征并可以与阳离子例如金属离子结合。这些离子相互作用类似于螯合物形成,但是不能称为螯合物,因为其它因素例如阳离子的化合价、递送配体与盐的水合状态、聚合物链的介电中止、递送配体的分子结构看来也影响该相互作用。这种观察结果更类似于某些化学试剂、例如冠醚根据该试剂的亲合性与离子特征结合特定离子的能力。
递送配体中螯合位点的数量取决于它的分子量以及构成所述配体的亚单位类型。递送配体由一种或多种类型的重复亚单位组成,其中至少有一些亚单位包含螯合位点。分子量较高的递送配体由数量较高的亚单位组成,因此它们很可能比分子量较低的递送配体具有数量更高的螯合位点。此外,一些亚单位可以具有几个螯合位点,而其它亚单位可以没有螯合位点。因此,按一般规律,组合物中分子量较高的递送配体的浓度可以低于包含相同亚单位并具有较低分子量的递送配体的浓度。
在一些实施方案中,活性剂可以选自金属离子,包括但不限于,单齿金属离子,例如钾和锂;二齿金属离子,例如镁和钙;过渡金属,例如铁、锌和铜;更复杂的金属离子,例如铝;和包含这样的金属离子的化合物。这样的金属离子与递送配体的某些杂原子例如氮、氧或硫原子通过静电引力形成离子键,从而与所述递送配体形成复合物。离子键的类型可以改变,包括在一个或多个金属离子与递送配体的一个或多个亚单位之间的电子共用。金属反离子也可以参与与递送配体形成复合物。
在一些实施方案中,本组合物也可以包含亲水性的疾病调节剂、神经递质、神经肽和神经元受体调节剂、抗炎和免疫调节剂、抗氧化剂、抗凋亡剂;促智和生长剂、脂质形成和运输调节剂、血流和血管形成调节剂、镇痛剂、甾体抗炎药例如皮质类固醇、非甾体抗炎药例如水杨酸盐、COX-2抑制剂、TNFα抑制剂、阿片制剂和拟吗啡剂,等等。
在一些具体实施方案中,活性剂包括镁化合物。各种镁盐可以提供镁化合物的来源。合适的镁盐包括但是不限于,硫酸镁、碳酸镁、氯化镁、天冬氨酸镁、氧化镁、硬脂酸镁、氢氧化镁、三硅酸镁、葡萄糖酸镁、ATP镁或其任何组合。这些化合物可以容易地从例如SigmaAldrich,St.Louis,Mo.,USA商购得到。
施用组合物之后,可见被标记递送配体,以确定活性剂是否已被递送到它的靶,以及已经递送的活性剂的量。为了计算已经递送的活性剂的量,可以由递送配体的化学式计算递送配体的螯合位点数。此外,被活性剂结合的螯合位点的百分比可以用实验方法进行确定或估算。根据该数据,可以将被递送配体携带的活性剂的量作为递送配体的量的函数呈现,并且被递送到损伤部位的活性剂的量可以由损伤部位处聚积的递送配体的量计算。例如,如果已知10mg递送配体携带1mg活性剂并且测出20mg递送配体聚积在损伤部位处,则可以估算出被递送到损伤部位的活性剂的量是大约2mg。知道被递送到损伤部位的活性剂的量是极为有益的,因为它为医生提供了提高治疗安全性和有效性的能力。
本方法也能够监测治疗的进展。在开始治疗之后的某些时间间隔,可以向治疗中的患者施用额外量的、有或没有活性剂的递送配体。如果所述缺陷仍然存在,则递送配体将聚积在缺陷部位并将可见,从而使医生能够确定缺陷是愈合、变得恶化、还是保持不变。另外,在开始治疗之后如果形成了任何新的缺陷,则它们也将被检出。
作为非限制性实例,可以结合标记物使用序号为11/418,153和11/418,152的美国专利申请中公开的组合物,所述申请在此以其全文引为参考。
除了递送配体和活性剂之外,本组合物可以包括一种或多种可药用的载体。本组合物可以包括赋形剂例如溶剂、粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、悬浮剂、表面活性剂、增稠剂、缓冲剂、抗微生物剂等等。许多不同的可药用载体和赋形剂是已知的并被公开在例如Remington′s Pharmaceutical Sciences(Remington药物学),LippincottWilliams Wilkins;21版(2005年5月1日)中。
现在已经一般性描述了本发明,通过下面参考以下实施例可以更容易地理解本发明,除非有指明,否则提供所述实施例作为说明,并不意图限制本发明。
实施例
方法和试验:
用异氟烷麻醉雄性Sprague-Dawley大鼠,并以俯卧位放置在立体定位架上。执行T9/10椎板切除术,并将动物用俄亥俄州立大学(OhioState University)的撞击器以1.5mm的位移撞伤。
SCI之后两小时,通过经10-30分钟时间的静脉内输注2-5mL/kg,施用盐水、含镁的盐水、含镁的PEG或含镁的PEG-生物素制剂。输注小瓶的内容物对执行输注和分析二者的研究人员来说是未知的。
对于图1呈现的组织分析而言,在指示的时间点获得脊髓,以20μm的厚度横切并利用比色ABC试剂盒进行处理,所述处理包括与亲和素-过氧化物酶复合物和过氧化物酶底物DAB反应,导致在生物素分子(在此称为PEG-生物素)所在之处产生褐色。
以下方法描述了脊髓损伤部位处出血程度的功能分析或评价。最后一次输注之后一小时,将动物断头处死,并收集围绕病灶为中心的15mm脊髓片段,冷冻并以20μm厚度低温切片。每个脊髓选择11个切片供分析:损伤的中心、向嘴侧和向尾侧400μm、800μm、1600μm、2800μm和3200μm的切片。载玻片被滑动覆盖,使用莱卡(Leica)光学显微镜在5x物镜下得到脊髓的彩色图像。在灰度图像上捕获红色线道(表示出血到该组织中),所有图像的强度阈值设置在230,以保持始终一致。除硬膜和在下面淤积的血液以外的脊髓以绿色圈起。表现的红色和圈出的绿色的重叠信号使用Sigma Scan工具条中Image项下的Overlay Math功能,用蓝色加亮,并测量蓝色信号的总面积作为出血程度。
结果:
施用PEG组合物之后,可见损伤部位。参考图1a-1f,损伤后2小时、24小时和7天获得的脊髓横切片上的DAB染色显示,生物素标记的PEG在损伤后2小时之内出现于损伤部位,在损伤后24小时时在损伤部位内聚积,在损伤后7天基本上消除。在用盐水处理的动物的脊髓中不存在非特异性DAB染色。
虽然本文的发明已经参考具体实施方案进行了描述,但要理解,这些实施方案只说明本发明的原理和应用。因此要理解,在不背离由权利要求书限定的本发明精神和范围的情况下,对说明性实施方案可以做出许多修改并可以设计其它安排。
Claims (12)
1.被标记递送聚合物在制备用于鉴别和监测患者的受损伤组织的组合物中的应用,所述组合物包含每体积15重量%至60重量%的被标记聚乙二醇和每体积0.8重量%至20重量%的镁离子,其中向患者施用一个剂量的所述组合物,以及所述被标记聚乙二醇和所述镁离子聚积在所述受损伤组织处或附近,以及向患者施用额外剂量的所述组合物以监测所述受损伤组织的进展。
2.权利要求1的应用,其中组合物通过静脉内施用。
3.被标记递送聚合物在制备用于监测活性剂向患者的受损伤组织递送的组合物中的应用,所述组合物包含被标记递送聚合物和一种或多种活性剂,所述被标记递送聚合物包含聚乙二醇,所述活性剂包含镁离子,其中向患者施用一个剂量的所述组合物,以及所述被标记递送聚合物和所述一种或多种活性剂聚积在所述受损伤组织处或附近,以及向患者施用额外剂量的所述组合物以监测所述受损伤组织的进展。
4.权利要求3的应用,其中组合物包含每体积15重量%至60重量%的递送聚合物。
5.被标记聚乙二醇在制备用于监测患者的受损血管的治疗的组合物中的应用,该组合物包含每体积15重量%至60重量%的被标记聚乙二醇和每体积0.1重量%至20重量%的镁离子,其中向患者施用一个剂量的所述组合物,以及所述被标记聚乙二醇和所述镁离子聚积在所述受损血管处或附近,以及检测被标记递送组合物,以及向患者施用额外剂量的所述组合物以监测所述受损伤组织的进展。
6.权利要求1的应用,其中所述受损伤组织与脊髓损伤有关。
7.权利要求3的应用,其中所述受损伤组织与脊髓损伤有关。
8.权利要求5的应用,其中所述受损血管与脊髓损伤有关。
9.权利要求5的应用,其中所述组合物还包含抗氧化剂。
10.权利要求1的应用,其中所述组合物包含每体积0.8重量%的镁离子。
11.权利要求3的应用,其中所述组合物包含每体积0.8重量%的镁离子。
12.权利要求5的应用,其中所述组合物包含每体积0.8重量%的镁离子。
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