CN102424652B - α-溴代乙酸乙酯的高选择性合成方法 - Google Patents
α-溴代乙酸乙酯的高选择性合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种α-溴代乙酸乙酯的高选择性合成方法，以乙酸和溴素为原料，以红磷为催化剂，在50-200℃下反应生成α-溴代乙酸酰溴，然后加入缚酸剂与乙醇，常温反应2-5小时得到α-溴代乙酸乙酯。本发明将Hell-Volhard-Zelinski反应和酯化反应合并在一起，减少了反应步骤，不仅提高了反应原子的利用率，增加了工业制备反应的环境经济性，而且降低了环境污染。本发明选择性较高，副产物少，产率较高。
Description
一、技术领域
本发明涉及已知化合物的制备方法，确切地说是α-溴代乙酸乙酯的高选择性合成方法。
二、背景技术
α-溴代乙酸乙酯是无色澄清的液体，能与乙醇、乙醚、苯混溶，它和其衍生物是重要的工业化学品，可以作为生产多种化工原料的中间体，也可以作为染料、药物和有机合成等领域的中间体，还可以用于生产高温产热材料和液晶等。尤其在医药学研究领域有广阔的应用，是合成吐剂石蒜碱和脱氧石蒜碱、抗菌剂及广谱抗生素等的起始原料；又是合成HSV-TK抑制剂2-苯氨基-9-(4-羟丁基)-6-氧代嘌呤的重要中间体；也是制备毒蕈碱M3受体高选择性抗体等药物的中间体等等，有着十分广泛的用途。
研究表明，双官能团化合物，如溴代醇的溴代羟基基团有很高的反应活性，在碱性条件下不稳定，原因是羟基上的孤对电子易进攻溴元素而形成醚，从而导致反应效率降低。而避免副反应的发生就需要对溴的官能团进行保护，溴代乙酸酯类化合物在一定条件下可脱酯释放羟基，起到溴的官能团的保护作用。
α-溴代乙酸乙酯还是著名有机Darzens反应原料。醛或酮在强碱(如醇钠、醇钾、氨基钠等)作用下与α-溴代乙酸乙酯发生缩合反应，生成α，β-环氧羧酸酯(即缩水甘油酯)。
几十年来，人们曾用多种物质为原料来合成α-溴代乙酸乙酯，如卤代醇、有机金属化合物、羧酸酯、三芳基膦等，同时以羧酸酯为原料合成α-溴代乙酸乙酯是历年来这一领域研究的热点，由于羧酸酯α-位的不活泼性，很难找到一种催化活性高，对产物具有区域选择性的溴化试剂。
CN 101891615采用乙酸为原料，通过两步反应生成α-溴代乙酸乙酯。第一步乙酸通过与溴反应溴代乙酸；第二步是一个酯化反应，在浓硫酸催化下，溴代乙酸与乙醇发生脱水反应，生成目标产物。
传统Hell-Volhard-Zelinski反应有效催化剂为三溴化磷，但三溴化磷的蒸气与液体强烈刺激性和腐蚀性，不易称取和操作，且三溴化磷价格较贵。鉴于溴代乙酸乙酯的实际应用价值，而当前该种化合物的合成绝大部分还依然处在实验室研究阶段，国内外生产此类产品的厂家较少，面对越来越广阔的市场前景，对α-溴代乙酸乙酯类化合物的合成方法研究意义重大。
三、发明内容
本发明旨在提供一种反应条件温和、选择性好、收率高的α-溴代乙酸乙酯的高选择性合成方法。
本发明解决技术问题采用如下技术方案：
本发明α-溴代乙酸乙酯的高选择性合成方法的特点在于：以乙酸和溴素为原料，以红磷为催化剂，在50-200℃下反应2-5小时生成α-溴代乙酸酰溴，然后加入缚酸剂与乙醇，常温反应得到α-溴代乙酸乙酯；
溴素的摩尔量为乙酸摩尔量的1-2倍；红磷的摩尔量为乙酸摩尔量的0.1-1倍；乙醇的摩尔量为乙酸摩尔量的0.5-2倍；
所述缚酸剂为三聚磷酸钠、三乙胺或吡啶，添加量为乙酸摩尔量的0.5-1.5倍。
合成α-溴代乙酸酰溴的反应温度优选100-150℃。
所述缚酸剂为三聚磷酸钠，添加量优选为乙酸摩尔量的0.8-1.2倍。
红磷的摩尔量优选为乙酸摩尔量的0.4-0.6倍。
乙醇的摩尔量优选为乙酸摩尔量的0.8-1.2倍。
本发明是以乙酸和溴素为原料，在磷的催化下，加热反应，待反应结束后冷却至室温，加入缚酸剂和乙醇，反应合成α-溴代乙酸乙酯。具体合成路线见下式：
反应温度对反应速率有着直接的影响，根据Arrhenius方程可知高温对活化能高的反应有利，低温对活化能低的反应有利，因此选择适当的反应温度可以加速主反应的速率，抑制副反应发生。由于第二步反应是活性高不稳定的的中间体的亲核取代反应，放热且极易发生，不易有副产物生成。故选择常温下反应，实验证明在常温下反应速率很快。这里考虑的温度因素是第一步生成α-溴酰溴反应的温度，温度控制在50-200℃，最好在100-150℃。
Hell-Volhard-Zelinski反应有效催化剂为三溴化磷，一般方法为直接滴加催化量的三溴化磷。但三溴化磷的蒸气与液体强烈刺激性和腐蚀性，不易称取和操作，且三溴化磷价格较贵。故选用红磷与溴代替三溴化磷，红磷易得且性质稳定。实验证明，红磷与溴代替三溴化磷催化Hell-Volhard-Zelinski反应效果类似。红磷的投入量控制在乙酸摩尔量的0.1-1.0倍，最好为0.4-0.6倍。
乙醇的用量对反应也有一些影响，乙醇的投入量过少反应产率低，增加乙醇的投入量可以提高产率。因此乙醇的用量在乙酸摩尔量的0.5-2倍，最好为0.8-1.2倍。
缚酸剂即吸收剂的选择是为了促进反应的进行，常使用各种碱作为反应的吸收剂兼作催化剂，由酯化反应原理可知，吸收反应生成的溴化氢气体使得酯化反应更完全，反应效果更佳。本文选择三聚磷酸钠作吸收剂，吸收剂用量为乙酸摩尔量的0.5-1.5倍，最好为0.8-1.2倍。
具体反应步骤如下：
向冷凝管加有溴化氢气体吸收装置(Na2CO3水溶液)的三口烧瓶中加入乙酸和红磷，磁力搅拌下油浴升温至100-150℃，待温度稳定后缓慢滴加溴素，2-5小时内滴完后保温反应，待红棕色褪去后移去油浴，冷却至室温；向反应液中加入乙酸乙酯和缚酸剂三聚磷酸钠，缓慢滴加无水乙醇，常温搅拌反应1-6h，反应液过滤，滤液用饱和Na2CO3溶液洗涤至中性，水相部分用乙酸乙酯萃取，有机相部分用饱和食盐水洗涤，合并有机相后用无水Na2SO4干燥，过滤，滤液经减压蒸馏得到目标产物α-溴代乙酸乙酯，并用高效液相色谱检测。
与已有技术相比，本发明的有益效果体现在：
1、本发明将Hell-Volhard-Zelinski反应和酯化反应合并在一起，减少了反应步骤，后处理简单。
2、本发明起始原料也较易得，降低了生产成本。
3、本发明选择性较高，副产物少，产率较高。
四、附图说明
图1是本发明合成α-溴代乙酸乙酯的工艺流程图。
图2是本发明制备的α-溴代乙酸乙酯的高效液相色谱图。采用日本岛津HPLC-10Avp Plus高相液相色谱仪测产品纯度，其流动相为甲醇和水按照体积比7∶3构成，柱温为常温，流速1.000mL/min。
五、具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步分析说明。
实施例1：
在冷凝管加有溴化氢气体吸收装置(Na2CO3水溶液)的50mL三口烧瓶中，称取乙酸3.00g(50.0mmol)，红磷0.65g，磁力搅拌下油浴升温至120℃，待温度稳定后缓慢滴加溴素3.41mL，2小时内滴完后保温反应2小时，红棕色褪去，反应混合物颜色变成淡黄色后移去油浴，冷却至室温，然后加入40mL乙酸乙酯和缚酸剂三聚磷酸钠8.20g，缓慢滴加无水乙醇3.22g，常温搅拌反应3h，反应结束后过滤，滤液用饱和Na2CO3溶液洗涤至中性，水相部分用乙酸乙酯萃取2次，有机相部分用饱和食盐水洗涤，合并有机相后用无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压精馏(14-16mmHg，55-70℃)得到目标产物α-溴代乙酸乙酯。用高效液相色谱(HPLC)检测，纯度为99.3％，产率为92.3％。
实施例2：
在冷凝管加有溴化氢气体吸收装置(Na2CO3水溶液)的50mL三口烧瓶中，称取乙酸3.00g(50.0mmol)，红磷0.88g，磁力搅拌下油浴升温至130℃，待温度稳定后缓慢滴加溴素3.41mL，2小时内滴完后保温反应3小时，红棕色褪去后移去油浴，冷却至室温，然后加入40mL乙酸乙酯和缚酸剂三聚磷酸钠8.20g，缓慢滴加无水乙醇4.60g，常温搅拌反应3h，反应混合物过滤后，滤液用饱和Na2CO3溶液洗涤至中性，水相部分用乙酸乙酯萃取2次，有机相部分用饱和食盐水洗涤，合并有机相后用无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压蒸馏(14-16mmHg，55-70℃)得到目标产物α-溴代乙酸乙酯。产品用高效液相色谱(HPLC)检测，纯度为99.5％，产率为79.4％。
实施例3：
在冷凝管加有溴化氢气体吸收装置(Na2CO3水溶液)的50mL三口烧瓶中，称取乙酸3.00g(50.0mmol)，红磷0.65g，磁力搅拌下油浴升温至120℃，待温度稳定后缓慢滴加溴素3.41mL，2小时内滴完后保温反应4小时，红棕色褪去后移去油浴，冷却至室温。加入40mL乙酸乙酯和缚酸剂三乙胺8.20g，缓慢滴加无水乙醇3.22g，常温搅拌反应3h，反应混合物过滤后，滤液用饱和Na2CO3溶液洗涤至中性，水相部分用乙酸乙酯萃取2次，有机相部分用饱和食盐水洗涤，合并有机相后用无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压蒸馏(14-16mmHg，55-70℃)得到目标产物α-溴代乙酸乙酯。产品用高效液相色谱(HPLC)检测，纯度为99.0％，产率为81.5％。
实施例4：
在冷凝管加有溴化氢气体吸收装置(Na2CO3水溶液)的50mL三口烧瓶中，称取乙酸3.00g(50.0mmol)，红磷0.65g，磁力搅拌下油浴升温至120℃，待温度稳定后缓慢滴加溴素3.41mL，2小时内滴完后保温反应5小时，红棕色褪去后移去油浴，冷却至室温，加入40mL乙酸乙酯和一定量的缚酸剂吡啶8.20g，缓慢无水乙醇3.22g，常温搅拌反应3h，反应混合物过滤后，滤液用饱和Na2CO3溶液洗涤至中性，水相部分用乙酸乙酯萃取2次，有机相部分用饱和食盐水洗涤，合并有机相后用无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压精馏(14-16mmHg，55-70℃)得到目标产物α-溴代乙酸乙酯。产品用高效液相色谱(HPLC)检测，纯度为99.3％，产率为87.9％。
Claims (2)
1.α-溴代乙酸乙酯的合成方法，其特征在于：
在冷凝管加有溴化氢气体吸收装置的50 mL三口烧瓶中，称取乙酸3.00g，红磷0.65g，磁力搅拌下油浴升温至120℃，待温度稳定后缓慢滴加溴素3.41mL，2小时内滴完后保温反应2小时，红棕色褪去，反应混合物颜色变成淡黄色后移去油浴，冷却至室温，然后加入40 mL乙酸乙酯和缚酸剂三聚磷酸钠8.20g，缓慢滴加无水乙醇3.22g，常温搅拌反应3h，反应结束后过滤，滤液用饱和Na2CO3溶液洗涤至中性，水相部分用乙酸乙酯萃取2次，有机相部分用饱和食盐水洗涤，合并有机相后用无水Na2SO4干燥，过滤，滤液于14-16mmHg、55-70℃减压精馏得到目标产物α-溴代乙酸乙酯，纯度为99.3%，产率为92.3%。
2.α-溴代乙酸乙酯的合成方法，其特征在于：
在冷凝管加有溴化氢气体吸收装置的50mL三口烧瓶中，称取乙酸3.00g，红磷0.65g，磁力搅拌下油浴升温至120℃，待温度稳定后缓慢滴加溴素3.41 mL，2小时内滴完后保温反应5小时，红棕色褪去后移去油浴，冷却至室温，加入40 mL乙酸乙酯和一定量的缚酸剂吡啶8.20g ，缓慢无水乙醇3.22g，常温搅拌反应3h，反应混合物过滤后，滤液用饱和Na2CO3溶液洗涤至中性，水相部分用乙酸乙酯萃取2次，有机相部分用饱和食盐水洗涤，合并有机相后用无水Na2SO4干燥，过滤，滤液于14-16mmHg、55-70℃减压精馏得到目标产物α-溴代乙酸乙酯，纯度为99.3%，产率为87.9%。
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| 万福贤等.溴乙酸叔丁酯的简便合成法.《化学研究》.2008,第19卷(第4期),第41-43页. |
| 溴乙酸叔丁酯的简便合成法;万福贤等;《化学研究》;200812;第19卷(第4期);第41-43页 * |
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