CN102417528A - 一种噻唑(嗪)烷酮环连接的双糖化合物及其制备方法和其在药物制剂中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种噻唑(嗪)烷酮环连接的双糖化合物,同时提供一种该类化合物的合成方法以及该类化合物在制备免疫调节药物制剂中的应用,该类化合物具有良好的促进T细胞增殖活性,而自身没有免疫原性,是一类具有医用价值的新型小分子免疫调节剂。
Description
技术领域
本发明涉及氮杂糖衍生物化合物及其合成方法和其药物制剂中的应用,具体地说是涉及噻唑(嗪)烷酮环连接的双糖化合物及其制备方法和其在药物制剂中的应用。
背景技术:
免疫是机体十分重要的生理功能。正常的免疫功能是机体健康的保证,一旦免疫功能失调,将会导致疾病和免疫病理反应。许多临床疾病如恶性肿瘤、病毒病及自身免疫疾病等的发生、发展都与机体免疫系统的功能失调和免疫功能缺陷有着密切的联系。免疫调节剂通过与免疫系统各种淋巴细胞间的相互作用或免疫分子内在的网络活化作用,调整机体免疫功能、纠正免疫紊乱,是一类能非特异性地增强或抑制机体免疫功能的药物。目前,临床广泛使用的免疫调节剂主要为生物制品及部分微生物代谢类药物,如胸腺肽、干扰素、白介素、卡介苗、环孢素A、霉酚酸酯、雷帕霉素等,由于这些药物存在着毒副作用大、水溶性及稳定性差、纯度及效价低等缺点,因此,亟待开发高效低毒的新型免疫调节剂。
化学合成小分子免疫调节剂,由于其良好的化学及酶学稳定性、适应多种剂型和给药途径的需要,且成本较低、纯度高、在提高效价的同时可降低毒副作用,避免激素类药物和生物来源免疫调节剂的不良反应,而已引起人们广泛的关注。一些小分子免疫调节剂已应用于临床,如匹多莫德、CGP52608(均为含噻唑烷酮特征基团的化合物)、以及核苷酸、糖苷(肽)类似物等。然而,免疫调节的复杂性及靶点不确定性,致使新型免疫调节剂的设计和发现及其构效关系研究面临很大困难和挑战。
发明内容:
本发明提供一种噻唑(嗪)烷酮环连接的双糖化合物,同时提供一种该类化合物的合成方法以及该类化合物在制备免疫调节药物制剂中的应用,以其提供一种新的免疫调节剂。
本发明的目的是这样实现的:
本发明提供了一种噻唑(嗪)烷酮环连接的双糖化合物,
其化学通式如(I)所示:
其中k为1或2;m为0或1;n为0或1;X、Y为氧原子或氨基,R为氢原子或羟基或含有C1-C6的直链或支链的烷氧基;P为羟基保护基团或氢原子。
上述羟基保护基团可选自乙酰基、苯甲酰基三氟乙酰基、甲氧基甲基、叔丁基、三苯甲基、烯丙基、叔丁基二甲基硅基、三乙基硅基中的任一取代基。
上述衍生物中糖环中不同位置的羟基保护基团可以相同,也可以不同。
其中更为优选的取代基:糖环中不同位置P均是乙酰基;R均为甲氧基;k为1;m为0或1;n为1或0;X、Y均为氧原子。
以上噻唑(嗪)烷酮环连接的双糖化合物可作为中间体原料,用于合成具有良好促进T细胞增殖活性的化合物,继而在制备免疫调节剂中得到应用。
本发明所提供的噻唑(嗪)烷酮并氮杂糖衍生物,当糖环中不同位置的P均为氢原子时,其化学通式如(II)所示:
其中k为1或2;m为0或1;n为0或1;X、Y为氧原子或氨基,R为氢原子或羟基或含有C1-C6的直链或支链的烷氧基。
优选的化合物是k为1;m为1;n为1;X、Y均为氧原子,R为甲氧基;P为氢原子。
上述化合物中更为优选的是以下一对非对映异构体,即:
试验表明化学通式如(II)所示化合物具有良好促进T细胞增殖活性,故可在制备免疫调节剂中得到应用。
本发明化合物与药理允许使用的载体均匀混合,按照常规的制剂方法可以制备成各种剂型的免疫调节剂。
如本发明化合物为活性成份,可与水、蔗糖、山梨醇糖、果糖等组分组合制备成口服液体制剂;与赋形剂(乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇糖)、崩解剂(淀粉)、润滑剂(硬脂酸、滑石粉)、粘合剂(明胶、聚乙烯醇)等组分组合制备成片剂或胶囊剂。
本发明作为活性成份还可与生理盐水、葡萄糖溶液或盐水与葡萄糖组成的混合载体制备成注射液。
本发明在用于临床时可参考的有效剂量是10~20mg/人/日,每日2~3次。医师也可依据患者个体差异,拟定服用剂量。
由此,本申请人完成了该化合物用于制备免疫调节剂的用途发明。
本发明同时提供了一种噻唑(嗪)烷酮环连接的双糖化合物的合成制备方法,
它包括以下步骤:
a、以五元或六元叠氮基糖1、糖醛2为起始原料,在甲苯溶剂中,按照摩尔比1∶1~5,加入三苯基膦,搅拌溶解;
b、微波辐射或室温搅拌,按照摩尔比1∶1~5,加入巯基乙酸或巯基丙酸反应,调pH6.5-7.5,萃取,得到化学通式如(I)所示化合物;
其中k为1或2;m为0或1;n为0或1;X、Y为氧原子或氨基,R为氢原子或羟基或含有C1-C6的直链或支链的烷氧基;P为羟基保护基团。
所述的羟基保护基团可选自乙酰基、苯甲酰基三氟乙酰基、甲氧基甲基、叔丁基、三苯甲基、烯丙基、叔丁基二甲基硅基、三乙基硅基中的任一取代基。
上述衍生物中糖环中不同位置的羟基保护基团可以相同,也可以不同。
其中更为优选的取代基:糖环中不同位置P均是乙酰基;R均为甲氧基;k为1;m为0或1;n为1或0;X、Y均为氧原子。
本发明中取代基的定义为:
本发明还提供了一种化学通式如(II)所示化合物的制备方法,该方法以保护的五元或六元叠氮基糖、糖醛为起始原料,经Staudinger反应把叠氮基转换成氮杂Wittig试剂,然后糖醛的醛基与氮杂Wittig试剂反应生成环亚胺,再与巯基乙(丙)酸成环得到羟基保护的噻唑(嗪)烷酮环连接的双糖产物,最终经保护基脱除得到目标产物。
其反应通式如下:
具体包括以下步骤:
a、以五元或六元叠氮基糖、糖醛为起始原料,在甲苯溶剂中,按照摩尔比1∶1~5,加入三苯基膦,搅拌溶解;
b、微波辐射或室温搅拌,按照摩尔比1∶1~5,加入巯基乙酸或巯基丙酸反应,调pH6.5-7.5,萃取,得到化学通式如(I)所示化合物;
其中k为1或2;m为0或1;n为0或1;X、Y为氧原子或氨基,R为氢原子或羟基或含有C1-C6的直链或支链的烷氧基;P为羟基保护基团;
c、将b步合成的化合物,脱除保护基,得到如化学通式如(II)所示化合物;
其中k为1或2;m为0或1;n为0或1;X、Y为氧原子或氨基,R为氢原子或羟基或含有C1-C6的直链或支链的烷氧基;P为氢原子
本发明同时供了以下几种更为具体的方法,
其一:
将上述b步骤合成的、其中P为乙酰基的化合物,按摩尔比1∶0.5~2,与甲醇钠,溶解于甲醇溶剂中,在氮气保护下室温搅拌,反应生成化学通式如(II)所示化合物;
其二:
将上述b步骤合成的、其中的P为甲氧基甲基或叔丁基或三苯甲基或烯丙基或丙叉基的化合物,溶于二噁烷中,在盐酸或三氟醋酸的作用下,加热(50-100℃),反应生成化学通式如(II)所示化合物。
其三:
将上述b步骤合成的、其中的P为为叔丁基二甲基硅基或三乙基硅基的化合物,溶于四氢呋喃中,在四丁基氟化铵的作用下,室温搅拌,反应生成化学通式如(II)所示化合物。
其四:
将上述b步骤合成的、其中的P为苄基或对甲氧苄基化合物,溶于与乙醇中,在钯碳的作用下,通入氢气,室温搅拌,反应生成化学通式如(II)所示化合物。
附图说明
图1为本发明化合物对小鼠T淋巴细胞(ConA刺激)增殖的影响图表。
其中纵坐标代表T细胞增值率(%);横坐标为测试化合物;A为未处理的脾细胞;B为ConA刺激的脾细胞;代表化合物用量为100μm;代表化合物用量为10μm;#代表P<0.01,与A(未处理的脾细胞)比较;*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001,与B(ConA刺激的脾细胞)比较。
图2为本发明化合物对小鼠B淋巴细胞(Lps刺激)增殖的影响图表。
具体实施方式
通过下述实施例将有助于对本发明的理解,但并不限制本发明的内容。
实施例1
合成(S)-3-(((2R,3S,4S,5R,6S)-四氢-3,4,5-三乙酰基-6-甲氧基-2H-吡喃-2-基)甲基)-2-((2R,3S,4R,5R)-四氢-3,4-二乙酰基-5-甲氧基呋喃-2-基)噻唑烷-4-酮(简称化合物3a)和(R)-3-(((2R,3S,4S,5R,6S)-四氢-3,4,5-三乙酰基-6-甲氧基-2H-吡喃-2-基)甲基)-2-((2R,3S,4R,5R)-四氢-3,4-二乙酰基-5-甲氧基呋喃-2-基)噻唑烷-4-酮(简称化合物4a)。
其化学反应如下:
具体方法为:
(a)称取150mg(0.43mmol)叠氮基糖1a(2,3,4-O-三乙酰基-6-叠氮基葡萄糖α-甲基吡喃糖苷)和糖醛2b(2S,3S,4R,5R)-四氢-3,4-二乙酰基-5-甲氧基呋喃-2-醛)(1.0equiv)并溶解于3mL无水甲苯中,加入三苯基膦(1.1equiv),室温氮气保护下搅拌60分钟;
(b)加入巯基乙酸(2.0equiv),继续室温搅拌30分钟,加入无水碳酸钾粉末中和反应液至pH=7,加入二氯甲烷(3×10ml)萃取,合并有机相,干法上硅胶柱层析(乙酸乙酯∶环己烷1∶1),得化合物3a和化合物4a。
化合物3a:无色糖浆,收率20.3%。1H NMR(CDCl3)δ:2.02(s,3H,CH3),2.06(s,3H,CH3),2.08(s,6H,2CH3),2.13(s,3H,CH3),3.22(d,1H,J=13.2Hz,H-1”),3.47(s,1H,OCH3),3.37-3.47(m,2H,H-5,H-1”),3.61-3.65(d,1H,J=15.2Hz,H-5),4.11-4.18(m,2H,CH),4.49(dd,1H,J=5.6Hz,,J=2.8Hz,H-1’),4.82-4.89(m,2H,CH),4.93(d,1H,J=2.2Hz,CH),4.95(d,1H,J=3.6Hz,CH),4.99(brs,1H,H-2),5.25-5.30(m,2H,CH),5.46(t,1H,J=9.6Hz,CH).13CNMR(CDCl3)δ:20.9,20.9,21.1,32.5(C-5),42.9(C-1”),63.6(C-2),56.0,56.8,68.3,69.3,70.6,71.4,71.9(CH),75.2(C-1’),80.5(C-3’),97.2(C-2”),106.6(C-4’),169.8,170.0,170.1,170.5,172.9.HRMS(ESI):Calcd for C25H35NO15S([M]+),621.6092,Found:620.6081.
化合物4a:无色糖浆,收率26.5%。1H NMR(CDCl3)δ:2.00(s,3H,CH3),2.04(s,3H,CH3),2.06(s,3H,CH3),2.07(s,3H,CH3),2.10(s,3H,CH3),3.38(t,1H,J=8.0Hz,H-1”),3.46-3.52(m,4H,H-1”,CH3),3.61(d,1H,J=15.6Hz,H-5),3.91(dd,1H,J=1.6Hz,J=15.6Hz,H-5),4.00(td,1H,J=1.2Hz,J=9.6Hz,CH),4.29(t,1H,J=7.2Hz,H-1’),4.79-4.86(m,2H,CH),4.91-4.92(m,2H,CH),5.03(dd,1H,J=7.2Hz,J=1.2Hz,H-2),5.20(d,1H,J=4.8Hz,CH),5.42-5.48(m,2H,CH).13C NMR(CDCl3)δ:20.8,20.9,21.1,31.5(C-5),45.3(C-1”),64.7(C-2),55.7,56.3,69.5,70.0,70.9,71.3,71.7,74.6(C-1’),82.8(C-3’),96.8(C-2”),106.8(C-4’),169.7,169.9,170.1,170.6,170.8,171.7.HRMS(ESI):Calcd for C25H35NO15S([M]+),621.6092,Found:621.6098.
本实施例中的起始原料叠氮基糖1a(2,3,4-O-三乙酰基-6-叠氮基葡萄糖α-甲基吡喃糖苷)可以从化工原料厂家购得,也可以按照以下方法合成:
其化学反应流程如下:
具体合成方法包括以下步骤:
(a)合成化合物II-a(6-O-叔丁基二甲基硅基葡萄糖α-甲基吡喃糖苷):
将化合物I-a(化学名称为甲基葡萄糖苷,市购产品,也可按照常规技术合成)24g(0.124mol)用200ml吡啶溶解,然后冰浴中分批加入22g(1.2eq)叔丁基二甲基硅氯(TBDMSCl),撤去冰浴,氮气保护下室温搅拌2h(TLC监测反应),反应完毕后加入甲醇淬灭反应,然后加入100ml乙酸乙酯,有大量白色固体生成,抽滤,除去固体,浓缩滤液得黄色粘稠液体2 34g,产率89.5%。
(b)合成化合物III-a(2,3,4-O-三乙酰基-6-O-叔丁基二甲基硅基葡萄糖α-甲基吡喃糖苷):
将16.2g(0.053mol)化合物II-a用50mL新蒸吡啶溶解,冰浴下滴加醋酸酐15.2mL(3.0eq),然后撤去冰浴,室温搅拌2h后,TLC检测反应完全。反应液用二氯甲烷稀释,然后用1M盐酸洗至微酸性,再依次用水、饱和食盐水洗,而后用无水硫酸镁干燥过夜。抽滤除去硫酸镁固体,蒸去溶剂得黄色浆状物III-a,抽干称重得22.3g,粗产率为97.6%。
(c)合成化合物IV-a(2,3,4-O-三乙酰基葡萄糖α-甲基吡喃糖苷):
将22.3g(0.051mol)化合物III-a用74.3mL甲醇溶解,室温搅拌下分批加入4.8g(0.5eq)对甲苯磺酸,氮气保护下室温搅拌1小时(TLC监测反应),反应完全,旋蒸除去甲醇,加水和乙酸乙酯稀释,乙酸乙酯萃取,再依次用饱和碳酸氢钠溶液、水、饱和食盐水洗,而后用无水硫酸镁干燥过夜。抽滤除去硫酸镁,滤液浓缩用硅胶柱分离纯化(石油醚∶乙酸乙酯=2∶1)得8.9g白色固体化合物IV-a,产率为58.2%。
(d)合成化合物V-a(2,3,4-O-三乙酰基-6-O-对甲苯磺酰基葡萄糖α-甲基吡喃糖苷):
将6.9g(0.023mol)化合物IV-a投入到250ml圆底烧瓶中,加124mL新蒸吡啶将其溶解,冰盐浴下分批加入6.6g(1.5eq)对甲苯磺酰氯,撤去冰盐浴,氮气保护下室温搅拌约4小时(TLC监测反应),原料基本反应完全。反应液中加入适量二氯甲烷,然后用1M盐酸洗至微酸性,再依次用水、饱和食盐水洗,而后用无水硫酸镁干燥过夜。抽滤除去硫酸镁,蒸去溶剂得黄色浆状物V-a,抽干称重得9.7g,粗产率为94.9%。
(e)叠氮基糖1a的合成:
将9.7g(0.020mol)化合物V-a投入到250mL圆底烧瓶中,加75mL新蒸DMF将原料溶解,搅拌下加入2.6g(2.0eq)叠氮钠。氮气保护下,100℃油浴反应10小时左右(TLC监测反应),原料反应完全。在反应液中加入适量乙酸乙酯和水,乙酸乙酯萃取2次,合并有机相,有机相依次用饱和食盐水、稀食盐水、水、饱和食盐水洗,再用无水硫酸镁干燥过夜。抽滤除去硫酸镁,蒸去溶剂得浅黄色块状固体,抽干。用硅胶柱分离纯化(石油醚∶乙酸乙酯=5∶1)得4.11g浅黄色固体1a,产率为59.6%。MS(ESI):368.2([M+Na]+)。
本实施例中的起始原料糖醛2b(2S,3S,4R,5R)-四氢-3,4-二乙酰基-5-甲氧基呋喃-2-醛),可以从化工原料厂家购得,也可以按照以下方法合成:
其化学反应流程如下:
具体合成方法包括以下步骤:
(a)合成化合物II-b(5-O-叔丁基二甲基硅基核糖β-甲基呋喃糖苷):
将化合物I-b(化学名称:甲基核糖苷,市购产品,也可按照常规技术合成)30g(0.183mol)用100ml吡啶溶解,然后冰浴条件下分批加入32.9g(1.2eq)TBDMSCl,氮气保护下室温搅拌2h(TLC监测反应),反应完毕后加入甲醇淬灭反应,然后加入100ml乙酸乙酯,有大量白色固体生成,抽滤除去固体,浓缩滤液得化合物II-b,黄色粘稠液体44.6g,产率87.7%。
(b)合成化合物III-b(2,3-O-二乙酰基-5-O-叔丁基二甲基硅基核糖β-甲基呋喃糖苷):
将44.6g(0.160mol)化合物II-b用50mL新蒸吡啶溶解,冰浴下滴加醋酸酐30.3mL(2.0eq),撤去冰浴,室温搅拌2h后TLC检测反应完全。反应液用二氯甲烷稀释,然后用1M盐酸洗至微酸性,再依次用水、饱和食盐水洗,而后用无水硫酸镁干燥过夜。抽滤除去硫酸镁固体,浓缩滤液得黄色浆状物(化合物III-b),抽干称重得57.6g,粗产率为99.4%。
(c)合成化合物IV-b(2,3-O-二乙酰基核糖β-甲基呋喃糖苷):
在室温下,使57.6g(0.159mol)化合物III-b搅拌溶解于74.3mL甲醇,加入15.1g(0.5eq)对甲苯磺酸,氮气保护下室温搅拌1小时(TLC监测反应)。反应完全,旋蒸除去甲醇,加水和乙酸乙酯稀释,乙酸乙酯萃取,再依次用饱和碳酸氢钠溶液、水、饱和食盐水洗,而后用无水硫酸镁干燥过夜。抽滤除去硫酸镁,滤液浓缩,用硅胶柱分离纯化(石油醚∶乙酸乙酯=2∶1)得30.1g白色固体化合物IV-b,产率为76.2%。
(d)合成起始原料糖醛2b(2S,3S,4R,5R)-四氢-3,4-二乙酰基-5-甲氧基呋喃-2-醛):
将化合物IV-b 10.0g(0.040mol)溶解在30ml甲苯中,然后依次加入20ml(3eq-5eq)二甲基亚砜(DMSO),3ml(1eq)吡啶,1.06ml(0.5eq)三氟乙酸,20.5g(3eq-5eq)二环己基碳二亚胺(DCC),36℃油浴反应1h,TLC监测反应完全。加入石油醚,析出固体二环己基脲(DCU),抽滤,滤液加水70ml稀释,乙酸乙酯萃取3次,合并有机相,并依次水洗,饱和食盐水洗各3次,有机相用无水硫酸镁干燥过夜。抽滤除去硫酸镁,滤液浓缩用硅胶柱分离纯化(石油醚∶乙酸乙酯=2∶1)得6.9g白色固体化合物2b,产率70.0%。MS(ESI):341.1([M+Na]+)。
实施例2
合成(S)-2-((2R,3S,4S,5R,6S)-四氢-3,4,5-三乙酰基-6-甲氧基-2H-吡喃-2-基)甲基)-3-(((2R,3S,4R,5R)-四氢-3,4-二乙酰基-5-甲氧基呋喃-2-基)噻唑烷-4-酮(简称化合物3b)和(R)-2-((2R,3S,4S,5R,6S)-四氢-3,4,5-三乙酰基-6-甲氧基-2H-吡喃-2-基)甲基)-3-(((2R,3S,4R,5R)-四氢-3,4-二乙酰基-5-甲氧基呋喃-2-基)噻唑烷-4-酮(简称化合物4b):
其化学反应流程如下:
具体方法为:
(a)称取150mg(0.55mmol)叠氮基糖1b和糖醛2a(1.0equiv)并溶解于3mL无水甲苯中,加入三苯基膦(1.1equiv),室温氮气保护下搅拌60分钟;
(b)加入巯基乙酸(2.0equiv),继续室温搅拌30分钟,加入无水碳酸钾粉末中和反应液至pH=7,加入二氯甲烷(3×10mL)萃取,合并有机相,干法上硅胶柱层析(乙酸乙酯∶环己烷1∶1),得化合物3b和4b。
化合物3b:无色糖浆,收率27.0%。1H NMR(CDCl3)δ:1.92(s,3H,CH3),1.96(s,3H,CH3),2.03(s,6H,2CH3),2.06(s,3H,CH3),3.08(q,1H,J=14.4Hz,H-1”),3.39(s,1H,OCH3),3.41(s,1H,OCH3),3.35-3.41(m,2H,H-5,H-1”),3.59-3.62(d,1H,J=15.6Hz,H-5),4.09(dd,1H,J=14.4Hz,J=2.2Hz,CH),4.21-4.24(m,1H,CH),4.38(dd,1H,J=9.6Hz,J=2.9Hz,CH),4.82-4.84(dd,1H,J=10.4Hz,J=3.6Hz,CH),4.86(s,1H,CH),4.91(d,J=3.6Hz,CH),5.16-5.19(m,2H,CH),5.24(s,1H,H-2),5.44(t,1H,J=10.2Hz,CH),5.51(t,1H,J=10.2Hz,CH).13C NMR(CDCl3)δ:20.4,20.5,20.5(CH3),30.9(C-5),47.6(C-1”),55.6,55.9(OCH3),63.3(C-1’),66.7,68.7,70.2,70.4,72.4,73.9(CH),97.0(C-2”),106.8(C-5’),169.4,169.6,169.7,169.9,169.9,171.3.HRMS(ESI):Calcd for C25H35NO15SNa([M+Na]+),644.5990,Found:644.5985.
化合物4b:无色糖浆,收率30.0%。1H NMR(CDCl3)δ:1.92-2.02(m,15H,CH3),3.21-3.24(m,2H,H-1”),3.27(s,3H,OCH3),3.33(s,3H,OCH3),3.21-3.27(m,5H,H-5,H-1”,OCH3),3.60(m,1H,CH),3.87(dd,1H,J=15.2Hz,J=3.2Hz,H-5),4.19-4.21(m,2H,CH),4.63(s,1H,H-2),4.79(d,1H,J=3.8Hz,CH),4.81-4.84(m,1H,CH),4.86(d,J=8.4Hz,CH),5.06-5.14(m,2H,CH),5.12(d,1H,J=8.4Hz,CH),5.44-5.48(m,1H,CH).13C NMR(CDCl3)δ:20.9,21.0,32.7(C-5),45.6(C-1”),56.2,56.3,62.8(C-1’),68.6,70.2,70.6,71.2,72.6,74.9,97.4(C-2”),106.9(C-5’),169.8,169.9,170.1,170.4,170.4,170.4,173.5.HRMS(ESI):Calcd for C25H35NO15SNa([M+Na]+,644.5990,Found:644.5996.
本实施例中的起始原料叠氮基糖1b(2,3-O-二乙酰基-5-叠氮基核糖β-甲基呋喃糖苷),可以从化工原料厂家购得,也可以按照以下方法合成:
其化学反应流程如下:
具体合成方法包括以下步骤:
(a)合成化合物V-b(2,3-O-二乙酰基-5-O-对甲苯磺酰基核糖β-甲基呋喃糖苷):
将20.1g(0.081mol)化合物IV-b(如实施例1所制)投入到250ml圆底烧瓶中,加80mL新蒸吡啶将其溶解,冰盐浴下加入23.2g(1.5eq)对甲苯磺酰氯,撤去冰浴,氮气保护下室温搅拌约4小时(TLC监测反应),原料反应完全。反应液中加入适量二氯甲烷,然后用1M盐酸洗至微酸性,再依次用水、饱和食盐水洗,而后用无水硫酸镁干燥过夜。抽滤除去硫酸镁,蒸去溶剂得黄色浆状物V-b,抽干称重得17.2g,粗产率为52.9%。
(b)合成原料叠氮基糖1b:
将17.2g(0.042mol)化合物V-b投入到100mL圆底烧瓶中,加50mL新蒸DMF将原料溶解,100℃油浴,搅拌下加入5.5g(2.0eq)叠氮钠,氮气保护下约10小时(TLC监测反应),原料基本反应完全。在反应液中加入适量乙酸乙酯和水,乙酸乙酯萃取2次,合并有机相,有机相依次用饱和食盐水、稀食盐水、水、饱和食盐水洗,再用无水硫酸镁干燥过夜。抽滤除去硫酸镁,蒸去溶剂得浅黄色块状固体,抽干。用硅胶柱分离纯化(石油醚∶乙酸乙酯=5∶1)得9.2g浅黄色固体1b,产率为80.2%。MS(ESI):368.2([M+Na]+)。
本实施例中的起始原料糖醛2a((2S,3S,4S,5R,6S)-四氢-3,4,5-三乙酰基-6-甲氧基-2H-吡喃-2-醛),可以从化工原料厂家购得,也可以按照以下方法合成:
其化学反应流程如下:
具体合成方法为:
将化合物IV-a(实施例1中所制备的化合物IV-a)2.0g(0.0063mol)溶解在10ml甲苯中,然后依次加入10ml(3eq-5eq)二甲基亚砜(DMSO),0.69ml(1eq)吡啶,0.24ml(0.5eq)三氟乙酸,5.15g(3eq-5eq)二环己基碳二亚胺(DCC),氮气保护下36℃油浴反应1h,TLC监测反应完全。加入石油醚,析出固体二环己基脲(DCU),抽滤,滤液加水30ml稀释,乙酸乙酯萃取3次,合并有机相,并依次水洗,饱和食盐水洗各3次,有机相用无水硫酸镁干燥过夜。抽滤除去硫酸镁,滤液浓缩用硅胶柱分离纯化(石油醚∶乙酸乙酯=2∶1)得1.3g白色固体化合物2a,产率82.0%。MS(ESI):341.1([M+Na]+)。
参照实施例1或2所述方法,可以得到以下不同光学异构体的化合物:
化合物3c即(S)-2-((2R,3S,4S,5R,6S)-四氢-3,4,5-三乙酰基-6-甲氧基-2H-吡喃-2-基)-3-(((2R,3S,4R,5R,6S)-四氢-3,4,5-三乙酰基-6-甲氧基-2H-吡喃-2-基)甲基)噻唑烷-4-酮;
化合物4c即(R)-2-((2R,3S,4S,5R,6S)-四氢-3,4,5-三乙酰基-6-甲氧基-2H-吡喃-2-基)-3-(((2R,3S,4R,5R,6S)-四氢-3,4,5-三乙酰基-6-甲氧基-2H-吡喃-2-基)甲基)噻唑烷-4-酮;
化合物3d即(S)-2-((2R,3S,4R,5R)-四氢-3,4-二乙酰基-5-甲氧基呋喃-2-基)-3-(((2R,3S,4R,5R)-四氢-3,4-二乙酰基-5-甲氧基呋喃-2-基)甲基)噻唑烷-4-酮;
化合物4d即R)-2-((2R,3S,4R,5R)-四氢-3,4-二乙酰基-5-甲氧基呋喃-2-基)-3-(((2R,3S,4R,5R)-四氢-3,4-二乙酰基-5-甲氧基呋喃-2-基)甲基)噻唑烷-4-酮。
具体化学结构如下:
其中:
化合物3c:无色糖浆,收率30.8%。1H NMR(CDCl3)δ:2.01(s,3H,CH3),2.04(s,6H,2CH3),2.09(s,9H,3CH3),3.10(q,1H,J=14.4Hz,H-1”),3.33(m,4H,9-H,CH3),3.42-3.46(m,4H,H-5,CH3),3.57(d,1H,J=15.2Hz,H-5),3.87-3.91(m,1H,CH),4.25(m,1H,CH),4.80-4.87(m,4H,CH),4.92(d,1H,J=3.2Hz,CH),5.21(s,1H,H-2),5.39-5.45(m,3H,CH).13C NMR(CDCl3)δ:20.8,20.9,21.3(CH3),31.5(C-5),44.8(C-1”),55.9,56.1(OCH3),60.7(C-1’),68.1,69.3,69.7,70.1,70.7,70.7,71.3(CH),97.0,97.2(C-5’,C-2”),170.1,170.5,170.5,170.6,171.8.HRMS(ESI):Calcd for C28H39NO17SNa([M+Na]+),716.6624,Found:716.6636.
化合物4c:无色糖浆,收率19.2%。1H NMR(CDCl3)δ:2.01-2.09(m,18H,CH3),3.00(d,1H,J=14.8Hz,H-1”),3.34(m,4H,H-1”,CH3),3.46(m,4H,H-5,CH3),4.09-4.14(m,1H,CH),4.23(d,J=9.8Hz,1H,CH),4.34(dd,1H,J=15.2Hz,J=3.6Hz,CH),4.75(dd,1H,J=10.4Hz,J=3.6Hz,CH),4.89-4.94(m,5H,CH),5.16(t,1H,J=9.2Hz,CH),5.45(t,1H,J=9.6Hz,CH),5.56(t,1H,J=9.6Hz,CH).13C NMR(CDCl3)δ:20.8,21.0(CH3),32.4(C-5),41.4(C-1”),56.3(OCH3),62.0(C-1’),67.2,68.7,69.9,70.3,70.5,71.1,71.5,97.3(C-5’,C-2”),167.0,170.6,173.3.HRMS(ESI):Calcd for C28H39NO17SNa([M+Na]+),716.6624,Found:716.6643.
化合物3d:无色糖浆,收率16.0%。1H NMR(CDCl3)δ:2.05(s,6H,2CH3),2.10(s,3H,CH3),2.12(s,3H,CH3),3.39(s,3H,OMe),3.42(s,3H,OMe),3.37-3.39(m,2H,H-5,H-1”),3.68(d,1H,J=15.2Hz,H-5),3.98(dd,1H,J=14.8Hz,J=5.6Hz,H-1”),4.32-4.36(m,1H,CH),4.51(dd,1H,J=6.0Hz,J=2.0Hz,CH),4.88(s,1H,CH),4.94-4.96(m,2H,H-2,CH),5.16-5.27(m,4H,CH).13C NMR(CDCl3)δ:20.9,20.9,32.6(C-5),45.5(C-1”),56.2,56.9,63.5(C-2),71.6,72.3(C-1’),74.9,75.1,78.4,80.6,106.6(C-4’),106.9,172.8,169.8,169.9,170.1.Calcd forC22H31NO13S,([M]+),549.5458,Found:549.5448.
化合物4d:无色糖浆,收率24.0%。1H NMR(CDCl3)δ:2.03(s,3H,CH3),2.07(s,3H,CH3),2.10(s,3H,CH3),2.12(s,3H,CH3),3.43,3.44(s,6H,OMe),3.35-3.42(m,2H,H-5,H-1”),3.63(dd,1H,J=15.6Hz,J=1.2Hz,H-5),4.09(dd,1H,J=14.4Hz,J=3.6Hz,H-1”),4.34-4.39(m,1H,CH),4.43(t,1H,J=7.2Hz,CH),4.87-4.95(m,2H,CH),5.08(dd,1H,J=7.2Hz,J=1.2Hz,H-2),5.19-5.22(m,3H,CH),5.50(q,J=4.8Hz,CH).13C NMR(CDCl3)δ:20.8,20.9,31.7(C-5),48.3(C-1”),56.3,56.3,63.8(C-2),73.1,73.0(C-1’),74.8,78.9,81.6,106.8(C-4’),107.1(C-5”),171.7,169.7,169.9,170.0,170.2.Calcd for C22H31NO13S,([M]+),549.5458,Found:549.5463.
实施例3
合成噻唑烷酮环连接的双糖(S)-3-(((2R,3S,4S,5R,6S)-四氢-3,4,5-三羟基-6-甲氧基-2H-吡喃-2-基)甲基)-2-((2R,3S,4R,5R)-四氢-3,4-二羟基-5-甲氧基呋喃-2-基)噻唑烷-4-酮(以下简称化合物5a)
化学反应流程如下:
称取实施例1所制备的化合物3a 0.16mmol,于25ml的圆底烧瓶中,加入5ml无水甲醇溶解后加入(0.5equiv)甲醇钠,氮气保护室温下搅拌30分钟,TLC监测反应,原料消失后,加入5mL甲醇稀释溶液,加入阳离子交换树脂(Dowex-50)中和至pH=7,过滤,干法上硅胶柱层析(乙酸乙酯∶甲醇10∶1)得化合物5a。
按照实施例3所述方法,同样可以得到以下不同光学异构体的化合物:
(R)-3-(((2R,3S,4S,5R,6S)-四氢-3,4,5-三羟基-6-甲氧基-2H-吡喃-2-基)甲基)-2-((2R,3S,4R,5R)-四氢-3,4-二羟基-5-甲氧基呋喃-2-基)噻唑烷-4-酮(简称化合物6a);
(S)-2-((2R,3S,4S,5R,6S)-四氢-3,4,5-三羟基-6-甲氧基-2H-吡喃-2-基)甲基)-3-(((2R,3S,4R,5R)-四氢-3,4-二羟基-5-甲氧基呋喃-2-基)噻唑烷-4-酮(简称化合物5b);
(R)-2-((2R,3S,4S,5R,6S)-四氢-3,4,5-三羟基-6-甲氧基-2H-吡喃-2-基)甲基)-3-(((2R,3S,4R,5R)-四氢-3,4-二羟基-5-甲氧基呋喃-2-基)噻唑烷-4-酮(简称化合物6b);
(S)-2-((2R,3S,4S,5R,6S)-四氢-3,4,5-三羟基-6-甲氧基-2H-吡喃-2-基)-3-(((2R,3S,4R,5R,6S)-四氢-3,4,5-三羟基-6-甲氧基-2H-吡喃-2-基)甲基)噻唑烷-4-酮(简称化合物5c);
(R)-2-((2R,3S,4S,5R,6S)-四氢-3,4,5-三羟基-6-甲氧基-2H-吡喃-2-基)-3-(((2R,3S,4R,5R,6S)-四氢-3,4,5-三羟基-6-甲氧基-2H-吡喃-2-基)甲基)噻唑烷-4-酮(简称化合物6c);
(S)-2-((2R,3S,4R,5R)-四氢-3,4-二羟基-5-甲氧基呋喃-2-基)-3-(((2R,3S,4R,5R)-四氢-3,4-二羟基-5-甲氧基呋喃-2-基)甲基)噻唑烷-4-酮(简称化合物5d);
(R)-2-((2R,3S,4R,5R)-四氢-3,4-二羟基-5-甲氧基呋喃-2-基)-3-(((2R,3S,4R,5R)-四氢-3,4-二羟基-5-甲氧基呋喃-2-基)甲基)噻唑烷-4-酮(简称化合物6d)。
具体化学结构如下:
其中:
化合物5a:白色固体,收率85.2%。1H NMR(CD3OD)δ:3.15(t,1H,J=9.2Hz,CH),3.37-3.44(m,8H,H-1”,2OCH3),3.49(dd,1H,J=14.8Hz,J=1.6Hz,H-5),3.61(t,1H,J=9.2Hz,CH),3.70(d,1H,J=14.8Hz,H-5),3.75-3.79(m,1H,CH),3.94(d,1H,J=4.8Hz,CH),4.02-4.11(m,2H,CH),4.44(dd,J=7.2Hz,J=1.6Hz,CH),4.66(dd,J=10.0Hz,J=3.6Hz,CH),4.76(d,1H,J=4.84Hz,CH),5.06(s,1H,H-2).13C NMR(CD3OD)δ:32.4(C-5),43.6(C-1”),54.8,55.2,64.2(C-2),69.5,71.8,72.1,72.5,73.6,75.3,80.7,100.3,108.9,174.2.HRMS(ESI):Calcd for C15H25NO10SNa([M+Na]+),434.4130,Found:434.4131.
化合物6a:白色固体,收率83.0%。1H NMR(CD3OD)δ:3.09(t,1H,J=9.6Hz,CH),3.35-3.61(m,10H,H-1”,H-5,CH,2OCH3),3.69-3.78(m,2H,H-5,CH),3.87(d,1H,J=3.2Hz,CH),4.15-4.20(m,2H,CH),4.28(dd,J=14.2Hz,J=2.0Hz,CH),4.68(d,J=3.6Hz,CH),4.77(s,1H,CH),5.14(d,1H,J=4.0Hz,H-2).13C NMR(CD3OD)δ:31.3(C-5),46.1(C-1”),54.5,55.0,65.4(C-2),71.4,72.4,72.5,73.3,73.8,75.1,85.1,100.0,109.0,172.9.HRMS(ESI):Calcdfor C15H25NO10SNa([M+Na]+),434.4130,Found:434.4126.
化合物5b:白色固体,收率82.0%。1H NMR(CD3OD)δ:3.40-3.45(m,3H,H-5,H-1”,CH),3.45(s,3H,OCH3),3.46(s,3H,OCH3),3.52(dd,1H,J=9.6Hz,J=3.6Hz,CH),3.59(t,1H,J=9.6Hz,CH),3.74(d,1H,J=9.0Hz,CH),3.77(d,1H,J=15.2Hz,H-5),3.97(d,1H,J=3.6Hz,CH),4.07(dd,1H,J=14.4Hz,J=6.0Hz,CH),4.11(d,1H,J=4.2Hz,CH),4.13(d,1H,J=4.2Hz,CH),4.15(d,1H,J=9.6Hz,CH),4.19-4.22(m,1H,CH),4.79(d,1H,J=3.6Hz,CH),4.89(s,1H,CH),5.43(s,1H,H-2).13C NMR(CD3OD)δ:33.4(C-5),46.0(C-1”),56.0,56.1,64.0(C-2),71.0,72.6,73.3,73.7,74.9,76.2,81.0,101.5(C-5’),110.1(C-5”),175.4.HRMS(ESI):Calcd forC15H26NO10S([M+H]+),412.4311,Found:412.4316.
化合物6b:白色固体,收率84.0%。1H NMR(CD3OD)δ:3.40-3.42(m,3H,H-5,H-1”,CH),3.42(s,6H,2OCH3),3.49(dd,1H,J=9.6Hz,J=3.6Hz,CH),3.60(t,1H,J=9.6Hz,CH),3.71(d,1H,J=9.0Hz,CH),3.74(d,1H,J=15.2Hz,H-5),3.94(d,1H,J=4.8Hz,CH),4.05(q,1H,J=6.6Hz,CH),4.10(q,1H,J=7.20Hz,CH),4.13(d,1H,J=9.6Hz,CH),4.16-4.19(m,1H,CH),4.77(d,1H,J=3.6Hz,CH),4.80(s,1H,CH),5.40(s,1H,H-6).13C NMR(CD3OD)δ:33.4(C-5),46.0(C-1”),56.0,56.1,64.0(C-2),71.0,72.6,73.3,73.7,74.9,76.2,81.0,101.5(C-5’),110.1(C-5”),175.4.HRMS(ESI):Calcd for C15H26NO10S([M+H]+),412.4311,Found:412.4312.
化合物5c:无色糖浆,收率76.5%。1H NMR(CD3OD)δ:3.18(t,1H,J=9.6Hz,CH),3.28(q,1H,J=9.6Hz,H-1”),3.40(t,1H,J=6.0Hz,CH),3.43-3.47(m,5H,H-5,H-1”,OCH3),3.52(s,3H,OCH3),3.60(d,1H,J=10.2Hz,H-5),3.64(td,2H,J=9.0Hz,J=3.0Hz,CH),3.80(td,1H,J=9.6Hz,J=1.8Hz,CH),3.87(dd,1H,J=15.2Hz,J=1.2Hz,CH),3.96(dd,1H,J=9.60Hz,J=1.8Hz,CH),4.33(dd,1H,J=13.8Hz,J=1.8Hz,CH),4.73(d,1H,J=3.6Hz,CH),4.76(d,1H,J=3.6Hz,CH),5.38(s,1H,H-2).13C NMR(CD3OD)δ:33.5(C-5),47.4(C-1”),55.7,55.8,65.3(C-2),72.4,72.4,73.4,73.5,74.0,74.0,74.9,75.4,101.1(C-5’),101.4(C-6”),175.0.HRMS(ESI):Calcd for C16H28NO11S([M+H]+),442.4573,Found:442.4567.
化合物6c:白色固体,收率84.5%。1H NMR(CD3OD)δ:3.27(t,1H,J=9.6Hz,CH),3.40-3.53(m,9H,H-5,H-1”,2OCH3),3.60(t,1H,J=9.0Hz,CH),3.70-3.76(m,2H,CH),3.79(d,1H,J=15.0Hz,CH),3.86(td,1H,J=6.6Hz,J=2.4Hz,CH),4.10(d,1H,J=9.6Hz,CH),4.20(q,1H,J=15.2Hz,CH),4.75(d,1H,J=3.6Hz,CH),4.79(d,1H,J=3.6Hz,CH),5.36(s,1H,H-2).13C NMR(CD3OD)δ:33.5(C-5),44.0(C-1”),55.9,56.0,63.8(C-2),70.4,70.9,72.6,73.1,73.3,73.4,74.6,74.8,101.3(C-5’),101.5(C-6”),175.8.HRMS(ESI):Calcd for C16H28NO11S([M+H]+),442.4573,Found:442.4581.
化合物5d:白色固体,收率89.2%。1H NMR(CD3OD)δ:3.32-3.47(m,9H,H-1”,H-5,2OCH3),3.70(d,1H,J=14.4Hz,H-5),3.90(d,1H,J=4.4Hz,CH),3.96(d,1H,J=4.4Hz,CH),3.99-4.16(m,3H,CH),4.45(dd,1H,J=7.6Hz,J=1.6Hz,CH),4.75(s,1H,CH),4.79(s,1H,CH),5.17(s,1H,H-2).13C NMR(CD3OD)δ:32.3(C-5),45.2(C-1”),55.0,55.2,63.8(C-2),71.8,72.8,75.2,75.3,,80.7,79.4(C-1’),108.9,109.1,173.7.HRMS(ESI):Calcd for C14H23NO9S,([M]+),381.3970,Found:381.3965.
化合物6d:白色固体,收率93.4%。1H NMR(CD3OD)δ:3.29-3.39(m,8H,H-1”,2OCH3),3.44(d,1H,J=15.6Hz,H-5),3.62(dd,1H,J=15.6Hz,J=1.2Hz,H-5),3.79-3.83(m,2H,CH),3.94(t,1H,J=4.8Hz,CH),4.02-4.07(m,2H,CH),4.19(t,1H,J=6.4Hz,CH),4.28(t,1H,J=7.2Hz,CH),4.71(brs,2H,CH),5.22(dd,1H,J=5.6Hz,J=1.6Hz,H-2).13C NMR(CD3OD)δ:31.4(C-5),47.3(C-1”),54.9,55.0,64.3(C-2),71.7,73.7,75.0,75.3,83.6,80.9(C-1’),108.9,109.3,173.1.HRMS(ESI):Calcd for C14H23NO9S,([M]+),381.3970,Found:381.3981.
实施例4
化合物对小鼠淋巴细胞增殖活性测试方法:
(1)化合物对小鼠T淋巴细胞增殖的影响:取BALb/C小鼠脾细胞,用含5%FCS的RPMI1640培养基配成4.5×105/well,90uL。加入ConA(即刀豆素A)(10μg/mL)和100、75、20、10、5μM五种终浓度的每种化合物样品(5a、6a、5c、6c、5d、6d),37℃、5%CO2条件下孵育72小时,并设未加样品化合物脾细胞和只加ConA的脾细胞组为对照,所有的试验均至少重复3次,每次设4个复孔。用MTT法测量细胞在570nm处的吸光度(A),计算增殖率(%)=(A给药组-A对照组)/A对照组×100%。结果见图1。
由图1可见,本发明化合物5a、6a、5c、6c、5d、6d自身没有免疫原性,且对T淋巴细胞的增殖有明显促进作用,其中化合物6d(10μM)效果最为显著。
(2)化合物对小鼠B淋巴细胞增殖的影响:取BALb/C小鼠脾细胞,用含5%FCS的RPMI1640培养基配成4.5×105/well,90uL。加入Lps(脂多糖)(10μg/mL)和100、75、20、10、5μM五种终浓度的每种化合物样品(5a、6a、5c、6c、5d、6d),37℃、5%CO2条件下孵育72小时,并设未加化合物的脾细胞和只加Lps的脾细胞组为对照,所有的试验均至少重复3次,每次设4个复孔。用MTT法测量细胞在570nm处的吸光度(A),计算增殖率(%)=(A给药组-A对照组)/A对照组×100%。结果见图2。
结果显示待测样品化合物对B淋巴细胞的增殖作用不明显。
由图1、图2可见,本发明化学通式如(II)所示化合物,具有良好的促进T细胞增殖活性,而自身没有免疫原性,是一类具有医用价值的新型小分子免疫调节剂。
实施例5
取实施例3制备的化合物5a 5mg,乳糖60mg,马铃薯粉30mg,聚乙烯醇2mg,硬脂酸镁1mg,制备成口服片剂。
本发明列举的实施例1-5旨在阐明噻唑(嗪)烷酮环连接的双糖衍生物的化学结构、制备方法以及该类化合物对免疫淋巴细胞增殖活性,实施例不单是说明它本身所述的具体的化合物的合成方法及免疫调节活性,同时也可以用来说明改变原料的种类和数量,合成其同系物和类似物,而不对本发明的范围构成任何限制。
Claims (10)
2.根据权利要求1所述的噻唑(嗪)烷酮环连接的双糖化合物,其特征在于所说的羟基保护基团可选自乙酰基、苯甲酰基三氟乙酰基、甲氧基甲基、叔丁基、三苯甲基、烯丙基、叔丁基二甲基硅基、三乙基硅基任一取代基。
3.根据权利要求2所述的噻唑(嗪)烷酮环连接的双糖化合物,其特征在于该化合物糖环不同位置的羟基保护基团可以相同,也可以不同。
4.根据权利要求2所述的噻唑(嗪)烷酮环连接的双糖化合物,其特征在于其中的k为1;m为0或1;n为0或1;X、Y均为氧原子,R为甲氧基;P为乙酰基。
5.根据权利要求1所述的噻唑(嗪)烷酮环连接的双糖化合物,其特征在于该化合物的化学通式如(II)所示
其中的k为1;m为0或1;n为0或1;X、Y均为氧原子,R为甲氧基;P为氢原子。
6.根据权利要求1所述的噻唑(嗪)烷酮环连接的双糖化合物,其特征在于其中的k为1;m为1;n为1;X、Y均为氧原子,R为甲氧基;P为氢原子。
8.一种权利要求5所述噻唑(嗪)烷酮环连接的双糖化合物的制备方法,其特征在于它包括以下步骤:
a、以五元或六元叠氮基糖、糖醛为起始原料,在甲苯溶剂中,按照摩尔比1∶1~5,加入三苯基膦,搅拌溶解;
b、微波辐射或室温搅拌,按照摩尔比1∶1~5,加入巯基乙酸或巯基内酸反应,调pH6.5-7.5,萃取,得到化学通式如(I)所示化合物;
其中k为1或2;m为0或1;n为0或1;X、Y为氧原子或氨基,R为氢原子或羟基或含有C1-C6的直链或支链的烷氧基;P为羟基保护基团;
c、将b步合成的化合物,脱除保护基,得到如化学通式如(II)所示化合物;
其中k为1或2;m为0或1;n为0或1;X、Y为氧原子或氨基,R为氢原子或羟基或含有C1-C6的直链或支链的烷氧基;P为氢原子。
9.根据权利要求7所述的制备方法,其特征在于b合成的化合物其中P为乙酰基,按摩尔比1∶0.5~2,将该类化合物与甲醇钠,溶解于甲醇溶剂中,在氮气保护下室温搅拌,反应生成化学通式如(I)所示化合物。
10.权利要求5所述的噻唑(嗪)烷酮环连接的双糖化合物在制备免疫调节剂药物制剂中的应用。
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WO2001002417A1 (en) * | 1999-07-05 | 2001-01-11 | Dongbu Hannong Chemical Co., Ltd. | Nucleotide monomer containing six-membered azarsugar and antisense oligomers thereof |
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