CN102417504A - S-淫羊藿素化合物、合成方法及用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种S-淫羊藿素化合物、合成方法及用途，在体内羧酸酯酶的作用下，S-淫羊藿素化合物能够分解出淫羊藿素和硫化氢，起到双重作用，能够有效治疗勃起功能障碍。

Description

S-淫羊藿素化合物、合成方法及用途

技术领域

本发明是关于一种淫羊藿素化合物、合成方法及其用途。

背景技术

在现今社会，由于生活压力、工作压力日益增大，部分男性存在勃起功能障碍或者不育，需要提供一种有效治疗该等疾病的药物或者方法。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种能够有效治疗男性勃起功能障碍的化合物、合成方法及用途。

为实现上述目的，本发明采用了以下技术方案：一种S-淫羊藿素化合物，其化学结构式为I或II或III：

一种所述的S-淫羊藿素化合物的合成方法，将硫化氢释放基团ADT-OH和淫羊藿素衍生物合成得到所述S-淫羊藿素化合物。

一种所述的S-淫羊藿素化合物在治疗男性勃起功能障碍疾病中的应用。

一种所述的S-淫羊藿素化合物在治疗男性不育疾病中的应用。

一种用于治疗男性勃起功能障碍疾病的药物组合物，其包括所述S-淫羊藿素化合物。

一种用于治疗男性不育疾病的药物组合物，其包括所述S-淫羊素苷化合物。

一种ADT-OH基团，其化学结构式为：5-(4-hydroxyphenyl)-3H-1，2-dithiole-3-thione，含有所述ADT-OH基团的化合物在体内的羧酸酯酶的作用下，能够持续释放出硫化氢。

一种ADT-OH基团，其化学结构式为：5-(4-hydroxyphenyl)-3H-1，2-dithiole-3-thione，含有所述ADT-OH基团的所述S-淫羊藿素化合物在体内的羧酸酯酶的作用下，能够持续释放出硫化氢。

本发明的有益效果是：使用时，在体内羧酸酯酶的作用下，S-淫羊藿素化合物能够分解出淫羊藿素和硫化氢，起到双重治疗作用，能够有效治疗勃起功能障碍。

附图说明

图1是本发明S-淫羊藿素化合物合成方法的第一种合成路线图；

图2是本发明S-淫羊藿素化合物合成方法的第二种合成路线图；

图3是本发明S-淫羊藿素化合物合成方法的第三种合成路线图。

具体实施方式

下面通过具体实施方式结合附图对本发明作进一步详细说明。

淫羊藿是纯天然植物壮阳剂，因羊吃该草药后，引起阴茎勃起而得名。已经证实淫羊藿具有增加精液分泌和刺激睾丸激素产生的作用，且可以提高和维持与性冲动有关的神经递质水平；此外，淫羊藿也可以提高老年人的性激素水平。在中国医学中，淫羊藿一直是治疗性功能障碍和男性不育的主要中药之一。

硫化氢能够增强勃起功能，其主要是通过增加阴茎海绵体组织的血流量来增强勃起功能，该功能刚好与淫羊藿起到了一个很好的互补协同作用。

本发明将淫羊藿苷的化学结构加以改造，加上一个能释放硫化氢的基团，使之成为S-淫羊藿素化合物，在体内稳定释放出硫化氢，从而和淫羊藿一起产生双重的治疗作用。

5-(4-hydroxyphenyl)-3H-1，2-dithiole-3-thione(ADT-OH)是硫化氢释放基团，在体内的羧酸酯酶的作用下，含有ADT-OH基团的S-淫羊藿素化合物无论从理论上还是许多实验中均被证实可以持续释放出硫化氢。实验证明ADT-OH基团释放硫化氢的峰值出现在15-90分钟，然后降到稳定水平，并可以持续释放硫化氢达90-180分钟，而这一作用时程与男性性生活生理过程所需时程刚好吻合。本发明将该ADT-OH基团与淫羊藿苷(Icarrin)相结合，产生S-淫羊藿素(S-Icaritin)化合物，进入机体后，S-淫羊藿素化合物在羧酸酯酶的作用下，可以分解出淫羊藿素衍生物和硫化氢，从而产生双重作用。

为了保证S-淫羊藿素化合物在体内可以被分解出有效的淫羊藿素衍生物和硫化氢，设计了多种合成途径。

如图1，由淫羊藿苷(Icarrin)在酶的作用下脱糖得到第一个淫羊藿素(Icaritin)，由第一个淫羊藿素得到一个含有两个羟乙基的淫羊藿素(3，7-bis(2-hydroxyethyl)-icaritin)，它再经过PDC(重铬酸吡啶盐)氧化得到第三个淫羊藿素衍生物，这个第三个中间体淫羊藿素在以DCC(二环己基碳二亚胺)作缩合剂、DMAP(4-二甲基氨基吡啶)作催化剂、二氯甲烷为溶剂的反应体系下和ADT-OH基团酯化反应得到一个S-淫羊藿素化合物。

在另一种实施方式中，因为羟基数量多能够提高抗氧化能力，也可以把图1中S-淫羊藿素结构中的甲基在合成中去甲基化以增加一个羟基，而得到另一个S-淫羊藿素化合物I。

如图2所示，图1中第一个淫羊藿素的烯烃末端被氧化得到带醛基的淫羊藿素，它再进行脱甲基化得到多一个羟基的淫羊藿素，然后与图1所示合成方法类似最终得到第三个S-淫羊藿素化合物II。

如图3所示，由淫羊藿苷氧化烯基成酸而得到一个淫羊藿苷衍生物，再经过上述类似反应最终得到第四个S-淫羊藿素化合物III。

本发明S-淫羊藿素化合物具有如下优点：

1)具有完美而强力的治疗效果，其不仅可以改善局部的血液循环，而且还具有维持体内性激素及神经递质水平的作用，而万艾可等药物却不具有后者的作用；

2)副作用少。硫化氢对于许多疾病具有治疗作用，而且我们在长期动物实验中还发现，硫化氢对于正常动物的生理功能无明显的副作用。淫羊藿为一味传统中药，临床长期应用未发现明显的不良反应。因而，我们认为所设计的S-淫羊藿素化合物在治疗男性性功能障碍时，应该不会产生明显的副反应。

3)我们发现硫化氢可能是一个很好的治疗肾素依赖性高血压的药物，但对正常人的血压无降低作用。因此，不会产生血压过低的现象，也不会有头痛，面部潮红等血管扩张的副作用；硫化氢主要通过ATP敏感性K+通道发挥作用，与大多降压药物合用不会过度降低血压。

4)具有明确的心、脑、肾保护作用。我们之前研究发现硫化氢具有非常明确的心脏，脑和肾脏保护作用，S-淫羊藿素化合物的这一特点，对于治疗老年病人来讲具有独特优势。

5)具有保护精子并促进其发育的作用。我们的研究已发现，硫化氢对于精子细胞均具有抗氧化应激，促进增殖和保护细胞及抗凋亡等作用。因此，S-淫羊藿素很有可能具有保护精子，对生殖功能有一定的促进作用。而万艾可却不具有这一重要作用。

以上内容是结合具体的实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围。

Claims (11)

1.一种S-淫羊藿素化合物，其化学结构式为I或II或III：

2.一种权利要求1所述的S-淫羊藿素化合物的合成方法，将硫化氢释放基团ADT-OH和淫羊藿素衍生物合成得到所述S-淫羊藿素化合物。

3.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于：由所述淫羊藿素合成得到中间化合物I，所述中间化合物I的化学结构式为：

所述中间化合物I与所述ADT-OH合成得到所述S-淫羊藿素化合物I。

4.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于：由所述淫羊藿素合成得到中间化合物II，所述中间化合物II的化学结构式为：

所述中间化合物II与所述ADT-OH合成得到所述S-淫羊藿苷化合物II。

5.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于：由所述淫羊藿素合成得到中间化合物III，所述中间化合物III的化学结构式为：

所述中间化合物III与所述ADT-OH合成得到所述S-淫羊藿素化合物III。

6.如权利要求3-5中任意一项所述的合成方法，其特征在于：所述中间化合物I或II或III均在以DCC作缩合剂、DMAP作催化剂、二氯甲烷为溶剂的反应体系中和所述ADT-OH酯化反应得到所述S-淫羊藿素化合物。

7.一种权利要求1所述的S-淫羊藿素化合物在治疗男性勃起功能障碍疾病中的应用。

8.一种权利要求1所述的S-淫羊藿素化合物在治疗男性不育疾病中的应用。

9.一种用于治疗男性勃起功能障碍疾病的药物组合物，其包括权利要求1所述的S-淫羊藿素化合物。

10.一种用于治疗男性不育疾病的药物组合物，其包括权利要求1所述的S-淫羊藿素化合物。

11.一种ADT-OH基团，其化学结构式为：5-(4-hydroxyphenyl)-3H-1，2-dithiole-3-thione，含有所述ADT-OH基团的化合物在体内的羧酸酯酶的作用下，能够持续释放出硫化氢。

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