CN110115717A - 淫羊藿苷在制备治疗度他雄胺诱导低双氢睾酮附睾不育药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了淫羊藿苷(分子式为C33H40O15的化合物)在制备治疗度他雄胺诱导低双氢睾酮附睾不育治疗药物中的用途，属于药物新用途技术领域；所述的低双氢睾酮附睾不育得自啮齿目动物、灵长目动物、兔型目动物、食肉目动物、奇蹄目动物或偶蹄目动物。所述的动物包括人、猴、大鼠、小鼠、兔、猫、狗、牛、马、羊、和猪。所述的治疗包括提高度他雄胺诱导低双氢睾酮附睾不育动物的精子活力和生育力。所述的药物包括治疗有效量的如式I所示的化合物和余量的药学上可接受的载体。所述的药物包括口服制剂、透皮制剂、注射剂、栓剂、微球缓释制剂或皮下埋植剂。本发明具有安全、有效、顺应性好的特点。

Description

淫羊藿苷在制备治疗度他雄胺诱导低双氢睾酮附睾不育药物 中的应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及淫羊藿苷在制备治疗度他雄胺诱导低双氢睾酮附睾不育 药物中的应用。
背景技术
近年来，男性不育症及其治疗越来越受到人们的关注。由于环境污染、长期微量元素缺 乏、不良生活习惯、长期精神高度紧张、过度吸烟、饮酒、滥用激素类药物、性传播疾病等 因素的影响，现代人类尤其是男性的生殖能力呈明显下降趋势。据统计，已婚夫妇中10％～ 20％无法生育，其中由于男方引起的不育约占40％～70％，且有逐年增长的趋势，男性生殖 健康已成为影响人类繁衍生息的重大问题，开展男性不育病因研究和治疗非常有必要。男性 不育症以少、弱精子症较为常见，目前西医临床对于男性不育症患者主要选择睾酮、克罗米 芬、绒毛膜促性腺激素等药物来进行治疗，但总体疗效有其局限性。传统中医药学注重整体 观念与辨证论治，在男性不育症治疗方面有一定的优势和特色，其中补肾生精类中药可以通 过改善下丘脑-垂体-睾丸性腺轴的功能，促进下丘脑促性腺激素的分泌和释放，以提高垂体 黄体生成素、促卵泡刺生长激素的合成、分泌、释放，进而促进睾丸合成雄激素，最后促进 睾丸精子生成和附睾精子成熟，最后达到改善治疗男性不育的效果。已有系统性Meta分析研 究表明，补肾中药在提高少弱精子症的总有效率和改善精子密度、活力和活率方面优于西药 组，并且不良反应少，临床安全可靠。随着近年来药理活性强的中药提取物不断出现，为男 性不育治疗带来新机遇，值得我们进一步挖掘和探索。因此本领域迫切需要提供一种安全、 有效、顺应性好的治疗男性低雄激素不育的方法。
临床男性不育之所以没有得到有效治疗，重要原因是缺乏对不育发生原因和机制的了解， 并在此基础上建立相对应的不育动物模型，以有利于后续药物有效筛选和进一步开发。基于 此发明人首先通过双重5α还原酶抑制剂度他雄胺诱导建立低雄激素附睾不育大鼠模型(该项 技术已通过论文发表的方式公开，方法参见实施例3)，这种模型的不育靶点是附睾而不是睾 丸，该模型建立是通过度他雄胺显著降低雄鼠双氢睾酮(dihydrotestosterone，DHT)水平， 造成大鼠体内出现低雄激素状态，进而使双氢睾酮依赖的附睾(而不是睾丸)结构和功能出 现异常，精子成熟发生障碍，最后导致精子活力和生育力低下。该模型的建立为发明人后续 开展针对此类不育治疗的药物开发提供了工具和方法。
本发明涉及的淫羊藿苷(Icariin，ICA)为中药淫羊藿的提取单体，化学名为17α-乙酰氧 基-6-甲基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮，属于黄酮类化合物，对内分泌、免疫、生殖系统 有明显的调节作用，同时还具有抗肿瘤、抗肝毒、抗氧化和壮骨等作用，动物试验表明，ICA 的半数致死量(LD50)＞80g/kg。以上良好的药理活性和极低的毒性预示ICA有广阔的发展 前景，可作为药食同源化合物进行开发研究。其中在生殖系统领域，有研究表明ICA可促进 性激素分泌或表现性激素样作用，能提高大鼠睾酮水平，表现出抗雄激素缺乏的作用。ICA灌 胃后可使肾阳虚大鼠血清皮质醇和睾酮含量均有升高，并对肾阳虚小鼠血清睾酮含量下降有 抑制作用，ICA也可提高D-半乳糖所致亚急性衰老雄性大鼠睾酮水平，还可提高糖尿病大鼠、 腺嘌呤所致睾丸损伤大鼠及D-半乳糖所致衰老小鼠血清睾酮水平。此外，发现ICA能有效 提高猪精子的体外获能和体外受精效果，这可能与ICA的雄性激素样作用和抗氧化特性有 关。其它的研究还发现ICA可明显促进幼年小鼠精囊及附睾的发育。以上研究提示ICA可明 显增加大鼠睾丸内睾酮的分泌，具有雄激素样活性，为男性雄激素水平低下少弱精症不育治 疗提供了一条新途径。
发明内容
本发明的目的在于提供淫羊藿苷在制备治疗度他雄胺诱导低双氢睾酮附睾不育药物中的 新用途。
发明人经过广泛而深入的研究，首次发现淫羊藿苷可以显著提高度他雄胺诱导低双氢睾 酮附睾不育大鼠的双氢睾酮(非睾酮)水平，改善不育大鼠附睾结构和功能，进而显著提高 大鼠精子活力和生育力。
在本发明中，提供了一种如下式I所示的化合物在制备治疗度他雄胺诱导低双氢睾酮附 睾不育药物中的用途。
式I：
进一步，所述的低双氢睾酮附睾不育得自啮齿目动物、灵长目动物、兔型目动物、食肉 目动物、奇蹄目动物或偶蹄目动物。
可选地，所述的动物包括人、猴、大鼠、小鼠、兔、猫、狗、牛、马、羊、和猪。
可选地，所述的治疗包括提高度他雄胺诱导低双氢睾酮附睾不育动物的精子活力和生育 力。
可选地，所述的动物是大鼠。
可选地，所述的提高精子活力和生育力包括采用度他雄胺诱导低双氢睾酮附睾不育大鼠 动物模型，观察淫羊藿苷在动物体内的促生育作用。
可选地，所述的药物包括治疗有效量的如式I所示的化合物和余量的药学上可接受的载 体。
较佳地，所述的药物包括口服制剂、透皮制剂、注射剂、栓剂、微球缓释制剂或皮下埋 植剂。
由于采用了上述技术方案，本发明提供了一种制备治疗度他雄胺诱导低双氢睾酮附睾不 育药物的应用，安全、有效、顺应性好。
附图说明
图1为本发明所述的淫羊藿苷的结构式。
图2为本发明实施例1中淫羊藿苷不同作用时间对附睾上皮细胞OD值的影响的柱状图。
图中：**表示与模型组相比，P＜0.01。
图3A为本发明实施例2中大鼠附睾上皮细胞超微结构分析图(×9000)---度他雄胺组 (20μmol/L，作用48h时)。
图3B为本发明实施例2中大鼠附睾上皮细胞超微结构分析图(×9000)淫羊藿苷干预组 (10μmol/L，作用48h时)。
图4A为各组受孕雌鼠胎仔数比较(实物图)
图中：A部为空白对照组，B部为模型组，C部为ICA低剂量组，D部为ICA高剂量组。
图4B为各组受孕雌鼠胎仔数比较(柱状图)。
图中：**表示与模型组相比，P＜0.01；模型组怀孕1只，且只有一侧子宫受孕。
图5各组雄鼠精子活率和血清DHT水平比较(柱状图)。
图中：*表示与模型组相比，P＜0.05；**表示与模型组相比，P＜0.01。
具体实施方式
以下结合附图及实施例对本发明作进一步的说明。
本发明所述的淫羊藿苷是如下式I所示的化合物，分子式为C33H40O15，分子量为676.66， CAS登录号为489-32-7。
式I：
本发明提供淫羊藿苷用于治疗低双氢睾酮附睾不育的药物，所述的治疗低双氢睾酮附睾 不育包括促进低双氢睾酮雄性大鼠生育力、促进低双氢睾酮大鼠附睾上皮细胞的增殖和/或提 高低双氢睾酮大鼠的雄激素水平。
本发明提供的治疗低双氢睾酮附睾不育药物中含有有效剂量的淫羊藿苷和药学上可接受 的载体。
本文中使用的“治疗有效量”或“有效剂量”指的是无毒的但足以达到希望的生物学、 治疗的和/或预防的结果的淫羊藿苷的剂量。该结果可以是疾病的征兆、症状或诱因的减少和 /或减轻，或者任何其他希望的生物系统的改变。例如，用于治疗用途的“有效剂量”是产生 临床上疾病的显著改善所需的如这里所公开的淫羊藿苷本身或包含这里的淫羊藿苷的组合物 的量。在任何个别情况中的合适的有效剂量可以由本领域普通技术人员使用常规的试验确定。 因此，本文中使用的淫羊藿苷的有效剂量指能够达到希望的淫羊藿苷口服使用的量。
“药学上可接受的”意思是一种物质在生物学上或其他方面不是不合需要的，即该物质可 以施用于个体而不引起不希望的生物学效应或不以有害的方式与包含该物质的组合物中的任 何成分发生相互作用。
术语“治疗”及这里使用的其语法上的同义词包括实现治疗效果和/或预防效果。治疗效 果意思是进行治疗的基础病症的缓解或根除。治疗效果还通过一种或多种与基础病症相关的 生理症状的根除或缓解而获得，从而在患者中观察到改善，尽管事实是患者可能仍受到基础 病症的折磨。对于预防效果，可用于临床诊断为双氢睾酮低下伴或不伴有精子活力/生育力低 下的男性患者身上，或者尽管可能还没有诊断出这一状态，但报告有这些状态的一种或多种 生理学症状的患者身上实行本发明的方法，或者对这些患者施用本发明的组合物。
如本文所用，术语“药学上可接受的载体”指用于治疗即给药的载体，包括各种赋形剂 和稀释剂。该术语指这样一些药剂载体：它们本身并不是必要的活性成分，且施用后没有过 分的副作用。合适的载体是指本领域普通技术人员所熟知的，在药物中药学上可接受的载体 可包括液体，如水、盐水、甘油和吐温。另外，这些载体中还可能存在辅助性的物质，如崩 解剂、润湿剂、乳化剂、pH缓冲物质等。
本发明提供的治疗低双氢睾酮附睾不育的药物可以根据不同给药途径而制备成各种剂 型。这些剂型可以下面方式之一施用：口服、局部用药(皮肤贴剂、皮下埋植剂)、非肠道用 药，如皮下和肌肉，或借助一种外植储器用药。其中治疗低双氢睾酮附睾不育时优选口服的 给药方式。
在本发明中，使用药物时，是将安全有效量的淫羊藿苷施用于大鼠，其中该安全有效量 治疗低双氢睾酮附睾不育时通常至少约80毫克/千克体重，而且在大多数情况下不超过100 毫克/千克体重，较佳的剂量是约40-80毫克/千克体重；当然，具体剂量以人为例，还要考 虑患者的年龄、体重、自然健康状况、营养状况、化合物活性强度、服用、代谢速率等因素， 这些都是本领域技术人员技能范围之内的知识与技能，此不赘述。
在给药前，淫羊藿苷可与羧甲基纤维素钠、生理盐水或为本领域的熟练人员所熟知的任 何其他适合的溶液混合。淫羊藿苷制剂可如需求的那样以固体(冷冻干燥)或液体制剂形式 给药。
本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有 特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、均等或 相似目的的替代性特征取代。因此，除非有特别说明，所揭示的特征仅为特有或相似特征的 一般性例子。
本发明的有益效果包括：
首次揭示淫羊藿苷可用于治疗低双氢睾酮性附睾不育；
首次揭示淫羊藿苷可用于提高体内雄激素双氢睾酮(非睾酮)水平；
淫羊藿苷用于治疗低双氢睾酮性附睾不育的有效剂量范围大，而且在这个大范围内都能 保证用药安全；
淫羊藿苷可以显著提高低双氢睾酮附睾不育大鼠的生育力、显著改善其精子活力和精卵 结合能力；
淫羊藿苷的安全性高，无明显副作用，临床用药顺应性好。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。 此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较 佳实施方法与材料仅作示范之用。
以下实施例中的淫羊藿苷就是指本发明的淫羊藿苷。适于在本发明中使用的药物组合物 包括其中活性成分以有效剂量，即在至少一种这里描述的低双氢睾酮附睾不育的治疗或预防 效果的有效剂量存在的组合物。对于特定应用有效的实际量将取决于待治疗的一种或多种病 症、对象的状态、制剂和给药途径，以及本领域技术人员已知的其他因素。淫羊藿苷的有效 剂量的确定可以由本领域技术人员根据本发明的公开来完成，且将使用常规的优化技术来确 定。
实施例1
淫羊藿苷对雄性大鼠附睾上皮细胞增殖的作用
实验材料
胎牛血清FBS、DMEM/F12(1:1)培养液、HBSS购自Gibco公司；胰酶和胶原酶购 自Sigma公司；睾酮购自华润紫竹药业有限公司；CCK-8购自Dojindo Laboratories；DMSO 购自美国Sigma公司；淫羊藿苷，CAS：489-32-7，购自Cayman公司，含量98％。
实验方法
雄性大鼠的附睾经0.25％胰酶及胶原酶(1mg/ml)两步消化后，用DMEM/F12培养液(10％ 胎牛血清,1nmol/L的睾酮)对大鼠附睾上皮细胞进行体外培养，建立大鼠附睾上皮细胞的体 外培养方法。
将0、0.1、1、10、100μmol/L淫羊藿苷作用于离体培养的大鼠附睾上皮细胞，继续培养 24、48、72小时后，并通过Cell Counting Kit(CCK-8)分析其对附睾上皮细胞生长的影响； 在此基础上使用酶联免疫吸附法(ELISA)检测淫羊藿苷对附睾上皮细胞分泌的DHT及唾液 酸(sialic acid，SA)、乳酸脱氢酶(lactic dehydrogenase,LDH)和α-1,4糖苷酶(alpha 1,4 glycosidic enzyme)的影响；通过透射电镜对淫羊藿苷作用后附睾上皮细胞的超微结构进行分 析，评价淫羊藿苷对体外附睾上皮细胞形态功能的影响。
实验结果
结果表明，淫羊藿苷可显著促进大鼠附睾上皮细胞的生长，其中48h的10μmol/L较空 白对照组促增殖作用最为明显(P＜0.05，请参阅图1，显示了实施例1中淫羊藿苷可促进体 外培养大鼠附睾上皮细胞的增殖)；体外附睾上皮细胞分泌蛋白及睾酮活性测定显示淫羊藿苷 可以增强上皮细胞α-1,4糖苷酶的活性(P＜0.05)，对唾液酸和乳酸脱氢酶无明显影响(P＞ 0.05)；同时DHT水平较空白对照组显著上升(P＜0.05)；当淫羊藿苷剂量为0.1mol/L时， 无促细胞增殖作用。
实施例2
淫羊藿苷对度他雄胺诱导的雄性大鼠附睾上皮细胞凋亡的逆转作用
实验材料
胎牛血清FBS、DMEM/F12(1:1)培养液、HBSS购自Gibco公司；胰酶和胶原酶购自Sigma 公司；睾酮购自华润紫竹药业有限公司；CCK-8购自Dojindo Laboratories；DMSO购自美国 Sigma公司；度他雄胺，CAS：164656-23-9，购自湖北葛店人福药业有限公司，含量99％；淫 羊藿苷，CAS：489-32-7，购自Cayman公司，含量98％。
实验方法
雄性大鼠的附睾经0.25％胰酶及胶原酶(1mg/ml)两步消化后，用DMEM/F12培养液(10％ 胎牛血清,1nmol/L的睾酮)对大鼠附睾上皮细胞进行体外培养，建立大鼠附睾上皮细胞的 体外培养方法。
将20μmol/L的度他雄胺分别与0、0.1、1、10、100μmol/L淫羊藿苷共同作用于离体培 养的大鼠附睾上皮细胞，继续培养24、48、72小时后，并通过Cell Counting Kit(CCK-8)分析淫羊藿苷对度他雄胺促附睾上皮细胞凋亡的影响；在此基础上使用酶联免疫吸附法(ELISA)检测淫羊藿苷对附睾上皮细胞分泌的DHT及SA、LDH和α-1,4糖苷酶的影响； 通过TUNEL和透射电镜对淫羊藿苷作用后附睾上皮细胞凋亡和结构变化进行分析，评价淫 羊藿苷对体外度他雄胺诱导附睾上皮细胞凋亡的形态变化影响。
实验结果
结果表明，与空白对照组相比，20μmol/L的度他雄胺可以明显诱导附睾上皮细胞凋亡(P ＜0.05)，与此同时，淫羊藿苷可以抑制度他雄胺大鼠附睾上皮细胞促凋亡作用，其中48h的 10μmol/L抑制凋亡作用最为明显(与度他雄胺组相比，P＜0.01)；体外附睾上皮细胞分泌蛋 白及睾酮活性测定显示度他雄胺可以显著抑制附睾上皮细胞α-1,4糖苷酶的活性，淫羊藿苷 10μmol/L可以显著增强度他雄胺降低的上皮细胞的α-1,4糖苷酶的活性(P＜0.05)；进一步细 胞超微结构观察发现，度他雄胺组附睾上皮细胞核染色质在核周聚集，周围空泡大量形成， 出现细胞凋亡特征；淫羊藿苷各干预用药组作用后附睾上皮细胞形态均有恢复，其中10μmol/L 剂量下细胞超微结构恢复正常，超微结构可见细胞核较大，细胞器丰富，尤其是线粒体和粗 面内质网较多，线粒体圆形或椭圆形；基质丰富，核内染色质分布均匀，无细胞凋亡特征(请 参阅图2，显示了实施例2中淫羊藿苷对度他雄胺诱导附睾上皮细胞凋亡的逆转作用)。
实施例3
淫羊藿苷对度他雄胺诱导的在体雄性附睾不育大鼠精子成熟和生育的影响
实验材料
SD大鼠，购自上海西普尔-必凯实验动物有限公司，生产许可证号SCXK(沪)：2013-0016； 度他雄胺，CAS：164656-23-9，购自湖北葛店人福药业有限公司，含量99％；淫羊藿苷，CAS： 489-32-7，购自Cayman公司，含量98％。
药物配置方法：
度他雄胺：使用0.5％羟甲基纤维素钠(CMC)混悬溶解，浓度2.5mg/ml,4℃保存备用；
淫羊藿苷：使用含0.4％Tween80的0.5％羟甲基纤维素钠(CMC)溶解，浓度为2.5mg/ml， 4℃保存备用；
实验方法：
给予40mg/kg度他雄胺诱导附睾不育大鼠造模口服灌胃给药，1次/天，并在造模给药第 15天同时口服灌胃给予淫羊藿苷20mg/kg(低剂量干预组)和40mg/kg(高剂量干预组)，其 中空白对照组不给药，模型对照组口服灌胃给予等体积溶媒，连续造模给药28天，干预给药 14天。结束后各组大鼠与处于动情前期的雌鼠按1:2合笼，计算雌鼠的交配指数、受孕指数 和生育指数，评价淫羊藿苷对雄鼠生育力的影响；交配结束后对药效学评价大鼠进行解剖， 腹主动脉取血，酶联免疫法(ELISA)测定大鼠体内睾酮(Testosterone,T)和DHT水平， 评价淫羊藿苷对雄鼠雄激素水平的影响；采用精密天平对各组大鼠的睾丸、附睾、前列腺和 精囊称重，评价淫羊藿苷对生殖器官重量的影响；采用HE染色和透射电镜对各组大鼠睾丸和 附睾进行组织学分析，评价淫羊藿苷对大鼠主要生殖器官组织学的影响。
实验结果
度他雄胺组大鼠生育率显著下降，同时雄激素双氢睾酮水平和精子活率显著下降，表明 低双氢睾酮不育大鼠造模成功。同时结果还显示：ICA可以提高低双氢睾酮附睾不育模型大 鼠的生育率，空白对照组、模型组、低剂量和高剂量组生育率分别为100％(8/8)、12.5％(1/8)、 50％(4/8)和62.5％(5/8)，ICA组受孕雌鼠平均胎仔数较模型组也显著增加(p＜0.01，请 参阅图3，显示了实施例3中各组雄鼠交配的受孕雌鼠胎仔数的比较)，同时ICA组大鼠精子 活率、血清DHT较模型组显著提高(p＜0.05或0.01，请参阅图4，显示了实施例3中各组 大鼠精子活率和血清DHT的比较)，附睾、前列腺和精囊重量较模型组明显增加(p＜0.05)， 组织学检查可见模型组不育大鼠附睾上皮连接出现断裂，淫羊藿高剂量干预组附睾上皮连接 未见异常，提示ICA可通过提高大鼠体内DHT水平，显著改善不育大鼠附睾结构和功能，进 而改善大鼠精子活力形态和生育力。
上述对实施例的描述及其它说明是为了便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用本 发明。熟悉本领域技术人员显然可以容易的对这些实施例或说明做出各种修改，并把在此说 明的一般原理应用到其他实施例中，而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实 施例。本领域技术人员根据本发明的原理，不脱离本发明的范畴所做出的改进和修改都应该 在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种如下式I所示的化合物在在制备治疗度他雄胺诱导低双氢睾酮附睾不育治疗药物中的用途：
式I：
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于：所述低双氢睾酮附睾不育得自啮齿目动物、灵长目动物、兔型目动物、食肉目动物、奇蹄目动物或偶蹄目动物。
3.如权利要求2所述的用途，其特征在于：所述的动物包括人、猴、大鼠、小鼠、裸鼠、兔、猫、狗、牛、马、羊、和猪。
4.如权利要求1所述的用途，其特征在于：所述的治疗包括提高度他雄胺诱导低双氢睾酮附睾不育动物的精子活力和生育力。
5.如权利要求4所述的用途，其特征在于：所述的动物是大鼠。
6.如权利要求4所述的用途，其特征在于：所述的提高精子活力和生育力包括采用度他雄胺诱导低双氢睾酮附睾不育大鼠动物模型，观察淫羊藿苷在动物体内的促生育作用。
7.如权利要求1-3任一项所述的用途，其特征在于：所述的药物包括治疗有效量的如式I所示的化合物和余量的药学上可接受的载体。
8.如权利要求1所述的用途，其特征在于：所述的药物包括口服制剂、透皮制剂、注射剂、栓剂、微球缓释制剂或皮下埋植剂。
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Citations (10)

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