CN1024010C

CN1024010C - 2-氧杂-异头孢菌素化合物的制造方法

Info

Publication number: CN1024010C
Application number: CN88107261A
Authority: CN
Inventors: 藤伊濑津朗; 石川广; 浅村神一; 实川神一郎; 东山佐尾; 坪内英二; 佐藤美见; 十神一
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1987-10-22
Filing date: 1988-10-21
Publication date: 1994-03-16
Anticipated expiration: 2003-10-21
Also published as: DK582788A; CN1033053A; EP0313081A3; DE3887626T2; ES2063014T3; EP0313081B1; DK582788D0; US4950662A; DE3887626D1; EP0313081A2

Abstract

本发明涉及式(I)所示2-氧杂异头孢菌素化合物及其医药上允许使用的盐的制备方法，其中式中所示符号含义详见说明书。

Description

本发明涉及具有抗菌作用的2-氧杂-异头孢菌素化合物及其医学上允许的盐、其制造方法。本发明还涉及含有该化合物的抗菌剂组合物。

有些有抗菌作用的2-氧杂-异头孢菌素衍生物是已知的，例如在特开昭51-192387就有记载。

但是，本发明的异头孢菌素衍生物在结构上和通常的2-氧杂-异头孢菌素化合物是不同的。

本发明的主要目的是提供具有抗菌活性的2-氧杂-异头孢菌素化合物。

本发明的另一个目的是提供含有抗菌量的所述的2-氧杂-异头孢菌素化合物的药物组合物。

本发明的再一个目的是提供制造所述2-氧杂-异头孢菌素化合物及其医学允许盐的方法。

本发明提供了下列通式（1）表示的2-氧杂-异头孢菌素化合物及其医学允许的盐。

式中，

R¹为有保护基的氨基;

R²为低级烷基，被羧基任意取代的环烷基，环烷基（低级）烷基，低级链烯基，低级炔基或者下式的基团：

-A-R⁵

（式中，A为低级亚烷基，R⁵为氰基，羧基或氨基甲酰基）;

R³为下列基团：

式中，n为1或2，m为0～4的整数，R⁶为低级烷基、低级链烯基或者下式的基团：

（式中，D为低级亚烷基，R⁸为羟基，氨基甲酰基，环烷基或低级烷酰基），R⁷表示氢原子，氰基（低级）烷硫基，氨基甲酰基或含有1-3个选自氮及氧原子的杂原子的不饱和5元杂环基，B^-为阴离子基，1为0或1，

上述基团：

可与具有1-2个选自羟基，低级烷氧基及低级烷酰氧基的取代基的苯环形成稠环];

R⁴为羧酸盐基，羧基或者酯化羧基。

但是，当R⁴羧酸盐基时，1为0，当R⁴为羧基或酯化羧基时，1为1。

另外，本发明还提供了含有有效抗菌量的通式（1）的化合物或其药学上允许盐的抗菌组合物。

本发明提供了制造通式（1）的化合物及其药学允许盐的方法。

本发明的上述通式（1）的化合物对广范围的戈兰氏阳性菌及戈兰氏阴性菌有优良的抗菌活性。特别是对作为阳性菌的金黄色葡萄球菌（“Staphylococcus aureus FDA-209-P），肺炎链球菌（Streptococcus pneumoniae）及白喉棒状杆菌（Corynebacterium diphtheriae）有优越的抗菌活性。此外，对绿脓菌等葡萄糖非发酵菌也显示出优越的抗菌活性。另外，本发明的化合物具有在活体内吸收性良好，药效持续时间长，毒性低等特点，对耐性菌，临床分离菌也有优良的效果。此外，本发明的化合物稳定性高，吸收，排出性优良。即，肾排出高，胆汁输送良好。向包括肺在内的各内脏器官内的分布高。最小抑制浓度和最小杀菌浓度差小。免疫抑制作用，过敏反应等副作用小。

因此，本发明的化合物对各种由病原菌引起的人类，动物，鱼类的疾病是很有用的治疗剂，此外，也可用作医疗器具的外用杀菌剂和消毒剂。

在本说明书中出现的各基团具体如下所述。

氨基的保护基为通常的保护基，例如1-6个碳的低级烷酰基（如甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，戊酰基，己酰基等）;被1-3个囟原子置换的2-6个碳的低级烷酰基（如一氯乙酰基，一氟乙酰基，一溴乙酰基，一磺乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，3-氯丙酰基，2，3-二氯丙酰基，3，3，3-三氯丙酰基，4-氯丁酰基，5-氯戊酰基，6-氯己酰基，3-氟丙酰基，4-溴丁酰基等）;具有1-3个苯基且烷基部分有1-6个碳原子的苯基（低级）烷基（如苄基，α-苯乙基，β-苯乙基，3-苯基丙基，二苯甲基，三苯甲基等）;烷氧基部分的碳原子数为1-6的苯基（低级）烷氧羰基（如苯基甲氧羰基，1-苯基乙氧羰基，2-苯基乙氧羰基，3-苯基丙氧羰基，4-苯基丁氧羰基，5-苯基戊氧羰基，6-苯基己氧羰基等）;烷氧基部分的碳原子数为1-6的低级烷氧羰基（如甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，异丙氧羰基，丁氧羰基，叔丁氧羰基，戊氧羰基，己氧羰基等）。

作为低级烷基有：甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，己基等1-6个碳的烷基。

可被羧基任选取代的环烷基的例子有：环内基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，1-羧基环丙基，1-羧基环丁基，1-羧基环戊基，2-羧基环戊基，3-羧基环戊基，1-羧基环己基，1-羧基环庚基，1-羧基环辛基等可被羧基任选取代的碳原子数为3-8的环烷基。

作为环烷基（低级）烷基有：环己基甲基，2-环己基乙基，3-环己基丙基，4-环己基丁基，5-环己基戊基，6-环己基己基，环丙基甲基，2-环丁基乙基，环戊基甲基，2-环庚基乙基，环辛基甲基等，这些环烷基部分的碳原子数为3-8，烷基部分的碳原子数为1-6。

作为低级链烯基有例如乙烯基，烯丙基，2-丁烯基，3-丁烯基，1-甲基烯丙基，2-戊烯基，2-己烯基等碳原子数为2-6的链烯基。

作为低级炔基有：乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，2-丁炔基，1-甲基-2-丙炔基，2-戊炔基，2-己炔基等碳原子数为2-6的炔基。

作为低级亚烷基例如亚甲基，甲基亚甲基，亚乙基，二甲基亚甲基，三亚甲基，1-甲基三亚甲基，2-甲基三亚甲基，2，2-二甲基二亚甲基，四亚甲基，五亚甲基，六亚甲基等碳原子数为1-6的亚烷基。

通式：

表示的杂环基的杂环部分的例子包括可与具有1-2个选自羟基，1-6个碳的低级烷氧基及1-6个碳的低级烷酰氧基的苯环取代基的苯环形成稠环的基，例如1-吡咯烷基，1-哌啶基，1-吲哚满基，2-异吲满基，1，2，3，4-四氢喹啉-1-基，1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基，4-羟基吲哚满-1-基，5-羟基吲哚满-1-基，6-羟基吲哚满-1-基，7-羟基-吲哚满-1-基，5，6-二羟基吲哚满-1-基，4，5-二羟基吲哚满-1-基，4-甲基吲哚满-1-基，5-乙氧基吲哚满-1-基，6-丙氧基吲哚满-1-基，7-己氧基吲哚满-1-基，6，7-二甲氧基吲哚满-1-基，5，6-甲氧基吲哚满-1-基，4-乙酸基吲哚满-1-基，5-丙酰氧基吲哚满-1-基，6-己酰氧基吲哚满-1-基，4，5-二乙酸基吲哚满-1-基，5，6-二乙酸基吲哚满-1-基，5-羟基-，1，2，3，4-四氢喹啉-1-基，6-羟基-1，2，3，4-四氢喹啉-1-基，7-羟基-1，2，3，4-四氢喹啉-1-基，8-羟基-1，2，3，4-四氢喹啉-1-基，5，6-二羟基-1，2，3，4-四氢喹啉-1-基，6，7-二羟基-1，2，3，4-四氢喹啉-1-基，5，8-二羟基-1，2，3，4-四氢喹啉-1-基，5-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉-1-基，6-丙氧基-1，2，3，4-四氢喹啉-1-基，7-己氧基-1，2，3，4-四氢喹啉-1-基，8-乙氧基-1，2，3，4-四氢喹啉-1-基，5，8-二甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉-1-基，6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉-1-基，7，8-二甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉-1-基，5-乙酸基-1，2，3，4-四氢喹啉-1-基，6-己酰氧基-1，2，3，4-四氢喹啉-1-基，7-丁酰氧基-1，2，3，4-四氢喹啉-1-基，8-乙酰氧基-1，2，3，4-四氢喹啉-1-基，5，6-乙酰基-1，2，3，4-四氢喹啉-1-基，6，7-二乙酰基-1，2，3，4-四氢喹啉-1-基，6，8-二乙酰基-1，2，3，4-四氢喹啉-1-基，4-羟基异吲哚满-2-基，5-羟基异吲哚满-2-基，4，5-二羟基异吲哚满-2-基，5，6-二羟基异吲哚满-2-基，4，6-二羟基异吲哚满-2-基，4-甲氧基异吲哚满-2-基，5-丁氧基异吲哚满-2-基，4，7-二甲氧基异吲哚满-2-基，5，6-二氧基异吲哚满-2-基，4-己酰氧基异吲哚满-2-基，5-乙酰氧基异吲哚满-2-基，5，6-二乙酰氧基异吲哚满-2-基，4，6-二乙酰氧基异吲哚满-2-基，5-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基，6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基，7-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基，8-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基，5，8-二羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基，5，6-二羟基-1，2，3，4-四氢异喹喹-2-基，5-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基，6-戊氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基，7-乙氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基，7，8-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基，5，6-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基，5-乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基，6-丁酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基，7-己酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基，8-乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基，5，6-二乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基，6，7-二乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基，7，8-二乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基，等。

作为低级烷氧基有：1-6个碳的烷氧基，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，己氧基等。

低级烷酰氧基的例子为1-6个碳的烷酰氧基（例如，甲酰氧基，乙酰氧基，丙酰氧基，丁酰氧基，异丁酰氧基，戊酰氧基，己酰氧基等）。

另外，通式：

表示的杂环基中的R⁷表示的氰基（低级）烷硫基为例如具有氰基的烷基部分的碳数为1-6的烷硫基（例如，氰基甲硫基，1-氰基乙硫基，2-氰基丙硫基，2-氰基-1-甲基乙硫基，4-氰基丁硫基，5-氰基戊硫基，6-氰基己硫基等）。

含有1-3个选自氮或氧的杂原子的不饱和5元环基为例如2-呋喃基，3-呋喃基，1-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，2H-吡咯-2-基，2H-吡咯-3-基，2H-吡咯-4-基，2H-吡咯-5-基，1-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基，1-吡唑基，3-吡唑基，4-吡唑基，5-吡唑基，1H-1，2，4-三唑-1-基，1H-1，2，4-三唑-5-基，1H-1，2，3-三唑-1-基，1H-1，2，3-三唑-4-基，1H-1，2，3-三唑-5-基，3-异噁唑基，4-异噁唑基，5-异噁唑基，2-噁唑基，4-噁唑基，5-噁唑基，1，2，4-噁二唑-3-基，1，2，4-噁二唑-3-基，1，2，5-噁二唑-3-基，1，2，3-二唑-4-基，1，2，3噁二唑-5-基。

酯化羧基中的酯残基为通常的酯残基，例如1-6个碳的烷基（如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，己基），烷基部分有1-6个碳的（单或双）苯基烷基（如苄基，二苯甲基，α-苯乙基，β-苯乙基，α，β-二苯乙基，3-苯基丙基，4-苯基丁基，5-苯基戊基，6-苯基己基），3-8个碳的环烷基（如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基），2-6个碳的链烯基（如乙烯基，烯丙基，丁烯基，2-戊烯基，2-己烯基），环烷基部分有3-8个碳，烷基部分有1-6个碳的环烷（低级）烷基（如环己基甲基，2-环己基乙基，3-环己基丙基，4-环己基丁烷，5-环己基戊基，6-环己基己基，环丙基甲基，2-环庚基乙基，环辛基甲基）。

前述的酯残基中的（单或双）苯基低级烷基可以具有1-3个选自下列取代基的苯基部分的取代基，这些取代基为例如囟原子（如氯，溴，氟，碘），1-6个碳的烷基（如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，己基），1-6个碳的烷氧基（如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，己基氧基），烷氧基部分有1-6个碳的低级烷氧基羰基（如甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，异丙氧羰基，丁氧羰基，叔丁氧羰基，戊氧羰基，己氧羰基），氨基，硝基，以及烷酰基部分有1-6个碳的烷酰氧基（如乙酰氧基，丙酰氧基，丁酰氧基，异丁酰氧基，戊酰氧基，己酰氧基）。该（单或双）苯基低级烷基也可具有碳数为1-4的亚烷二氧基（如亚甲二氧基，亚乙二氧基，亚丙二氧基，三亚甲二氧基，四亚甲二氧基）。

此外，前述的低级烷基酯残基可具有1-3个上述囟原子，也可具有上述的低级烷酰氧基，低级烷氧基，酯基，硝基，低级烷酰胺基，甲硫基，乙硫基，丙硫基，丁硫基。

在下列通式表示的本发明的化合物中，R³为基：

时的典型例如子如下表。

（表见文后）

在本发明的化合物中，下列通式表示的化合物的典型例子如下表所示。

（表1见文后）

表中R⁷栏的数字表示R⁷的取代位置。

（表2见文后）

本发明的化合物及原料化合物可用各种方法制造，例如，可用下列化学反应式1-化学反应式10所示的方法来制造。

化学反应式-1

（式中，R¹，R²，n及通式：

表示的基如前所述，R⁹为卤原子，可被卤原子取代的1-6个碳的烷磺酰氧基，或者可具有1-3个选自1-6个碳的烷基，卤原子以及硝基的芳基磺酰氧基，R^4a为羧基或酯化羧基。另外，化合物

也可以与具有或没有1-3个选自羟基，低级烷氧基及低级烷酰氧基的苯环取代基的苯环形成稠环。

以通式（1-a）表示的本发明的化合物可在惰性溶剂中通过使通式（2）的化合物与通式（3-a）的化合物分别反应而制得。

在通式（2）表示的化合物中，R⁹表示的囟原子的例子有Cl，Br，I及F等，可被囟原子置换的1-6个碳的烷磺酰氧基的例子为甲基磺酰氧基，乙基磺酰氧基，丙基碳酰氧基，三氟甲基碳酰氧基等，可被1-6个碳烷基、囟原子或硝基取代的芳基磺酰氧基的例子为苯基磺酰氧基，甲苯磺酰氧基，对-氯苯基磺酰氧基，对-硝基苯磺酰氧基等。

可使用的溶剂为对本反应的无不利影响的任何溶剂，例如，乙醚，四氢呋喃，二氧六环等醚类;二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，四氯化碳等囟代烃类;苯，甲苯，二甲苯等芳香烃类;己烷，庚烷等脂族烃类;甲醇，乙醇，丙醇等醇类;二甲酰胺（DMF），六甲基磷酸三酰胺（HMPA），二甲基亚砜（DMSO）等非质子极性溶剂，以及二硫化碳等。

通式（3-a）表示的化合物与通式（2）的化合物的使用比例，至少为等摩尔量，最好为1-2倍摩尔量。反应温度为-10℃～100℃，最好0～50℃。

这样就得到通式（1-a）的化合物。

在所得到的通式（1-a-）的化合物中，当R¹为被保护的氨基时，该化合物可通过除去氨基保护基的反应（以下统称氨基保护基的脱除反应）而衍生为对应的R¹为氨基的化合物。另外，在通式（1-a）表示的化合物中，当R⁴为酯化的羧基时，该化合物可以通过除去酯残基的反应（以下，通称为脱酯化反应）可衍生为对应的R⁴为羧基的化合物。进一步，在通式（1-a）的化合物中，R¹为保护的氨基及R⁴为酯化的羧基时，通过氨基脱除反应和脱酯化反应，该化合物可以衍生为对应的R¹为氨基及R⁴为羧基的化合物。

上述的氨保护基脱除反应是通过在无溶剂或惰性溶剂中使通式（1-a）的化合物与酸性化合物或碱性化合物进行反应，或使通式（1-a）的化合物进行催化还原反应而进行的。

在上述反应中所用的惰性溶剂有例如囟代烃（如二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，四氯化碳等），醚类（如二甲醚，乙醚，四氢呋喃，二氧六环，苯甲醚等），硝基化合物（如硝基甲烷，硝基苯等），醇类（如甲醇，乙醇等）乙酸酯类（如乙酸乙酯，乙酸甲酯等）脂族烃（如己烷，庚烷，辛烷等），芳烃类（和苯，甲苯，二甲苯等），胺类（如吡啶，哌啶），非质子性阳性溶剂（如二甲基甲酰胺（DMF），六甲基磷酸三酰胺（HMPA），二甲基亚砜（DMSO）等），二硫化碳，水或者水与上述有机溶剂的混合物。当向反应体系中加入水时，水的添加量与酸性化合物或碱性化合物的比宜为10～80v/v%，反应终了后，最好再加入10～20倍的水。

所用的酸性化合物有路易斯酸（如无水氯化铝，氯化锡，四氯化钛，三氯化硼，三氟化硼-乙醚配合物，氯化锌等），无机酸（如盐酸，氢溴酸，硝基，硫酸等），有机酸（如三氯乙酸，三氟乙酸，甲基磺酸，乙酸，甲酸等），酸型离子交换树脂等。另外，碱性化合物有三烷基胺（如三乙胺，三丁胺），有机碱（如吡啶，甲基吡啶，1，

5-二氮杂二环（4，3，0）壬烯-5，1，4-二氮杂二环（2，2，2）辛烷，1，8-二氮杂（5，4，2）十一碳烯-7等），无机碱（例如碱金属的氢氧化物（如氢氧化钠，氢氧化钾），碱金属的碳酸盐（如碳酸钠，碳酸钾），碱金属的碳酸氢盐（如碳酸氢钠，碳酸氢钾））。

当用催化还原法进行上述反应时，所用的还原催化剂有例如粗铂催化剂（如氧化铂，铂黑，铂线，铂板，海棉铂，胶状铂），钯催化剂（例如钯黑，氯化钯，氧化钯，钯/碳，钯/硫酸钡，钯/碳酸钡，海棉钯等），镍催化剂（如还原镍，氧化镍，阮内镍等），钴催化剂（如还原钴，阮内钴等），铁催化剂（如还原铁，阮内铁等），铜催化剂（如还原铜，阮内铜等）等。

在上述反应中，当使用酸性化合物或碱性化合物时，酸性或碱性化合物与通式（1-a）的化合物的摩尔比为1-100，最好为1-20。另外，反应温度为-20°～80℃，最好为-10°～50℃。反应时间为30分-48小时，最好为1-24小时。

另外，在使用催化还原法的情况下，所用接触还原催化剂与通式（1-a）的化合物的摩尔比为0.1-10，最好为0.1-1。另外，反应温度为0-200℃，最好为0-100℃;反应时间为30分-48小时，最好为30分-6小时。

通式（1-a）的化合物的脱酯化反应在无溶剂或适当的惰性溶剂中，在水解催化剂存在下进行。所用的惰性溶剂和水解催化剂分别为在上述氨基保护基脱除反应中例举的惰性溶剂及酸性化合物和碱性化合物。

在R^4a酯残基为例如可通过催化还原法易于脱除的苄基时，该脱酯化反应可通过催化还原法进行。用于催化还原法的催化剂为在上述氨基保护基脱除反应中所列举的催化剂。

在上述反应中，当使用酸或碱时，所用酸或碱与通式（1-a）的化合物的摩尔比为1-100，最好为1-20。另外，反应温度为-20°～80℃，最好为-10°～50℃，反应时间为30分-48小时，最好为1-24小时。

另外，在使用催化还原法的情况下，接触还原催化剂的用量通式（1-a）的化合物的摩尔比为0.1-10，最好为0.1-1。该反应反应温度为0-200℃，最好为0-100℃，反应时间为30分-48小时，最好30分-6小时。

反应式-2

的基的意义与前述相同，R^4b羧基或羧基盐基，1为0或1。

另外，化合物

也可以与具有1-3个选自羟基、低级烷氧基、低级烷酰氧基的苯环取代基的苯环形成稠环。但是，当R^4b为羧基时，l为1;当R^4b为羧酸盐基时，l为0。）

在上述反应式中，通式（2）的化合物和通式（3-b）的化合物之间的反应的反应条件与上述反应式-1中的通式（2）的化合物与通式（3-a）的化合物的反应的反应条件相同。

另外，所得的通式（1-b）的化合物，当其中的R^4a为酯化羧基时，可通过脱酯化反应使其变为通式（1-c）的化合物。该脱酯化反应可以在与前述反应式-1中所述的脱酯化反应条件同样的条件下进行。

另外，脱酯化反应终了后，可通过采用 Diaion HP-20（三菱化成工业（株）制），Amberlite XAD-2（Rohm and Haas公司制）等的色谱柱进行精制，除去阴离子，而形成分子内盐。脱酯后，如不除阴离子，可制得R^4b为羧基的通式（1-c）的化合物。

另外，在通式（1-b）或通式（1-c）的化合物中，当R¹为保护的氨基时，如果在与反应式-1所示的氨的保护基的脱除反应的反应条件同样的条件下，进行氨基的保护基的脱除反应，可得到R¹为氨基的化合物。

进一步，在通工（1-b）或通式（1-c）的化合物中，R⁹表示的阴离子基可通过阴离子交换反应而变为其他阴离子。

该交换反应是使通式（1-b）或（1-c）表示的化合物与阴离子供体在下列适当溶剂中，在-10-50℃下，反应0.5-5小时。该合适溶剂为惰性溶剂，如醚类（如乙醚，四氢呋喃，二氧六环等），囟代烃类（如二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，四氯化碳等），芳族烃（如苯，甲苯，二甲苯等）等。

在该反应中用的阴离子供体有例如硫酸，盐酸，甲磺酸，三氟乙酸，氢溴酸，氢碘酸，氢氟酸等。

（式中，R¹，R²，R⁷，R^4a，R⁹及m与前述相同。）

在上述反应式中，通式（2）的化合物和通式（3-c）的化合物的反应是在与反应式-1中的通式（2）的化合物与通式（3-a）的化合物的反应同样的反应条件下进行的。

另外，所得的通式（1-d）的化合物的R⁹表示的阴离子，可以与反应式-3的阴离子的交换反应类似，转换为其他的阴离子。

反应式-4

（式中，R¹，R²，R⁷，R^4a，B^-及m与前述相同。）

在上述反应式中，通式（1-d）的化合物的R⁴为酯化羧基时，通过脱脂化反应，可制得R⁴表示羧酸盐基的本发明的化合物（1-e）。当得到的通式（1-e）表示的化合物中R¹为保护的氨基时，可进一步通过氨基的保护基的脱除反应来制造R¹为氨基的本发明的化合物（1-g）。另外，以通式（1-d）表示的化合物中R¹为保护的氨基时，通过使该化合物进行氨基的保护基的脱离反应，可制得R¹为氨基的本发明的化合物（1-f）。进一步，在以通式（1-f）表示的化合物中，R⁴为酯化羧基时，通式脱酯化反应，可以制得R⁴羧酸盐基的本发明的化合物（1-g）。

另外，在上述反应中，有时脱酯化反应及氨基保护基的脱除反应在同一条件下同时进行，在这种情况下，有一个过程就可以制造通式（1）中R¹为氨基及R⁴为羧酸盐基的本发明化合物。

上述脱酯化反应及氨基的保护基脱除反应可以在和反应式-1中叙述的条件相同的条件下进行。

反应式-5

（式中，R¹，R²，R^4a，R⁴，R⁶，R⁹，l，n，基团：

及基团：

的意义和前述相同。

但是，当R⁴为羧酸盐基时，l为0;当R⁴为羧基或酯化羧基时，l为1。

以通式（1-h）表示的化合物，可通过使通式（1-a）的化合物和以通式（4）表示的卤化物在惰性溶剂中反应而制得。

在该反应中使用的惰性溶剂例如囟代烃类（如二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，四氯化碳等），芳族烃（如苯，甲苯，二甲苯等），醚类（如乙醚，四氢呋喃，二氧六环等）。该反应的反应温度为室温-100℃，最好为50-80℃，反应时间为2-8小时。通式（4）的囟代物的使用量与通式（1-a）的化合物量的摩尔比应为1-1.5。

在由此而得到的以通式（1-h）表示的化合物中，R¹为保护的氨基的情况下，如使该化合物进行前述的氨基的保护基的脱除反应，可以得到对应的R¹为氨基的化合物。另外，以（R⁹）^-表示的阴离子可以通过前述的阴离子置换反应而转变为另外的阴离子。

另外，在通式（1-h）的化合物中，R⁴为羟基的化合物反应终了后可通过采用Diaion HP-20的色谱柱精制，除去阴离子，制得形成分子内盐，即R⁴为羧酯盐基及1为0的化合物。不除去阴离子时，可制得通式（1-h）的R⁴为羧基的化合物。

另外，通式（1-h）的化合物的R⁴为酯化羧基时，如使该化合物进行上述脱酯反应，可得到R⁴为羧基的化合物，而且脱酯化反应后，通过采用前述树脂的色谱柱除去阴离子，可得到R⁴为羧酸盐基的分子内盐。

反应式-6

（式中，R^4a，R⁹，n，基团：

及化合物：

的意义如前所述，R¹⁰表示叠氮基，在苯环上具有硝基置换基的邻苯二甲酰亚胺基，苯乙酸酰胺基或具有保护基的氨基）。

以通式（5）表示的化合物和以通式（3-a）表示的化合物的反应可在与在反应式-1中的以通式（2）表示的化合物和以通式（3-a）表示的化合物的反应同样的条件下进行。

反应式-7

（式中，R⁴，R^4a，R^4b，R⁶，R⁹，R¹⁰，l，n，基团：

及化合物：

的意义与前述相同。但是当R⁴为羧基或酯化羧基，或者R^4b为羧基时，l为1;当R⁴或R^4b为羧酸盐基时，l为0。）

（式中，R^4a，R⁷，R⁹，R¹⁰及m如前所述。）

以通式（5）表示的化合物和以通式（3-b）或通式（3-c）表示的化合物的反应，可以在与前述反应式-1的以通式（2）表示的化合物与以通式（3-a）表示的化合物的反应同样的条件下进行。

另外，在生成的以通式（7）及（9）表示的化合物中，R⁴及R^4a为酯化羧基的情况下，通过使该化合物进行脱酯化反应，可得到以通式（8）及（10）表示的化合物。该脱酯化反应可在与反应式-1中的脱酯化反应同样的条件下进行。

反应式-8

（式中，R³，R⁴及R¹⁰如前所述。）

上述反应式8是，通过使通式（Ⅱ）的化合物，对应于其取代基R¹⁰的种类而进行还原反应，水解反应或肼解反应，而制得包含一部分新型化合物的通式（12）的化合物的方法。

在上述反应式中，当R¹⁰为酰胺基时，使通式（11）的化合物在无溶剂或适当的惰性溶剂存在下，与还原剂作用，可制得通式（12）的胺化合物。

作为在该反应中所用的溶剂有例如囟代烃类（如二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，四氯化碳等），芳族烃类（如苯，甲苯，二甲苯等），醚类（如乙醚，四氢呋喃，二氧六环等），胺类（如三乙酸，吡啶等）。

还原剂有硫化氢等。在使用硫化氢时，最好添加三乙胺，吡啶等胺类。

还原剂对通式（11）的化合物的摩尔比例为1-100，最好为3-50。该反应的温度为-30°-50℃，最好为-10°-10℃，反应时间为30分-10小时。此外，R¹⁰为苯甲酸乙酰胺时，在无溶剂或惰性溶剂中使通式为（11）的化合物水解可得到通式为（12）的胺化合物。

该水解反应，可与前述反应式-1中的脱酯化反应基本类似的方式进行，反应方法及条件（如水解催化剂，溶剂，反应温度，反应时间等）可参照前述反应式-1的脱酯化反应的说明。

当R¹⁰为具有作为苯环取代基的硝基的邻苯二甲酸亚胺基时，可使通式为（11）的化合物与肼或肼衍生物在无溶剂或惰性溶剂中进行肼解反应，而得到通式为（12）的化合物。

用于该反应的惰性溶剂有例如氯代烃类（如二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，四氯化碳等），醇类（如甲醇，乙醇等）。此外，肼的衍生物有例如低级烷基肼（如甲基肼，乙基肼等），芳基肼（如苯肼）等。

肼或肼衍生物的使用量与通式为（11）的化合物的量的摩尔比至少为1，最好为1-2，该反应通常在0-100℃，最好0-80℃下进行，反应时间为1-40小时。

当R¹⁰为有保护基的氨基时，该反应可在与前述氨基的保护基的脱除反应同样的条件下进行。

反应式-9

（式中，R¹，R²，R³及R⁴与前述相同。）

在反应式9中，通过使通式为（12）的胺化合物和通式为（13）的羧酸化合物或其羧基被活性化的化合物进行通常的酰胺键生成反应，可制得通式为（1）的化合物。

众所周知的酰胺键生成反应的条件都可适用于该酰胺的键生成反应。例如，

a）用缩合剂的方法：即使通式为（13）的羧酸化合物与通式为（12）的胺化合物在缩合剂的存在下反应;

b）混合酸酐法：即使通式为（13）的羧酸化合物与卤代羧酸烷基酯反应生成混合酸酐，然后使其与通式为（12）的胺化合物反应;

c）活性酯化法：即使通式（13）的羧酸化合物变为对-硝基苯基酯，N-羟基琥珀酸亚胺酯，1-羟基苯并三唑酯等的活性酯，然后使其与通式为（13）的化合物反应的方法;

d）通过乙酸酐等脱水剂使通式为（13）的羧酸化合物变为羧酸酐，然后使其与通式为（12）的胺化合物反应的方法;

e）使通式为（13）的羧酸化合物的低级醇酯与通式为（12）的胺化合物在高温高压下反应的方法;

f）使通式为（13）的羧酸化合物变为酸酰卤化物，即羧酸卤，然后使其与通式为（12）的胺化合物反应的方法。

下面将就酰胺键生成反应的一个例子作更具体的说明。

通式为（1）的本发明的化合物可以在缩合剂的存在下，使通式为（12）的胺化合物与通式为（13）的羧酸化合物在无溶剂或在惰性溶剂存在下反应而制得。

该反应中所用的缩合剂有亚硫酰氯，磷酰氯，五氯化磷，Vilsmeier试剂、二环己基碳化二亚胺（DCC）、2，2′-吡啶基二硫化物-三苯基膦。

作为溶剂，对本反应无坏影响的溶剂都可以应用，例如，醚类（如乙醚，四氢呋喃，二氧六环等），卤代烃类（如二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，四氯化碳等），芳族烃（如苯，甲苯，二甲苯等）;胺类（如吡啶，哌啶，三乙胺等），脂族烃（如己烷，庚烷等），醇类（和甲醇，乙醇，丙醇等），非质子性极性溶剂（如二甲基甲酰胺（DMF），六甲基磷酸三酰胺（HMPA），二甲基亚砜等），二硫化碳等。

上述反应最好在有碱性化合物存在下进行。碱性化合物有例如有机械（如三乙胺，三丁胺，吡啶，甲基吡啶，1，5-二氮杂二环[4，3，0]壬烯-5，1，4-二氮杂二环[2，2，2]辛烷，1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一碳烯-7等），无机碱（例如单三甲硅烷基乙酰胺，碱金属氢氧化物（氢氧化钠，氢氧化钾等），碱金属的碳酸盐（碳酸钠碳酸钾等），碱金属的碳酸氢盐（碳酸氢钠，碳酸氢钾等）等）。

另外，在上述反应中，通式为（12）化合物的用量与通式为（13）的化合物用量的摩尔比为1-10，最好为1-3。碱性化合物的使用量与通式为（12）的胺化合物用量的摩尔比为1-40，最好为5-20。

上述反应的温度为-20-100℃，最好为-20-50℃，反应时间为30分-24小时，最好为30分-10小时。

由此，可得到通式（1）的本发明的化合物。

另外，在上述通式为（12）的胺化合物与通式为（13）的羧酸化合物的反应中，当R⁴为羧酸盐基时，有时会得到通式为（1）的本发明的化合物的羧基和通式为（12）的胺化合物的氨基缩合后的化合物。在此情况下，在酸催化剂（如盐酸，氢溴酸，三氟乙酸等无机酸或有机酸）存在下，使该缩合化合物水解可得到通式为（1）的本发明的化合物。

反应式-10

（式中，R¹，R²，R³及R⁴与前述相同，X为卤原子。）

在上述反应式中，使通式为（12）的胺化合物与通式为（14）的羧酸化合物反应可得到通式为（15）的化合物。在通式为（14）的化合物中，X表示的卤原子为氯，溴，碘，氟等。该反应可以与前述反应式-9中的通式为（12）的胺化合物和通式为（13）的羧酸化合物的酰胺键生成反应同样的方法进行。

使这些得到的通式为（15）的化合物，在无溶剂或有适当的溶剂存在下，与通式为（16）的硫代乙酰胺反应，可得到通式为（1）的本发明的化合物。

在该反应中，对所用的惰性溶剂没有特别的限制，可使用前述反应式-9中所用的溶剂。

在该反应中，通式为（16）的硫代乙酰胺的用量与通式为（15）的化合物用量的摩尔比为1-10，最好为1-5。该反应通常在-10-100℃，最好在-10-50℃下进行1-50小时，最好1-10小时。

通式为（2）的原料化合物，包含有一部分新型化合物，可用下列反应式-11的方法从公知化合物制得。

反应式-11

（式中，R²，R^4a及X如前所述，R^9a含义同R⁹，但卤原子除外，R¹⁰为保护的氨基，R¹¹为H原子或低级烷酰基。）

在上述反应中，通式为（17）的化合物和通式为（18）的化合物的反应，可在与反应式-9的通式为（12）的化合物与通式为（13）的化合物的反应同样的条件下进行。

由通式为（19）的化合物制取通式为（20）的化合物的囟代反应，是用囟原子置换通式为（19）的化合物的醇性羟基或低级烷酰氧基的囟代反应，通常的囟代反应条件都可适用。

例如，在R¹¹为H时，在溶剂存在或不存在下，使通式为（19）的化合物与诸如亚硫酰氯，亚硫酰溴，亚硫酰碘的亚硫酰囟反应，可得到通式为（20）的化合物。对于溶剂，只要不对本反应有坏影响，都可使用，例如，可使用囟代烃类（如二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，四氯化碳等），醚类（如二甲醚，二乙醚，四氢呋喃，二氧六环等），硝基化合物（如硝基甲烷，硝基苯等），乙酸酯化合物类（如乙酸乙酯，乙酸甲酯等），脂族烃（如己烷，庚烷，辛烷等），非质子性极性溶剂（如二甲基甲酰胺（DMF），二甲基亚砜，六甲基磷三酰胺（HMPA）等），二硫化碳等。亚硫酰囟的用量与通式为（19）的化合物用量的摩尔比至少为1，最好为1-2。该反应在-10℃-室温下，最好在冰冷下进行5分-1小时左右。

该反应最好将作为脱酸剂的吡啶，苯胺，三乙胺等碱性化合物加入反应体系中。

另外，当R¹¹为低级烷酰基时，在无溶剂或有惰性溶剂存在下，使通式为（19）的化合物与三（低级烷基）甲硅烷基卤反应，可得到通式为（20）的化合物。

在该反应中使用的惰性溶剂与前述相同。对于三（低级烷基）甲硅烷基卤，有三甲基甲硅烷基氯，三乙基甲硅烷基氯等。

三（低级烷基）甲硅烷基卤素的用量与通式（19）的化合物的摩尔比至少为1，最好为1-2。该反应在-20℃-50℃，最好在室温下进行30分-50小时左右。

从通式为（19）的化合物制取通式为（21）的化合物的磺化反应，是在惰性溶剂存在或无溶剂存在下，使通式为（19）的化合物与对应于R的磺酸化合物或其磺基上的反应性衍生物进行反应。

对于惰性溶剂，有例如囟代烃（如二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，四氯化碳等），醚类（如二甲醚，乙醚等），脂族烃类（如己烷，庚烷，辛烷等）。

对于磺酸化合物，有例如低级烷磺酸（如甲磺酸，乙磺酸，丙磺酸），可具有1-3个选自1-6个碳的烷基，囟原子及硝基的基团的芳基磺酸（如苯磺酸，甲苯磺酸，ρ-氯苯磺酸，ρ-硝基苯磺酸等）。此外，对于磺酸的反应性衍生物，有例如磺酸氯，磺酰溴等磺酰囟以及磺酸酐等。

磺酸化合物或其磺酸基活性衍生物的用量与通式为（19）的化合物的用量的摩尔比至少为1，最好为1-1.5。该反应在-50℃-冰冷下进行1-50分钟左右。该反应虽然可在有吡啶、三乙胺等脱酸剂存在下进行，但最好是在反应终了后，加入脱酸剂，再反应30分-3小时，最好反应1小时左右。脱酸剂的用量与上述磺酸的反应性衍生物的摩尔比至少为1，最好为1-1.5。

另外，在得到的通式为（20）或（21）的化合物中，R^1a的氨基的保护基可以通过在与前述氨基的保护基的脱除反应同样的条件下，进行氨基的保护基脱除反应而去掉，从而得到相应的氨基化合物。在通式为（20）或（21）的化合物中，R^4a为酸化羧基时，可在与上述脱酯化反应同样的条件下，进行脱酯化反应，除去酯残基，而得到相应的羧基化合物。进一步，在通式为（20）或（21）的化合物中，通过进行R^4a的脱酯化反应及R¹的脱氨基保护基的两个反应，可分别得到对应的羧基和氨基的化合物。

在本发明的通式（1）的化合物内，对于有碱性基的化合物用医药允许的酸，对于有酸性基的化合物，用医药允许的碱性化合物作用，可容易地得到盐。所用的酸为无机酸（如盐酸，硫酸，磷酸，氢溴酸等），有机酸（如草酸，马来酸，富马酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，乙酸，对-甲苯磺酸，乙磺酸等）。对于碱性化合物，可用例如金属氢氧化物（如氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钙等），碱金属的碳酸盐或盐酸氢盐（如碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸氢钾等）。

此外，本发明化合物的盐，当然包含分子内盐及季铵盐。

这样得到的本发明的化合物，可用通常的分离手段很容易地进行分离精制。可用的分离手段有例如溶剂萃取法，稀释法，重结晶法，柱色谱法，制备薄层色谱法等。

本发明的通式为（1）的化合物当然包括光学异构体及顺-反异构体。这些异构体可用惯常的分离方法，例如使用光学分割剂方法，使用酵母法来分离。

本发明的化合物通常以一定的医药制剂的形态来应用。制剂用通常使用的填充剂，增量剂，结合剂，润湿剂，崩解剂，表面活性剂，润滑剂等稀释剂或赋形剂来调制。这种医药制剂的形态根据治疗目的来选择，代表性的形态有片剂，丸剂，散剂，液剂，悬浮剂，乳剂，粒剂，囊剂，栓剂，注射剂（液剂，悬浮剂）等。当制成片剂时，可使用本领域公知的担体，例如赋形剂（如乳糖，白糖，氯化钠，葡萄糖，尿素，淀粉，碳酸钙，高岭土，结晶纤维素，硅酸），结合剂（如水，乙醇，丙醇，单糖浆，葡萄糖液，淀粉液，明胶溶液，羧甲基纤维素，虫胶，甲基纤维素，磷酸钾，聚乙烯基吡咯烷酮等），崩解剂（如干燥淀粉，褐藻酸钠，琼脂粉，昆布多糖粉，碳酸氢钠，碳酸钾，聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯，月桂基硫酸钠，硬脂酸单甘油酯，淀粉，乳糖等），崩解抑制剂（如白糖，硬脂精，可可油，加氢油等），吸收促进剂（如铵碱，月桂基硫酸钠等），保湿剂（如甘油，淀粉等），吸附剂（如淀粉，乳糖，高岭土，膨润土，海棉状硅酸等），润滑剂（如精制滑石，硬脂酸盐，硼酸粉，聚乙二醇等）。如需要，可将片剂制成有包衣的片剂，例如，糖衣片，明胶包复片，肠衣片，薄膜包复片或二层片，多层片等。在制成丸剂时，所用的担体为本领域公知的物质，例如赋形剂（如葡萄糖，乳糖，淀粉，可可油，硬化植物油，高岭土，滑石等），结合剂（如阿拉伯胶粉，西黄蓍胶，明胶，乙醇等），崩解剂（如昆布多糖，淀粉等）。在制造栓剂时，也可用公知的担体，例如聚乙二醇，可可脂，高级醇，高级醇的酯，明胶，半合成甘油酯等。在制造注射剂时，最好要制成杀菌、和血液张力相同的液剂，乳剂及悬浮剂。在制这些液剂，乳剂及悬浮剂时，所用的稀释剂为本领域内公知的常用物，例如水，乙醇，丙二醇，乙氧化硬脂醇，聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯。此外，为了调节张力，也可加入足够量的食盐，葡萄糖或者甘油。另外也可以含有其他辅助剂、缓冲剂，止痛剂等，还可含有着色剂，防腐剂，香料，增味剂，增甜剂等的及其他医药品。当制成糊，膏及胶状时，所用的稀释剂有例如白色凡士林，石蜡，甘油，纤维素衍生物，聚乙二醇，二氯化硅，膨润土等。

本发明的医药制剂中所含的通式（1）的化合物及其盐的量，没有特别的限制，可在广泛围内选择，但是，最好通式为（1）的化合物或其盐的量占全组合物的1-70%（重量）。

本发明的给药方式没有特别的限制，根据药剂的形态，患者的年龄，性别及其他条件，疾病的程度选用不同的给药方法。例如，在片剂，丸剂，液剂，悬浮剂，乳剂，粒剂及囊剂的情况下，可口服给药。在注射的情况下，可以单独或与葡萄糖，氨基酸等通常的辅助液体混合后进行静脉给药。此外，如必要，可用单独的药剂进行肌肉，皮肉，皮下或腹腔给药。

本发明的医药制剂的给药量根据用法，患者的年龄，性别及其他条件，疾病的程度等来选择，但通常本发明的化合物的量为1-100mg/天，kg体重，最好为5-20mg/天，kg体重。该制剂每天可分2-4次给药。

实例

下面，通过参考例、实例、制剂例和药理试验便详细地说明本发明。

参考例1

（6S，7S）-7-叠氮基-3-（1-吡咯烷基）甲基-△³-O-2-异头孢烯-4-羧酸二苯甲酯

将2g（6S，7S）-7-叠氮基-3-碘甲基-△³-O-2-异头孢烯-4-羧酸二苯甲酯溶于20ml二氯甲烷，于其中加0.39ml吡咯烷，并于室温下反应3天。反应液以0.5M柠檬酸，饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤后，以无水硫酸镁干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱（洗脱液：氯仿）分离精制，得到0.7g标题化合物。

NMR（CDCl₃）δ：

1.6～1.9（4H，m）、2.3～2.7（4H，m）、3.6～4.2（4H，m）、4.63（1H，dd）、5.20（1H，d）、6.84（1H，s）、7.0～7.6（10H，m）

参考例2

（6S，7S）-7-叠氮基-3-（1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基）甲基-△³-O-2-异头孢烯-4-羧酸二苯甲酯

将1.90g（6S，7S）-7-迭氮基-3-碘甲基-△³-O-2-异头孢菌素-4-羧酸二苯甲酯溶于60ml二氯甲烷中，于此溶液中加1.20g1，2，3，4-四氢异喹啉，并于室温下反应6小时。接着，顺次用水，饱和氯化钠水溶液洗涤此反应液，用无水硫酸钠干燥。蒸除溶剂后，以硅胶柱色谱（洗脱液：正己烷∶乙酸＝3∶2）分离精制，得到1.53g标题化合物，为白色固体。

NMR（CDCl₃）δ：

6.90～7.59（15H，m）、5.22（1H，d，J＝5Hz）、4.63（1H，dd，J＝12Hz，4Hz）、3.61～4.07（6H，m）、2.78（4H，bs）

参考例3

（6S，7S）-7-[2-（2-三苯甲基氨基噻唑基-4-）-2-甲氧亚氨基乙酰胺基]-3-羟甲基-△³-O-2-异头孢烯-4-羧酸二苯甲酯（顺式异构体）

将4.82g2-（2-三苯甲基氨基噻唑基-4-）-2-甲氧亚氨基乙酸（顺式异构体）溶解于100ml二氯甲烷，在冰冷下，加1.46g1-羟基苯并三唑（HOBT）和2.24g双环己基碳化二亚胺（DCC），并搅拌30分钟。再加3.74g（6S，7S）-7-氨基-3-羟甲基-△³-O-2-异头孢烯-4-羧酸二苯甲酯，室温下反应18小时，过滤反应液，浓缩滤液至干。残渣用硅胶柱色谱（洗脱液∶氯仿三正己烷＝5∶1）精制，得到3.49g标题化合物，为白色结晶。m.p.181-182℃。

参考例4

（6S，7S）-7-[2-（2-三苯甲基氨基噻唑基-4-）-2-甲氧亚氨基乙酰胺基]-3-甲磺酰氧甲基-△³-O-2-异头孢烯-4-羧酸二苯甲酯（顺式异构体）

将1.00g参考例3所得化合物溶于20ml二氯甲烷中在冰-盐冷却下，加0.19ml三乙胺，接着加0.16g甲磺酰氯在5ml二氯甲烷中的溶液，并搅拌30分钟。反应液依次用0.1N盐酸，饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥后，蒸除溶剂。残渣从二氯甲烷-正己烷中再进行沉淀，得到1.02g目标化合物，为白色粉末。

m.p.：141℃（153℃变成萘油状）。

实施例1

（6S，7S）-7-[2-（2-三苯甲基氨基噻唑基-4-）-2-甲氧亚氨基乙酰胺基]-3-（1-吡咯烷基）甲基-△³-O-2-异头孢烯-4-羧酸二苯甲酯（顺式异构体）

将0.7g参考例1化合物溶于50ml二氯甲烷中，加0.3ml三乙胺，冰冷下通10分钟硫化氢气之后，室温下反应2小时。依次以碳酸氢钠水溶液和氯化钠水溶液洗涤，再用无水硫酸镁干燥。过滤后，浓缩滤液。将其加入由0.74g2-（2-三苯甲基氨基噻唑基-4-）-2-甲氧亚氨基乙酸（顺式异构体）、0.35g双环己基碳化二亚胺（DCC）和0.23g1-羧基苯并三唑（HOBT）在二氯甲烷中冰冷却下反应1小时预先得的产物中，室温下反应17小时。过滤，浓缩滤液。经硅胶柱色谱（洗脱液为氯仿∶甲醇＝50∶1）分离精制，得到0.75g标题化合物。

Mp：108～110℃

NMR（CDCl₃）δ：

1.8～2.2（4H，m）、3.0～4.6

（12H，m[3.75，3H，s]）、5.76（1H，dd）、6.59（1H，s）、6.70（1H，s）、6.9～7.7（25H，m、8.59（1H，d）

实施例2

（6S，7S）-7-[2-（2-氨基噻唑基-4-）-2-甲氧亚氨基乙酰胺基]-3-（1-吡咯烷基）甲基-△³-O-2-异头孢烯-4-羧酸三氟乙酸盐（顺式异构体）

在0.4g实施例1的化合物中加入4ml60%乙酸，于40℃反应1小时之后浓缩。充分减压干燥，向其中加0.4ml苯甲醚和4ml三氟乙酸，冰冷却下反应10分钟，加乙醚，将析出的固体，过滤，干燥，得到0.14g标题化合物。

mp：120℃（变色）

NMR（DMSO-d6）δ：

1.7～2.2（4H，m）、3.0～3.6（4H，m）、3.8～5.0（8H，m[3.86，3H，s]）、5.76（1H，dd）、6.80（1H，s）、9.19（1H，d）

实施例3

（6S，7S）-7-[2-（2-氨基噻唑基-4-）-2-甲氧亚氨基乙酰胺基]-3-（1-甲基-1-吡咯烷鎓基）甲基-△³-O-2-异头孢烯-4-羧酸盐（顺式异构体）

将1g（6S，7S）-7-[2-（2-三苯甲氨基噻唑基-4-）-2-甲氧亚氨基乙酰胺基]-3-甲磺酰氧甲基-4-二苯甲酯（顺式异构体）溶解于5ml二氯甲烷中，加0.35mlN-甲基吡咯烷，并于室温下反应2天。用二氯甲烷和乙醚反复再沉淀（倾滤除去上清液）三次之后，干燥。然后，加20ml60%的乙酸，于40℃下反应1小时后浓缩，干燥后，在1ml苯甲醚存在下和冰冷却下，与10ml三氟乙酸反应10分钟，加乙醚，将析出的固体过滤。将固体再次溶于水中，加25g非离子型吸附树脂（HP-20），并以碳酸氢钠调节至pH4使吸附，装柱，水洗后用5%异丙醇水溶液洗脱。浓缩洗脱液，以甲醇-乙醚析出固体，过滤，得到0.22g标题化合物。

mp：160℃（变色）

NMR（DMSO-d6）δ：

1.8～2.3（4H，m）、3.03（3H，s）、3.2～4.8（12H，m[3.85，3H，s]）、5.59（1H，dd）、6.78（1H，s）、7.18（2H，bs）、9.23（1H，d）

实施例4

（6S，7S）-7-[2-（2-氨基噻唑基-4-）-2-异丙氧亚氨基乙酰胺基]-3-（1-甲基-1-吡咯烷鎓基）甲基-△³-O-2-异头孢烯-4-羧酸盐（顺式异构体）

按实施例3相同的方法，用适当的起始原料得到目标化合物。

m.p.：167℃（变色）

实施例5

（6S，7S）-7-[2-（2-氨基噻唑基-4-）-2-环戊氧基亚氨基乙酰胺基]-3-（1-甲基-1-吡咯烷鎓基）甲基-△³-O-2-异头孢烯-4-羧酸盐（顺式异构体）

按实施例3相同的方法，由适当的起始原料得到标题化合物。

m.p.：159℃（变色）

实施例6

（6S，7S）-7-[2-（2-氨基噻唑基-4-）-2-烯丙氧基亚氨基乙酰胺基]-3-（1-甲基-1-吡咯烷鎓基）甲基-△³-O-2-异头孢烯-4-羧酸盐（顺式异构体）

按实施例3同样的方法，由适当的起始原料得到标题化合物。

m.p.：147℃（变色）

实施例7

（6S，7S）-7-[2-（2-三苯甲基氨基噻唑基-4-）-2-甲氧基亚氨基乙酰胺基]-3-（1，2，3，4-四氢异喹啉基-2-）甲基-△³-O-2-异头孢烯-4-羧酸二苯甲酯（顺式异构体）

将参考例2所得化合物1.08g溶解于100ml二氯甲烷中，加0.35ml三乙胺，在冰冷却下通入硫化氢气。在TLC上确认原料消失和生成胺化物后，依次以1%碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤。在滤液中加1.95g2-（2-三苯甲基氨基噻唑基-4-）-2-甲氧基亚氨基乙酸（顺式异构体），冰浴冷却之后，加0.93g双环己基碳化二亚胺和0.20g1-羟基苯并三唑，室温下搅拌过液。滤出析出物，浓缩，将残渣溶解于乙酸乙酯中，滤除不溶物。滤液依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，再用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩。残渣经硅胶柱色谱（洗脱洗为氯仿）分离精制，得到1.85g标题化合物，为微黄色固体。

m.p.：152℃接近熔点时慢慢变色。

NMR（CDCl₃）δ：

6.72～7.56（32H，m）、6.58（1H，s）、5.49（1H，dd，j＝5Hz，4Hz）、4.66（2H，dd，j＝13Hz，8Hz）、3.76～4.07及4.01（m及s，合计6H）、3.64（2H，bs）、2.78（4H，bs）

实施例8

（6S，7S）-7-[2-（2-氨基噻唑基-4-）-2-甲氧基亚氨基乙酰胺基]-3-（1，2，3，4-四氢异喹啉基-2-）甲基-△³-O-2-异头孢烯-4-羧酸（顺式异构体）

将实施例7所得的化合物0.70g溶解于20ml乙酸中，加19ml水搅拌2小时。然后，减压蒸除溶剂，于残渣中加20ml甲醇溶剂，减压蒸除溶剂。残渣中再加入20ml甲醇，减压蒸除溶剂后，在1ml苯甲醚存在下，使残渣在7ml三氟乙酸中在冰冷却下反应7分钟。加50ml乙醚，分离固体，以乙酰洗涤，干燥，得到0.32g标题化合物的三氟乙酸盐。

将此产物溶解于5%的碳酸氢钠水溶液中，再加非离子吸附树脂（HP-20），并以1N盐酸调节至pH3.5。以树脂装柱，以水-异丙醇混合溶剂展开后，以10%异丙醇水溶液洗脱目的物，减压蒸除洗脱剂，冷冻干燥，得到0.09g标题化合物，为浅褐色粉末。

mp：173～178℃

变色

NMR（DMSO-d6）δ：

9.07（1H，d，J＝9Hz）、7.11

（6H，bs）、6.79（1H，s）、5.66（1H，，dd，J＝9Hz，4Hz）、

4.53（2H，dd，J＝14Hz，8Hz）、

3.83、及3.25～3.96（s及m，

合计8H）、2.85（4H，bs）

实施例9

（6S，7S）-7-[2-（2-氨基噻唑基-4-）-2-甲氧基亚氨基乙酰胺基]-3-（2-甲基-2-1，2，3，4-四氢异喹啉鎓基）甲基-△³-O-2-异头孢烯-4-羧酸盐（顺式异构体）

将实施例7所得的化合物0.85g在10ml碘甲烷和10ml甲醇的混合溶剂中搅拌过夜。蒸除溶剂后，加乙醚，可得黄色固体季盐。按实施例8同样方法，依次用乙酸-水，苯甲醚-三氟乙酸处理季盐，就可得到目的物的三氟乙酸盐。接着，于pH2.5下，吸附于阴离子性吸附于树脂上，将树脂装柱，以10%异丙醇水溶液洗脱，浓缩洗脱剂，然后冷冻干燥，得到0.14g标题化合物，为浅褐色。

mp：177℃变色

NMR（DMSO-d6）δ：

9.12（1H，d，J＝9Hz）、7.02～7.26（6H，m）、6.76（1H，s）、5.56（1H，dd，J＝9Hz，4Hz）、4.60～4.94（2H，m）、3.83ぉょび3.65～3.94（s，m，8H）、3.09（4H，bs）、2.37（3H，s）

实施例10

（6S，7S）-7-[2-（2-三苯甲基氨基噻唑基-4-）-2-甲氧基亚氨基乙酰胺基]-3-（1-吡啶鎓基）甲基]-△³-O-2-异头孢烯-4-羧酸二苯甲酯甲磺酸盐（顺式异构体）

将0.60g（6S，7S）-7-[2-（2-三苯甲基氨基噻唑基-4-）-2-甲氧基亚氨基乙酰胺基]-3-甲磺酰氧甲基-△³-O-2-异头孢烯-4-羧酸二苯甲酯（顺式异构体）溶解于10ml二氯甲烷中，向此溶液中加0.16ml吡啶，室温下反应15分钟。于反应液中加50ml乙醚，滤取生成的固体，得到0.43g微黄色标题化合物。

NMR（CDCl₃）δ：

2.67（3H，s）、3.6～4.3[4.02（3H，s）を含む5H，m]、4.49（1H，dd）、5.76（2H，ABq）、5.81（1H，dd）、6.67（1H，s）、6.78（1H，s）、7.0～7.5（25H，m）、7.6～8.0（2H，m）、8.0～8.4（1H，m）、8.7～9.2（2H，m）

实施例11

（6S，7S）-7-[2-（2-氨基噻唑基-4-）-2-甲氧基亚氨基乙酰胺基]-3-[（1-吡啶鎓基）甲基]-△³-O-2-异头孢烯-4-羧酸盐（顺式异构体）

将实施例10所得化合物0.38g加入6ml醋酸和4ml水的混合液中，于40℃下处理1小时。蒸去溶剂，在残渣中加0.3ml苯甲醚，在冰冷下以3ml三氟乙酸处理10分钟，再加50ml乙醚，滤出生成的固体。将此固体溶入50ml水，用饱和碳酸氢钠调节至pH5后，加15g非离子吸附树脂DiaionHP-20（商标名，三菱化成制），室温下搅拌10分钟，滤出树脂装柱。通入300ml水后，以2.5%异丙醇的水溶液洗脱，蒸除（溶剂，收集所要馏分。滤取以丙酮固化后的残渣，得到0.04g微红色目标化合物。

m.p.168℃（变为茶色）。

NMR（DMSO-d6）δ：

3.4～4.1[3.77（3H，s）5H，m]、4.35（1H，dd）、5.57（1H，dd）、5.73（2H，ABq）、6.68（1H，s）、7.08（2H，bs）、7.9～8.3（2H，m）、8.4～8.7（1H，m）、8.98（1H，d）、9.28（2H，d）

实施例12

（6S，7S）-7-[2-（2-氨基噻唑基-4-）-2-异丙氧亚氨基乙酰胺基]-3-（1-吡啶鎓基）甲基-△₃-O-2-异头孢烯-4-羧酸盐（顺式异构体）

用实施例10同样的方法，用适当的起始原料，可得到目标化合物。

m.o.：153℃（变色）

实施例13

（6S，7S）-7-[2-（2-氨基噻唑基-4-）-2-环戊氧基亚氨基乙酰胺基]-3-（1-吡啶鎓基）甲基-△³-O-2-异头孢烯-4-羧酸盐（顺式异构体）

以实施例11同样的方法，用适合的起始原料，可得到所需目标化合物。

m.p.：161℃（变色）

实施例14

（6S，7S）-7-[2-（2-氨基噻唑基-4-）-2-甲氧基亚氨基乙酰胺基]-3-（4-氰基甲硫基-1-吡啶鎓基]甲基-△³-O-2-异头孢烯-4-羧酸盐（顺式异构体）

将1.00g（6S，7S）-7-[2-（2-三苯甲基氨基噻唑基-4-）-2-甲氧基亚氨基乙酰胺基]-3-甲磺酰氧甲基-△³-O-2-异头孢烯-4-羧酸二苯甲酯（顺式异构体）溶于20ml二氯甲烷中，向此溶液中加0.51g4-氰基甲硫基吡啶，并于室温下搅拌48小时。向反应液中加80ml乙醚，滤出所生成的固体，并以乙醚洗涤。将此固体加入30ml醋酸和20ml水的混合液中，并于40℃下处理2小时。蒸除溶剂后，在残渣中加1ml苯甲醚，在冰冷下椅10ml三氟乙酸处理10分钟，再加80ml乙醚，滤出生成的固体。以下步骤同实施例2，以DiaionHP-20（同前述）精制，可得到0.034g微红色目标化合物。

m.p.149℃（变为褐色）。

NMR（DMSO-d6）δ：

3.5～4.1[3.78（3H，s）を含む5H，m]、4.35（1H，dd）、4.62（2H，s）、5.56（1H，dd）、5.60（2H，ABq）、6.68（1H，s）、7.07（2H，bs）、8.05（2H，d）、8.98（1H，d）、9.14（2H，d）

实施例15

（6S，7S）-7-[2-（2-氨基噻唑基-4-）-2-甲氧基亚氨基乙酰胺基]-3-[[4-（3-吡唑基）-1-吡啶鎓基]甲基]-△³-O-2-异头孢烯-4-羧酸盐（顺式异构体）

1.00g（6S，7S）-7-[2-（2-三苯甲基氨基噻唑基-4-）-2-甲氧基亚氨基乙酰胺基]-3-甲磺酰氧甲基-△³-O-2-异头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯（顺式异构体）和0.44g4-（1-三苯甲基吡唑基-3-）吡啶，以实施例14同样的方法反应，可得到0.025g微红色目标化合物。

m.p.178℃（变为褐色）

NMR（DMSO-d6）δ：

3.5～4.1[3.78（3H，s）を含む5H，m]、4.34（1H，dd）、5.55（1H，dd）、5.68（2H，ABq）、6.67（1H，s）、7.06（2H，bs）、7.16（1H，d）、7.92（1H，d）、8.42（2H，d）、8.98（1H，d）、9.22（2H，d）

实施例16

（6S，7S）-7-[2-（2-氨基噻唑基-4-）-2-异丙氧亚氨基乙酰胺基]-3-[[4-（5-噁唑基）-1-吡啶鎓基]甲基]-△³-O-2-异头孢烯-4-羧酸盐（顺式异构体）

以实施例14同样的方法，用5-（4-吡啶基）噁唑，可得到目标化合物。

m.p.：165℃（变色）

实施例17

（6S，7S）-7-[2-（2-氨基噻唑基-4-）-2-异丙氧基亚氨基乙酰胺基]-3-[（6，7-二氢-5H-1-吡啶鎓基）]甲基-△³-O-2-异头孢烯-4-羧酸盐（顺式异构体）

以实施例14同样的方法，用环戊烯并吡啶可得到目标化合物。

m.p.：158℃（变色）

实施例18

（6S，7S）-7-[2-（2-氨基噻唑基-4-）-2-环戊氧基亚氨基乙酰胺基]-3-[[4-（5-噁唑基）-1-吡啶鎓基]]甲基-△³-O-2-异头孢烯-4-羧酸盐（顺式异构体）

以实施例14同样的方法，用适合的起始原料，可得到目标化合物。

m.p.：149℃（变色）

实施例19

（6S，7S）-7-[2-（2-氨基噻唑基-4-）-2-烯丙氧基亚氨基乙酰胺基]-3-[[4-（5-噁唑基）-1-吡啶鎓基）]甲基-△³-O-2-异头孢烯-4-羧酸盐（顺式异构体）

m.p.：151℃（变色）

下面给出制剂例

制剂例1

（6S，7S）-7-[2-（2-氨基噻唑基-4-）-2-甲氧基亚氨基乙酰胺基]-3-（1-吡咯基）甲基-△³-O-2-异头孢烯-4-羧酸酯（顺式异构体） 200g

葡萄糖 250mg

注射用蒸馏水适量

总量 5ml

将（6S，7S）-7-[2-（2-氨基噻唑基-4-）-2-甲氧基亚氨基乙酰胺基]-3-（1-吡咯基）甲基-△³-O-2-异头孢烯-4-羧酸（顺式异构体）和葡萄糖溶于注射用蒸馏水后，注入5ml的安瓿，以氮气置换后，于121℃加压灭菌15分钟，可得到上述组成的注射剂。

制剂例2

（6S，7S）-7-[2-（2）氨基噻唑基-4-）-2-甲氧基亚氨基乙酰胺基]-3-（1-甲基-1-吡咯烷鎓基）甲基-△³-O-2-异头孢烯-4-羧酸盐（顺式异构体） 100g

微晶纤维素（商标名、旭化成制） 40g

玉米淀粉 30g

硬脂酸镁 2g

TC-5（商标名，信越化学工业（株）制，羟丙基甲基纤维素） 10g

聚乙二醇-6000 3g

蓖麻油 40g

乙醇 40g

将（6S，7S）-7-[2-（2-氨基噻唑基-4-）-2-甲氧基亚氨基乙酰胺基]-3-（1-甲基-1-吡咯烷鎓基）甲基-△³-O-2-异头孢烯-4-羧酸盐（顺式异构体），微晶纤维素，玉米淀粉和硬脂酸镁混合研磨后，以糖衣R10mm杵制片。所得片剂用TC-5，聚乙二醇-6000，蓖麻油和乙醇组成的涂膜剂包膜，可制得上述组成的包膜片剂。

制剂例3

（6S，7S）-7-[2-（2-氨基噻唑基-4-）-2-甲氧基亚氨基乙酰胺基]-3-（1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基）甲基-△³-O-2-异头孢烯-4-羧酸（顺式异构体） 2g

精制含水羊毛脂 5g

白蜡 5g

白色凡士林 88g

总量 100g

将白蜡加热成液状，然后加入（6S，7S）-7-[2-（2-氨基噻唑基-4-）-2-甲氧基亚氨基乙酰胺基]-3-（1，2，3，4-四氢异喹啉基-2-）甲基-△³-O-2-异头孢烯-4-羧酸（顺式异构体）、精制含水羊毛脂和白色凡士林，加热至成液状后搅拌至开始固化，可得到上述组成的软膏剂。

制剂例4

（6S，7S）-7-[2-（2-氨基噻唑基-4-）-2-甲氧基亚氨基乙酰胺基]-3-[1-吡啶鎓基）甲基]-△³-O-2-异头孢烯-4-羧酸盐（顺式异构体） 200mg

葡萄糖 250mg

注射用蒸馏水适量

总量 5ml

将（6S，7S）-7-[2-（2-氨基噻唑基-4-）-2-甲氧基亚氨基乙酰胺基]-3-[（1-吡啶鎓基）甲基-△³-O-2-异头孢烯-4-羧酸盐（顺式异构体）和葡萄糖溶解于注射用蒸馏水后，注入5ml安，用氮气置换后，于121℃下加压灭菌15分钟，得到上述组成的注射剂。

制剂例5

（6S，7S）-7-[2-（2-氨基噻唑基-4-）-2-甲氧基亚氨基乙酰胺基]-3-[（4-氰基甲硫基-1-吡啶鎓基）甲基]-△³-O-2-异头孢烯-4-羧酸盐（顺式异构体） 100g

微晶纤维素（商标名、旭化成制） 40g

玉米淀粉 30g

硬脂酸镁 2g

TC-5-（商标名，信越化学工业（株）制，羟丙基甲基纤维素） 10g

聚乙二醇-6000 3g

蓖麻油 40g

乙醇 40g

将（6S，7S）-7-[2-（2-氨基噻唑基-4-）-2-甲氧基亚氨基乙酰胺基]-3-（[4-氰基甲硫基-1-吡啶鎓基）甲基]-△³-O-2-异头孢烯-4-羧酸盐（顺式异构体），微晶纤维素，玉米淀粉和硬脂酸镁混合研磨后，用糖衣R10mm杵打片。所得片剂用聚乙二醇-6000，蓖麻油和乙醇组成的涂膜剂包膜，制得上述组成的包膜片剂。

制剂例6

（6S，7S）-7-[2-（2-氨基噻唑基-4-）-2-甲氧基亚氨基乙酰胺基]-3-[[4-（3-吡唑基）-1-吡啶鎓基]甲基-△³-O-2-异头孢烯-4-羧酸盐（顺式异构体）， 2g

精制含水羊毛脂 5g

白蜡 5g

白色凡士林 88g

总量 100g

加热白蜡成液状，接着加入（6S，7S）-7-[2-（2-氨基噻唑基-4-）-2-甲氧基亚氨基乙酰胺基]-3-[[4-（3-吡唑基）-1-吡啶鎓基]甲基]-△³-O-2-异头孢烯-4-羧酸盐（顺式异构体），精制含水羊毛脂和白色凡士林，加热成液状后，搅拌至开始固化，得到上述组成的软膏剂。

[抗菌试验]

为了研究上述实施例所制得的化合物对各种菌的抗菌作用，用琼脂稀释平板法求出最小抑制浓度（MIC）。[参见Chemotheragy，22，1126～1128（1974）]

所得结果示于表1和表2中。

将各种菌调整为1×10⁶菌数/ml（O.D.600mμ，0.07-0.16）。

供试验用的化合物为：

No.1：

（6S，7S）-7-[2-（2-氨基噻唑基-4-）-2-甲氧基亚氨基乙酰胺基]-3-[（1-吡啶烷基）甲基]-△³-O-2-异头孢烯-4-羧酸（顺式异构体）

No.2：

（6S，7S）-7-[2-（2-氨基噻唑基-4-）-2-甲氧基亚氨基乙酰胺基]-3-（1-甲基-1-吡咯烷鎓基）甲基]-△³-O-2-异头孢烯-4-羧酸盐（顺式异构体）

No.3：

（6S，7S）-7-[2-（2-氨基噻唑基-4-）-2-甲氧基亚氨基乙酰胺基]-3-[（1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基）甲基-△³-O-2-异头孢烯-4-羧酸（顺式异构体）

No.4：

（6S，7S）-7-[2-（2-氨基噻唑基-4-）-2-甲氧基亚氨基乙酰胺基]-3-（2-甲基-2-1，2，3，4-四氢异喹啉鎓）甲基-△³-O-2-异头孢烯-4-羧酸盐（顺式异构体）

No.5：

No.6：

（6S，7S）-7-[2-（2-氨基噻唑基-4-）2-甲氧基亚氨基乙酰胺基]-3-[（4-氰基甲硫基-1-吡啶鎓基）甲基]-△³-O-2-异头孢烯-4-羧酸盐（顺式异构体）

No.7

（6S，7S）-7-[2-（2-氨基噻唑基-4-）-2-甲氧基亚氨基乙酰胺基]-3-[（4-（3-吡唑基）-1-吡啶鎓基）甲基]-△³-O-2-异头孢烯-4-羧酸盐（顺式异构体）

No.8

（6S，7S）-7-[2-（2-氨基噻唑基-4-）-2-异丙氧亚氨基乙酰胺基]-3-[（4-（5-噁唑基）-1-吡啶鎓基）甲基]-△³-O-2-异头孢烯-4-羧酸盐（顺式异构体）

No.9

（6S，7S）-7-[2-（2-氨基噻唑基-4-）-2-环戊氧亚氨基乙酰胺基]-3-[[4-（5-噁唑基）-1-吡啶鎓基）甲基]-△³-O-2-异头孢烯-4-羧酸盐（顺式异构体）

No.10

No.11：

（6S，7S）-7-[2-（2-氨基噻唑基-4-）-2-环戊氧亚氨基乙酰胺基]-3-（1-甲基-1-吡咯烷鎓基）甲基-△³-O-2-异头孢烯-4-羧酸盐（顺式异构体）

No.12：

（6S，7S）-7-[2-（2-氨基噻唑基-4-）-2-异丙氧亚氨基乙酰胺基]-3-[6，7-二氢-5H-1-吡啶鎓基）]甲基-△³-O-2-异头孢烯-4-羧酸盐（顺式异构体）

No.13：

（6S，7S）-7-[2-（2-氨基噻唑基-4-）-2-烯丙氧亚氨基乙酰胺基]-3-[[4-（5-噁唑基）-1-吡啶鎓基]甲基]-△³-O-2-异头孢烯-4-羧酸盐（顺式异构体）

Claims

1、通式为(1)的2-氧杂异头孢烯化合物及其医药上允许使用的盐的制备方法，

式中

其中R¹为氨基，

R²为C_1-6烷基、或C_3-8的环烷基，

R³为如下基团：

上式中n为1或2，R⁶为C_1-6烷基，这些基团可与苯环形成一稠环；

R⁴为羧酸盐基、羧基或酯化的羧基，但是，当R²为烷基时，R³不为下式基团

该方法包括：

(1)通式为(2)的化合物

[R^4a为羧基或酯化羧基，R⁹卤原子、卤原子取代的C_1-6的烷磺酰氧基或被1至3个选自C_1-6的烷基、卤原子或硝基的取代基取代的芳磺酰氧基，]

与通式为下式的化合物反应，

[式中n和R⁶定义同上]，

得到下式所示的化合物

式中R¹，R²和R^4a定义同上，R³为下式基团，

(Ⅱ)通式为(1-a)的化合物，

在惰性介质中与通式为R⁶-R⁹化合物反应，得到通式为(4)的化合物，

在各式中，n，R¹、R²、R^4a、R⁶、R⁹定义同上，l为1

[Ⅲ]通式为(5)的胺化合物，

与通式为(6)的羧酸化合物或其羧基被活化的化合物反应，得到式(Ⅰ)化合物，

以上各式中R¹、R²、R³和R⁴定义同式1定义；或者

(Ⅳ)使式(Ⅰ)化合物与药用酸或碱化合物反应得到式(Ⅰ)化合物的药用盐。

2、权利要求1所述的方法，其中R¹为氨基，而R⁴为酯化的羧基。

3、权利要求1所述的方法，其中R¹为氨基，而R⁴为羧基或羧酸盐基。

4、权利要求3所述方法，其中的R³是如下基团：

其中n为1或2。

5、权利要求4所述方法，其中的R²是C_1-6烷基或C_3-8环烷基。

6、权利要求3所述方法，其中R³是如下基团

式中n为1或2，R⁶为C_1-6烷基。

7、权利要求6所述方法，其中R²是C_3-8环烷基。

8、权利要求7所述方法，其中R³未与苯环形成稠环。

9、权利要求7所述方法，其中R³与苯环形成稠环。

10、权利要求8所述的方法，其中制备的盐是（6S，7S）-7-[2-（2-氨基噻唑基-4-基）-2-环戊氧基亚氨基乙酰胺基]-3-[1-甲基-1-吡咯烷鎓基]甲基-△³-O-2异头孢烯-4-羧酸盐（顺式异构件）。