CN102399222A - 没食子酸苦参碱盐及其制剂的制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及没食子酸苦参碱盐的制备及其制剂的制备方法。采用本发明方法制备了没食子酸苦参碱盐，并可以将没食子酸苦参碱盐制成、片剂、胶囊剂、注射剂，还可制成供局部应用的栓剂（直肠和阴道应用）和洗剂。其药物制剂有抗心律失常、降血脂、中枢抑制、降低过敏介质的释放、抗肿瘤、利尿、抗溃疡、抗菌、治肝胆病等作用。没食子酸和苦参碱具有协同抗肿瘤、抗菌、治肝胆病和治疗心血管疾病的作用。

Description

没食子酸苦参碱盐及其制剂的制备方法和用途

技术领域

本发明为医药技术领域，涉及医药用的没食子酸苦参碱盐和其制剂及其制备方法。 

背景技术

苦参碱，属吡啶生物碱类化合物。来源于豆科植物苦参(Sophora flavescens Ait.)的根，广豆根(S.subprostrata Chun et T. Chen)的根等。具有抗心律失常、降血脂、中枢抑制、降低过敏介质的释放、抗肿瘤、利尿、抗溃疡等作用，此外还有抗菌作用以及对放射线引起的白细胞低下有防治作用，临床上有广范的应用，如临床上所应用的1.苦参碱注射液为肝胆病用药，应用于活动性慢性迁延性肝炎，其药理作用具有抑制乙型肝炎HbeAg复制，改善病理性肝炎症状与体征的作用，尚有抗癌及抗心律失常作用；2.苦参碱栓为抗菌消炎药，用于滴虫或念珠菌性阴道炎、慢性宫颈炎、亦可用于老年性阴道炎、盆腔炎等，且本品经药效学实验证明，对正常兔能够升高白细胞总数，加强机体免疫力，对痢疾杆菌、皮肤真菌、阿米巴原虫、滴虫等具有抗感染作用；3.苦参片，药理研究证实，苦参主要含苦参碱，具有抗病原微生物、抗心律 失常、升白细胞及抗肿瘤等作用。苦参碱对痢疾杆菌、大肠杆 菌、乙型链球菌、皮肤真菌及滴虫均有抑制作用。苦参能使心律 减慢，传导延长，心肌兴奋性降低。苦参碱对白细胞减少症有明显的治疗效应。苦参碱对移植性小鼠肉瘤S180具有明显抑制作 用，抑制率为61.5％。此外，苦参还具有平喘祛痰及利尿等作用。功效主治为清热燥湿，杀虫。用于湿热蕴蓄下焦所致的痢疾，肠炎，热淋及阴肿阴痒，湿疹，湿疮等。 

没食子酸化学名称为3,4,5－三羟基苯甲酸，又名五倍子酸，棓酸。是 自然 界分布很广的一种有机酸，是一种重要的精细化学品。它以游离状态存在于茶叶等许多植物中，或组成鞣质存在于五倍子、塔拉、没食子等植物中。具有抑瘤作用、防治获得性免疫缺乏综合征、抗乙肝病毒作用、杀锥虫作用。且对人体的毒性极小，安全性高，大鼠皮下注射致死剂量为4000mg/kg。 

苦参碱是碱性化合物，与没食子酸反应成盐，形成离子对化合物。本离子对化合物具有苦参碱的功效，由于两个组分的协同药理作用，可能会疗效更加优越。 

本离子对化合物具有高度亲脂性，为解决两个单一组分脂溶性能差，口服吸收不良，提高生物利用度提供了可能，从而可提高苦参碱和没食子酸的疗效。 

发明内容

本发明是苦参碱与没食子酸成盐，苦参碱有两个氮原子。一个为叔胺氮，呈碱性；另一个为酰胺氮，几乎不显碱性，所以只相当于一元碱且碱性比较强。利用其碱性与没食子酸中的羧基成盐，制备没食子酸苦参碱盐。其制备过程可用以下反应式表述： 

 

       

    

制备方法：将没食子酸(1-2 mo1)和苦参碱(l mol)加到一定量的乙醇或异丙醇溶液中，搅拌，加热回流3-4 h，加入适量活性炭，回流0.5 h，抽滤，干燥，得没食子酸苦参碱盐。

本发明所提供的没食子酸苦参碱盐制备方法，反应原材料易得，反应条件温和，操作及后处理简单。 

本发明所提供的没食子酸苦参碱盐制备中，可制成结晶水合物，因此没食子酸苦参碱盐还包括其结晶水合物。 

本发明没食子酸苦参碱盐，采用恰当的辅料和制备方法，可以制成各种药物剂型，例如注射液、粉针剂；口服用片剂、胶囊剂颗粒剂；还可制成栓剂〔直肠和阴道应用〕和洗剂供局部应用，等等。 

本发明的化合物和各种剂型对哺乳动物临床使用，包括人和动物，可以包括口、皮肤、鼻、胃等给药途径。最优选为口服。 

本发明没食子酸苦参碱盐，具有治疗心血管疾病、中枢抑制、降低过敏介质的释放、抗肿瘤、利尿、抗溃疡、抗菌、治肝胆病等作用。没食子酸和苦参碱具有协同抗肿瘤、抗菌、治肝胆病和治疗心血管疾病的作用。 

具体实施方式

   通过下面的实施例来对本发明没食子酸苦参碱盐的制备及其制剂的制备做进一步具体说明，但并不表示实施例对本发明的限制。 

实施例1. 没食子酸苦参碱盐的制备 

在500 mL干燥的圆底烧瓶中，加入取苦参碱14.9 g(0.06 mol)和没食子酸10.2 g(0.06 mol),然后加入200 mL乙醇，回流反应4 h，加入适量活性炭，回流0.5 h ，冷却结晶，析出沉淀，抽滤，烘干即得，收率为91.9％。

  

实例2、注射用没食子酸苦参碱

处方： 没食子酸苦参碱     85 g

       吐温-80             3 g

      甘露醇              100 g

      没食子酸            适量

      注射用水            2000 mL

取上述处方量的没食子酸苦参碱和吐温-80用适量注射用水溶解，再加入处方量的干露醇，充分溶解后，加入适量的没食子酸，使药液的pH为6～8，再加入针用活性炭，过滤，除去针用活性炭，精滤，检测含量合格后，将滤液分装入1000支西林瓶中，按冻干粉针剂制备工艺进行冷冻干燥。即可制备成1000瓶注射用没食子酸苦参碱冻干粉针剂，每瓶含没食子酸苦参碱85 mg。

实施例3: 没食子酸苦参碱注射液 

处方: 没食子酸苦参碱                  85 g

      吐温80                         3 g

    没食子酸                       适量

    注射用水                       2000 mL

取上述处方量的没食子酸苦参碱和吐温-80用适量注射用水溶解，加入适量的没食子酸，使药液的pH为6～8，再加入针用活性炭，精滤，检测含量合格后，将滤液分装入1000支安瓿瓶，熔封瓶口即可制备成1000瓶没食子酸苦参碱注射液，每瓶注射液2m1，含没食子酸苦参碱85mg。

实施例4. 没食子酸苦参碱胶囊 

    处方: 没食子酸苦参碱             85 g

微晶纤维素                100 g

预胶化淀粉                5 g

羧甲基淀粉钠              15 g

5%聚维酮(K30) 乙醇溶液    适量。

微粉硅胶                  1 g 

将固体物料粉碎后过80目筛，混合均匀后用聚维酮溶液制成软材，用20目筛制粒后烘干，整粒，分装至1000粒空心胶囊中，即得每粒含85 mg没食子酸苦参碱的胶囊制剂。

实施例5. 没食子酸苦参碱片 

    处方: 没食子酸苦参碱           85 g

微晶纤维素               100 g

预胶化淀粉               10 g

羧甲基淀粉钠              30 g

聚维酮(K30)乙醇溶液       适量

硬脂酸镁                  2 g

将没食子酸苦参碱、微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠粉碎后过80目筛，混合均匀后用聚维酮溶液制成软材，用20目筛制粒后烘干，整粒，后加入硬脂酸镁混匀，压制成1000片，即得没食子酸苦参碱片，每片含没食子酸苦参碱85mg。

实施例5. 没食子酸苦参碱栓 

        没食子酸苦参碱    8.5 g

        甘油明胶          100 g

   将上述处方量的甘油明胶水浴加热熔化，然后将处方量的没食子酸苦参碱加入熔化的甘油明胶中，并混合均匀，使药物均匀分散在基质中。然后趁热倾入冷却并涂有润滑剂的栓模中，至稍有溢出模口为度，冷却待完全凝固后，用刀削去溢出部分，开启模型，推出栓剂，冻干，包装，即得100片，每片含没食子酸苦参碱85 mg。

实施例6. 没食子酸苦参碱缓释片 

没食子酸苦参碱                          85 g

羟丙基甲基纤维素                        15 g

微基纤维素                              35 g

8％的聚乙烯吡喏烷酮乙醇（50％）溶液     适量

乳糖                                    10 g

硬脂酸镁                                 2 g

将没食子酸苦参碱、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、乳糖粉碎后过80目筛，混合均匀后用8％的聚乙烯吡喏烷酮乙醇（50％）溶液制成软材，用20目筛制粒后烘干，整粒，后加入硬脂酸镁混匀，压制成1000片，即得没食子酸苦参碱缓释片，每片含没食子酸苦参碱85 mg。

  

Claims (7)

1.没食子酸苦参碱盐的制备及其制剂的制备方法和用途。

2.权利要求1所述的没食子酸苦参碱盐，具有如下结构式。

3.根据权利要求2中所述，没食子酸苦参碱盐还包括其结晶水合物。

4.权利要求I和权利要求2所述的没食子酸苦参碱盐可采用以下方法制备，其制备过程可用以下反应式表述：                 

           

制备方法：将没食子酸(1-2 mo1)和苦参碱(1 mol)加到一定量的乙醇或异丙醇溶液中，搅拌，加热回流2-4 h，加入适量活性炭，回流0.5 h，抽滤，干燥，得没食子酸苦参碱盐。

5. 权利要求1至权利要求4所述的没食子酸苦参碱盐，选用恰当的药用辅料和制备方法制成可以接受的药物剂型。

6.权利要求1所述的没食子酸苦参碱盐的制剂，具体是指权利要求2、3所述的没食子酸苦参碱盐及水合物的制剂，剂型包括供口服用的片剂、胶囊剂、颗粒剂和局部应用的栓剂(直肠和阴道应用)和洗剂,供注射用的注射液和粉针剂。

7.权利要求1至权利要求5所述的没食子酸苦参碱药物盐及其制剂，在体内可分别释放出苦参碱和没食子酸，其药物制剂有抗心律失常、降血脂、中枢抑制、降低过敏介质的释放、抗肿瘤、利尿、抗溃疡、抗菌、治肝胆病等功效，没食子酸和苦参碱具有协同抗肿瘤、抗菌、治肝胆病和治疗心血管疾病的作用。