CN102397249A - 一种盐酸头孢他美酯脂质体固体制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种盐酸头孢他美酯脂质体固体制剂及其制法,所述脂质体固体制剂包括:盐酸头孢他美酯125份、二鲸蜡磷酸酯20-250份、胆固醇50-200份、吐温80 10-150份、其它可药用辅料100-250份,该固体制剂可以为片剂、颗粒剂等。本发明提供的脂质体固体制剂包封率高、粒径均匀、药物在血液循环中保留时间长,提高了制剂产品质量,减少了毒副作用,并且制备方法的设备简单,易于操作,适合于工业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种盐酸头孢他美酯脂质体固体制剂及其制法,属于医药技术领域。
背景技术
盐酸头孢他美酯(Cefetamet Pivoxil Hydrochloride),化学名称(6R,7R)-3-甲基-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4,2,0]辛-2-烯-2-甲酸新戊酰氧甲酯盐酸盐,分子式C20H25N5O7S2·HCl,分子量548.04,结构式:
头孢他美酯是口服被吸收的有生物活性头孢他美的酯类前药,为头孢他美的C2-羧酸与三甲基乙酰氧甲基结合的酯。该酯为广谱抗生素,对革兰氏阴性及阳性菌均有抑菌和杀菌作用,尤其对肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、克雷伯氏菌属有很强的抗菌力,对淋球菌和苍白螺旋体有强效。临床上盐酸头孢他美酯主要应用于呼吸道和泌尿道感染。
CN1319533C公开了一种盐酸头孢他美酯分散片及其制备方法,制备方法采用沸腾制粒工艺,同时加入辅料混合压制成片;CN101732260A公开了一种盐酸头孢他美酯的颗粒剂及其制备方法,由盐酸头孢他美酯细颗粒和药学上可接受的辅料制成;CN101612138B公开了一种盐酸头孢他美酯胶囊及其制备方法,其内容物由59%的有效活性成分、10-15%崩解剂、1-3%增溶剂、20-28%填充剂、2-3%润滑剂组成;然而上述传统的方法制备的盐酸头孢他美酯制剂生物利用度低,长期稳定性不理想。CN101721371A公开了一种盐酸头孢他美酯亚微乳固体制剂,包括盐酸头孢他美酯亚微乳颗粒1份、稀释剂0.4-3份、崩解剂0-0.5份、粘合剂0-0.2份、矫味剂0-6份、芳香剂0-0.4份和润滑剂0-0.2份,所述盐酸头孢他美酯亚微乳颗粒包含盐酸头孢他美酯1份、胆固醇2.25-15份、泊洛沙姆188 1.2-13份、去氧胆酸钠0.5-6份,然而该盐酸头孢他美酯亚微乳制剂存在包封率不高、稳定性差等问题。
为了提高盐酸头孢他美酯的生物利用度,增强其稳定性,提高疗效,本发明人对盐酸头孢他美酯脂质体固体制剂进行深入地研究。在进行了大量的实验研究后发现,采用本发明所述特定赋形剂和盐酸头孢他美酯,按照特定比例含量制成的脂质体固体制剂有效地克服了主药稳定性差、包封率不高的问题,同时提高了药物的溶出度,增加了药物在体内的保留时间,从而解决了现有技术中对于盐酸头孢他美酯固体制剂存在的难题。
发明内容:
本发明的目的在于提供一种盐酸头孢他美酯脂质体固体制剂,将盐酸头孢他美酯和二鲸蜡磷酸酯、胆固醇、吐温80制备成盐酸头孢他美酯脂质体粉末,再和其它可药用辅料制成固体制剂,极大地提高了盐酸头孢他美酯的溶出度和生物利用度,提高了制剂产品的质量,减少了毒副作用,药物在体循环中分布的时间较长,疗效明显提高。
本发明提供的盐酸头孢他美酯脂质体固体制剂,其特征在于包括盐酸头孢他美酯、二鲸蜡磷酸酯、胆固醇、吐温80和其它可药用辅料,其中盐酸头孢他美酯、二鲸蜡磷酸酯、胆固醇、吐温80的重量份数比例为:
盐酸头孢他美酯 125份
二鲸蜡磷酸酯 20-250份
胆固醇 50-200份
吐温80 10-150份。
本发明提供的盐酸头孢他美酯脂质体固体制剂,优选地,其中盐酸头孢他美酯、二鲸蜡磷酸酯、胆固醇、吐温80的重量份数比例为:
盐酸头孢他美酯 125份
二鲸蜡磷酸酯 50-150份
胆固醇 80-150份
吐温80 25-100份。
在本发明的一个优选实施方案中,所述的盐酸头孢他美酯脂质体固体制剂包括盐酸头孢他美酯125份、二鲸蜡磷酸酯150份、胆固醇150份、吐温80 100份。
在本发明的另一个优选实施方案中,所述的盐酸头孢他美酯脂质体固体制剂包括盐酸头孢他美酯125份、二鲸蜡磷酸酯50份、胆固醇100份、吐温80 75份。
在本发明的还一个优选实施方案中,所述的盐酸头孢他美酯脂质体固体制剂包括盐酸头孢他美酯125份、二鲸蜡磷酸酯90份、胆固醇80份、吐温80 25份。
本发明提供的盐酸头孢他美酯脂质体固体制剂,其中所述的其它可药用辅料在本发明上述脂质体固体制剂中的含量以重量份数计为100-250份,优选130-195份,该重量份数是以相对于盐酸头孢他美酯125份计的;其中所述的其它可药用辅料选自稀释剂、崩解剂、甜味剂、粘合剂、润滑剂及其组合,每种辅料单独的具体用量可以由本领域技术人员根据各种辅料在固体制剂中的一般用量进行选择。
本发明提供的盐酸头孢他美酯脂质体固体制剂为片剂或颗粒剂,规格通常为规格为125mg/片或袋,250mg/片或袋(以盐酸头孢他美酯计)。
本发明中,所述的稀释剂选自淀粉、乳糖、山梨醇、微晶纤维素、糊精中的一种或几种,优选为乳糖和糊精,其用量可以为所述固体制剂总重量的20-50%(w/w)。
本发明中,所述的崩解剂选自低取代羟丙纤维素、羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮的一种或几种,优选交联聚维酮,其用量可以为所述固体制剂总重量的1.5-5%(w/w)。
本发明中,所述的粘合剂选自聚维酮K30、淀粉浆、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、阿拉伯胶、黄原胶中的一种,优选为阿拉伯胶,其用量可以为所述固体制剂总重量的1-5%(w/w)。
本发明中,所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸锌、滑石粉、微粉硅胶、聚乙二醇4000、硬脂酸中的一种或几种,优选为聚乙二醇4000。其用量可以为所述固体制剂总重量的0.5-1%(w/w)。
本发明中,所述的甜味剂选自蔗糖、阿斯帕坦、糖精钠、三氯蔗糖、甜菊糖苷、甜菊素中以及它们的组合,优选为甜菊糖苷。其用量可以为所述固体制剂总重量的0.1-1%(w/w)。
本发明还提供了一种盐酸头孢他美酯脂质体固体制剂的制备方法,具体包括如下步骤:
(1)精密称取二鲸蜡磷酸酯、胆固醇、吐温80,置于梨形瓶中,加入有机溶剂,混合均匀,置于旋转蒸发仪中蒸干成膜;在旋转蒸发仪中中蒸干时间优选地为20-120分钟;
(2)向梨形瓶中加入盐酸头孢他美酯和缓冲溶液,旋转溶解30分钟,超声15-30分钟使溶液透明,0.45μm微孔滤膜过滤;
(3)将上述滤液置于-20℃冷冻5-12小时后取出,室温融化,再超声5-10分钟,喷雾干燥,即得盐酸头孢他美酯脂质体粉末;超声优选40kHz超声;
(4)将盐酸头孢他美酯脂质体粉末和稀释剂、崩解剂、甜味剂混合,过80目筛混合均匀,加入粘合剂溶液制备软材,过20目筛制粒,干燥,得到干颗粒;
(5)将干颗粒和润滑剂混合均匀,过20目筛整粒;
(6)压片或装袋,制得盐酸头孢他美酯脂质体固体制剂。
本发明的制备方法中,所述的有机溶剂选自氯仿、乙醇、苯甲醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、乙腈、正己烷和二氯甲烷中的一种或几种,优选异丙醇,其中有机溶剂的用量没有具体要求,以能够完全溶解二鲸蜡磷酸酯、胆固醇和吐温80为宜。
本发明的制备方法中,所述的粘合剂溶液是粘合剂在一定浓度的乙醇中的溶液,所述乙醇可以选自10-60%的乙醇溶液,优选30%的乙醇溶液。
本发明的制备方法中,所述的缓冲溶液选自磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液和碳酸盐缓冲液中的一种,优选pH为6.2的磷酸盐缓冲溶液。
在本文中,如果没有特别地说明,含量或用量都以重量份计;如果没有特别地说明,所采用的装置、仪器、原料、物质、用量、方法、时间、温度及其它条件等都为本领域众所周知的,或者是本领域技术人员根据本申请的描述结合现有技术可以获得的。
本发明提供的盐酸头孢他美酯脂质体固体制剂,极大提高了药物的稳定性、包封率,同时提高了药物的溶出度和生物利用度,减少了毒副作用,提高了制剂产品质量,疗效更显著。
本发明人预期本发明的脂质体固体制剂的优良性质可能是特定用量的二鲸蜡磷酸酯、胆固醇和吐温80三种材料对于具体药物盐酸头孢他美酯的共同和/或协同作用的结果。而对于本领域常用的其它膜材料磷脂例如天然磷脂和合成磷脂(采用其中的一种或两种),和胆固醇与除了吐温80之外的其它表面活性剂的组合按照本领域常规技术,制备得到的盐酸头孢他美酯脂质体都会存在稳定性较差、包封率低等问题,尤其在高温40℃、相对湿度75%±5%加速试验下,这些缺点更为明显,既不利于贮存,也不利于临床应用。
附图说明
图1为盐酸头孢他美酯释放曲线。曲线1对应于实施例1中所制备样品中盐酸头孢他美酯的释放曲线,曲线2-4分别对应于对比实施例1-3中所制备样品中盐酸头孢他美酯的释放曲线。
具体实施方式
下面参照实施例进一步详细阐述本发明,但是本领域技术人员应当理解,但本发明并不限于这些实施例以及使用的制备方法。而且,本领域技术人员根据本发明的描述可以对本发明进行对其进行等同替换、组合、改良或修饰,但这些都将包括在本发明的范围内。
实施例1盐酸头孢他美酯脂质体片
处方(1000片)
制备工艺:
(1)精密称取150g二鲸蜡磷酸酯、150g胆固醇、100g吐温80,置于梨形瓶中,加入1000ml异丙醇,混合均匀,置于旋转蒸发仪中20分钟蒸干成膜;
(2)向梨形瓶中加入125g盐酸头孢他美酯和1000ml pH为6.2的磷酸盐缓冲溶液,旋转溶解30分钟,超声15分钟使溶液透明,0.45μm微孔滤膜过滤;
(3)将上述滤液置于-20℃冷冻5小时后取出,放置于室温下融化,再超声5分钟,喷雾干燥,即得盐酸头孢他美酯脂质体粉末;
(4)将盐酸头孢他美酯脂质体粉末和160g糊精、20g交联聚维酮混合,过80目筛混合均匀,加入含10%阿拉伯胶(10g)的30%的乙醇溶液100ml制备软材,过20目筛制粒,干燥;
(5)将干颗粒和5g聚乙二醇4000混合均匀,过20目筛整粒;
(6)压片,制得盐酸头孢他美酯脂质体片。
实施例2盐酸头孢他美酯脂质体片
处方(1000片)
制备工艺:
(1)称取100g二鲸蜡磷酸酯、200g胆固醇、150g吐温80,置于梨形瓶中,加入1000ml异丙醇,混合均匀,置于旋转蒸发仪中60分钟蒸干成膜;
(2)向梨形瓶中加入250g盐酸头孢他美酯和1000ml pH为6.2的磷酸盐缓冲溶液,旋转溶解30分钟,超声30分钟使溶液透明,0.45μm微孔滤膜过滤;
(3)将上述滤液置于-20℃冷冻12小时后取出,融化,再超声10分钟,喷雾干燥,即得盐酸头孢他美酯脂质体粉末;
(4)将盐酸头孢他美酯脂质体粉末和200g糊精、15g交联聚维酮混合,过80目筛混合均匀,加入含10%阿拉伯胶的30%的乙醇溶液100ml制备软材,过20目筛制粒,干燥;
(5)将干颗粒和5g聚乙二醇4000混合均匀,过20目筛整粒;
(6)压片,制得盐酸头孢他美酯脂质体片。
实施例3盐酸头孢他美酯脂质体颗粒
处方(1000袋)
制备工艺:
(1)称取180g二鲸蜡磷酸酯、160g胆固醇、50g吐温80,置于梨形瓶中,加入1000ml氯仿,置于旋转蒸发仪中120分钟蒸干成膜;
(2)向梨形瓶中加入250g盐酸头孢他美酯和1000ml pH为6.2的枸橼酸盐缓冲液,旋转溶解30分钟,超声30分钟使溶液透明,0.45μm微孔滤膜过滤;
(3)将上述滤液置于-20℃冷冻5小时后取出,融化,再超声10分钟,喷雾干燥,即得盐酸头孢他美酯脂质体粉末;
(4)将盐酸头孢他美酯脂质体粉末和240g乳糖、20g交联聚维酮和1g甜菊糖苷混合,过80目筛混合均匀,加入10%阿拉伯胶的30%的乙醇溶液120ml制备软材,过20目筛制粒,干燥;
(5)将干颗粒和5g聚乙二醇4000混合均匀,过20目筛整粒;
(6)装袋,制得盐酸头孢他美酯脂质体颗粒。
对比例
分别选用本发明所选择组分之外的其它成分,如常用制备脂质体的卵磷脂,以及本发明组分的含量配比之外的其它组分的组合,进行对比例试验
各对比例的组分及含量如下表所示:
表1对比例试验
按以上处方组分分别制备盐酸头孢他美酯脂质体片剂和颗粒剂,制备方法分别类似于实施例1-3。
试验例1脂质体的考察
将实施例1-3和对比例1-3中所制备的样品进行质量考察,主要进行脂质体形态观察、粒径测定和脂质体包封率测定。
其中脂质体形态和粒径测定采用光学显微镜法和statistica5.0统计软件运算观察约1000粒求平均值。包封率测定采用柱层析分离结合分光光度法测定,该方法操作步骤为:用柱层析分离将药物溶液中的脂质体分离出来,利用表面活性剂破坏脂质体双分子层,使药物释放出来后再以HPLC法与标准品对照计算出包封率,由公式Q渗%=(W包-W贮)/W包×100%计算渗漏率。
各项统计结果如下表
表2 脂质体的考察
以上结果充分说明了本发明实施例1-3制备的脂质体较对比例1-3制备的脂质体效果好,形态规则,粒径大小均一,包封率较高,渗漏率很低,证明了本发明的实际可行性和意想不到的技术效果。
试验例2稳定性和溶出度考察
将以上实施例制备的样品与上市的盐酸头孢他美酯片(四川方向药业有限公司,批号:H20100148)在高温40℃、相对湿度75%的条件下6个月,进行加速试验考察,结果如表3。
表3 加速试验结果
由以上结果可知,加速6月时,上市制剂溶出度减小,含量降低,有关物质升高;而本发明的样品溶出度、含量和有关物质变化均不明显,充分说明本发明的产品较上市制剂和没有按照本发明组成和配方制备的对比例有较高的稳定性。
试验例3释放度试验考察
将实施例1和对比例1、对比例2、对比例3中所制备的样品进行了释放度检查。该试验按照中国药典2010版附录XD释放度测定法中的第一法进行,并对统计的各样品试验结果制作了释放曲线,本实验中取样时间点为:1、2、4、6、8小时,试验结果如下:
表4 盐酸头孢他美酯的释放数据
曲线1为实施例1所制备样品的盐酸头孢他美酯释放数据,曲线2-4为对比例1-3中所制备样品的盐酸头孢他美酯释放数据。
由试验结果可知实施例1的脂质体固体制剂的稳定性和体外释放度优于对比例1-3,因此本发明的方法极大地改善了制剂的稳定性和释放效果。
Claims (8)
1.一种盐酸头孢他美酯脂质体固体制剂,其特征在于包括盐酸头孢他美酯、二鲸蜡磷酸酯、胆固醇、吐温80和其它可药用辅料,其中盐酸头孢他美酯、二鲸蜡磷酸酯、胆固醇、吐温80的重量份数为:
盐酸头孢他美酯 125份
二鲸蜡磷酸酯 20-250份
胆固醇 50-200份
吐温80 10-150份。
2.根据权利要求1的盐酸头孢他美酯脂质体固体制剂,其中盐酸头孢他美酯、二鲸蜡磷酸酯、胆固醇、吐温80的重量份数为:
盐酸头孢他美酯 125份
二鲸蜡磷酸酯 50-150份
胆固醇 80-150份
吐温80 25-100份。
3.根据权利要求1或2任一所述的盐酸头孢他美酯脂质体固体制剂,其特征在于所述的其它可药用辅料选自稀释剂、崩解剂、甜味剂、粘合剂、润滑剂及其组合,所述的其它可药用辅料的含量以重量份数计为100-250份,优选130-195份。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的盐酸头孢他美酯脂质体固体制剂,其特征为所述固体制剂为片剂或颗粒剂。
5.根据权利要求4的所述的盐酸头孢他美酯脂质体固体制剂,其中所述片剂或颗粒剂的规格为125mg/片或袋,250mg/片或袋(以盐酸头孢他美酯计)。
6.一种权利要求1-5中任一项所述的盐酸头孢他美酯脂质体固体制剂的制备方法,其特征在于包括如下步骤:
(1)精密称取二鲸蜡磷酸酯、胆固醇、吐温80,置于梨形瓶中,加入有机溶剂,混合均匀,置于旋转蒸发仪中蒸干成膜;
(2)向梨形瓶中加入盐酸头孢他美酯和缓冲溶液,旋转溶解30分钟,超声15-30分钟使溶液透明,0.45μm微孔滤膜过滤;
(3)将上述滤液置于-20℃冷冻5-12小时后取出,室温融化,再超声5-10分钟,喷雾干燥,即得盐酸头孢他美酯脂质体粉末;
(4)将盐酸头孢他美酯脂质体粉末和稀释剂、崩解剂、甜味剂混合,过80目筛混合均匀,加入粘合剂溶液制备软材,过20目筛制粒,干燥,得到干颗粒;
(5)将干颗粒和润滑剂混合均匀,过20目筛整粒;
(6)压片或装袋,制得盐酸头孢他美酯脂质体固体制剂。
7.根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于所述有机溶剂选自氯仿、乙醇、苯甲醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、乙腈、正己烷和二氯甲烷中的一种或几种,优选异丙醇。
8.根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于所述缓冲溶液选自磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液和碳酸盐缓冲液中的一种,优选pH值为6.2的上述缓冲液,更优选pH为6.2的磷酸盐缓冲溶液。
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