CN102395599A - 铜氧还蛋白衍生肽的修饰及其使用方法 - Google Patents

铜氧还蛋白衍生肽的修饰及其使用方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供具有改进的药代动力学特性的具有药理学活性的修饰的铜氧还蛋白衍生肽以及使用它们治疗患有与所述药理学活性有关的多种病症的哺乳动物的方法。铜氧还蛋白衍生肽的修饰包括增加肽的血浆半衰期、增加药理学活性的比活、降低免疫原性和减少肽的生物转化的氨基酸序列变体和结构衍生。修饰的铜氧还蛋白衍生肽可以用于治疗哺乳动物的癌症、与不适当血管发生有关的病况、病毒和细菌感染且特别是HIV和疟疾、与肝配蛋白信号传导有关的病况的方法以及用于递送运货化合物包括诊断化合物至癌细胞的方法。

Description

铜氧还蛋白衍生肽的修饰及其使用方法
相关申请的交叉引用
本申请根据35U.S.C.§§119和120要求2009年2月19日提交的美国专利申请第12/389,120号的优先权，并且是2009年2月19日提交的美国专利申请第12/389,120号的部分继续申请，美国专利申请第12/389,120号是2008年12月1 5日提交的美国专利申请第12/3 14,703号的部分继续申请，美国专利申请第12/314,703号要求2007年12月14日提交的美国专利申请第61/013,709号的优先权；并且是2007年9月11日提交的美国专利申请第11/853,497号的部分继续申请，美国专利申请第11/853,497号要求2006年9月11日提交的美国临时专利申请第60/843,388号的优先权；并且是2005年10月6日提交的美国专利申请第11/244,105号的部分继续申请，美国专利申请第11/244,105号要求2004年10月7日提交的美国临时专利申请第60/616,782号、2005年5月13日提交的美国临时专利申请第60/680,500号和2005年7月19日提交的美国临时专利申请第60/700,297号的优先权。那些申请的全部内容通过引用全文并入本文。
发明领域
本发明涉及具有改进的药代动力学特性的具有药理学活性的修饰的铜氧还蛋白(cupredoxin)衍生肽以及使用它们治疗患有与所述药理学活性有关的多种病症的哺乳动物的方法。铜氧还蛋白衍生肽的修饰包括可增加肽的血浆半衰期、增加药理学活性的比活、降低免疫原性和/或减少肽的生物转化的氨基酸序列变体和结构衍生。修饰的铜氧还蛋白衍生肽可以用于治疗哺乳动物的癌症、与不适当血管发生有关的病况、病毒和细菌感染且特别是HIV和疟疾、与肝配蛋白(ephrin)信号传导有关的病况的方法以及用于递送运货化合物(cargo compound)包括诊断化合物至癌细胞的方法。
背景
来自铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)的铜氧还蛋白天青蛋白是有前途的新的治疗及诊断分子。由铜绿假单胞菌产生的两种氧化还原蛋白，铜氧还蛋白天青蛋白和细胞色素C551(Cyt C551)，均进入J774细胞并且同正常细胞相比显示了对于人癌细胞的显著的细胞毒性。Zaborina等人，Microbiology 146：2521-2530(2000)。天青蛋白还可以进入人黑色素瘤UISO-Mel-2或人乳腺癌MCF-7细胞。Yamada等人，PNAS 99：14098-14103(2002)；Punj等人，Oncogene 23：2367-2378(2004)；Yamada等人，Cell.Biol.7：14181431(2005)。此外，来自铜绿假单胞菌的天青蛋白优先进入J774小鼠网状细胞肉瘤细胞，与肿瘤抑制蛋白p53形成复合物并稳定肿瘤抑制蛋白p53，增加p53的细胞内浓度并诱导细胞凋亡。Yamada等人，Infection and Immunity，70：7054-7062(2002)。与非癌细胞相比，天青蛋白还引起人骨肉瘤细胞中细胞凋亡的显著增加。Ye等人，Ai Zheng24：298-304(2003)。来自氧化亚铁硫杆菌(Thiobacillus ferrooxidans)的铁硫菌蓝蛋白(rusticyanin)也可以进入巨噬细胞并诱导细胞凋亡。Yamada等人，cell cycle3：1182-1187(2004)；Yamada等人，Cell.Micro.7：1418-1431(2005)。来自层理席蓝细菌(Phormidium laminosum)的质体蓝素和来自裂环无色杆菌(Achromobacter cycloclastes)的假天青蛋白也是针对巨噬细胞的细胞毒素。美国专利公布第20060040269号，2006年2月23日公开。天青蛋白分子的不同结构域的详细研究表明氨基酸50-77(p28)(SEQ IDNO：13)代表推定的对内化和随后的细胞凋亡活性来说关键性的蛋白转导结构域(PTD)。Yamada等人，Cell.Microbial.7：1418-1431(2005)，尽管没有确定细胞进入的可能路线。
天青蛋白目前还已知具有治疗重要的其他药理学活性。已知它抑制人脐带血管内皮细胞(HUVEC)中的血管发生。2006年7月19日提交的美国专利申请第11/488,693号。还已知来自铜绿假单胞菌的天青蛋白的抑制外周血单核细胞中HIV-1感染的增加和抑制感染疟疾的哺乳动物的红细胞的寄生虫血症的能力。Chaudhari等人，cell cycle.5：1642-1645(2006)。还已知来自铜绿假单胞菌的天青蛋白干扰多种哺乳动物细胞和组织中的肝配蛋白信号传导系统。2006年5月19提交的美国专利申请第11/436.592号。
因此已经发现，天青蛋白，尤其是衍生自天青蛋白的两种肽，18-mer和28-mer在治疗和诊断上是有用的。然而，患者体内治疗剂的功效是取决于多种因素。除了治疗药物自身的活性之外，还有治疗药物的药代动力学特性以及其如何与药物被施用之后发生的各种过程相关，所述过程即吸收、分布、代谢和排泄。药物的这些药代动力学特性描绘了这些生物学过程如何以及以何种程度影响所施用的药物的功效，而这些特性包括血流中的药物半衰期、药物的肝脏首过代谢、药物的体积分布、药物的白蛋白结合程度等。这些药代动力学特性中的每一个可对药物的功效具有深刻的影响。
药物吸收进入患者的血流的位点取决于施用的途径。例如，口服施用的药物可能因为药物的化学和物理性质而在消化道的某一位点比另外的位点吸收更多。在另一个方面，胃肠外施用的吸收不仅比口服施用快，而且由于药物的损失少得多而药物的血液水平是更加可预测的，特别是在静脉施用中。生物利用度是所施用的药物到达体循环的分数。
药物从血流进入细胞外流体(间质)和/或组织细胞的分布可以因药物的不同方面而改变。药物在体内的分布可以表示为“药物的体积分布”，其是药物散布于其中的流体的假定体积。药物的结构可能影响药物分布，因为疏水性药物更易于移动穿过大多数的生物膜并因此可分布在组织的细胞之内。药物也可结合血液蛋白并因此延迟其进入周围组织。例如，当在血流中时，萘普生是99％与血浆蛋白结合，青霉素是60％结合，阿莫西林仅有20％结合，而米诺地尔是不结合的。Howard C.Ansel等人，Pharmaceutical Dosage Forms and Delivery Systems 129(药物剂型和递送系统129)(Lippincott，Williams and Wilkins 1999)。结合的药物既不暴露于身体的解毒过程，也不经由通过肾小球的过滤从血流中除去。结合的药物称为无活性部分而未结合的部分认为是活性部分。药物的结合部分用作药物的储藏库，即，当游离药物的水平不再足以确保蛋白质饱和时，其以未结合的活性形式释放进入血流。因此，血流中结合的药物将留在体内更长的时段并将需要较低频率的给药。患者中药物的代谢还将影响其功效。很多药物在从身体排出之前经历生物转化。药物的生物转化可能产生更加水溶性、更加离子化、较少能够结合血浆和组织中的蛋白、较少能够穿透细胞膜以及使药物药理学活性降低的其他方面的药物的形式。生物转化的药物因此可具有更低毒性和更易于排出。存在将药物生物转化的四种主要途径：氧化、还原、水解和结合(conjugation)。氧化反应主要是由与肝细胞内内质网结合的氧化酶催化。还原反应由主要在消化道和肝中的还原酶催化。水解分解由主要在肝中的酯酶催化。葡糖苷酸结合作用，药物最常见的生物转化途径，通过药物和葡萄糖醛酸组合形成易于从身体消除的药物的离子形式而发生。Christensen等人，J.Pharm.Pharmacol.37：91-95(1985)。增加消除的其他生物转化的过程包括甲基化和酰化。
药物从体内的排泄可以通过多种途径发生。肾在将药物于尿中消除中具有支配作用。然而，药物还可以通过肝从血浆中消除。特别是对于口服施用的药物来说，肝在确定药物的血浆半衰期中起重要作用。
发明概述
本发明的一个方面提供了分离的修饰的铜氧还蛋白衍生肽，它是铜氧还蛋白衍生肽的变体、截短物(truncation)或衍生物。在一些实施方案中，修饰包括环化。在一个实施方案中，环化是酶环化。在另一个实施方案中，环化产生硫醚环化。在另一个实施方案中，硫醚环化通过将半胱氨酸残基加至脱氢丙氨酸和脱氢α-氨基丁酸(dehydrobutrine)残基形成。在另一个实施方案中，脱氢丙氨酸和脱氢α-氨基丁酸残基分别源自丝氨酸和苏氨酸的脱水。在另一个实施方案中，NisB将丝氨酸和苏氨酸脱水。
在一个实施方案中，分离的修饰的铜氧还蛋白衍生肽与未修饰的铜氧还蛋白衍生肽相比具有改进的药代动力学特性。改进的药代动力学特性可以是下列的一种或多种：(1)肽在患者中更不易生物转化，(2)肽以更低的速率从患者身体排泄，(3)肽具有增加的其三级结构的稳定性以及(4)肽具有更长的血浆半衰期。此外，分离的肽可具有铜氧还蛋白的至少一种药理学活性。感兴趣的特定药理学活性包括(1)进入哺乳动物癌细胞，(2)不进入非癌性哺乳动物细胞，(3)进入癌前期哺乳动物细胞，(4)杀死哺乳动物癌细胞，(5)杀死癌前期哺乳动物细胞，(6)抑制哺乳动物癌细胞的生长，(7)抑制HIV-1感染，(8)抑制感染疟疾的红细胞的寄生虫血症，(9)干扰肝配蛋白信号传导系统和(10)抑制血管发生。
修饰的铜氧还蛋白衍生肽可以衍生自来自铜绿假单胞菌、层理席蓝细菌、百日咳石莼(Ulva pertussis)、氧化亚铁硫杆菌、裂环无色杆菌、丁香假单胞菌(Pseudomonas syringae)、脑膜炎奈瑟球菌(Neisseriameningitidis)、副溶血弧菌(Vibrio par ahaemolyticus)、支气管败血性博德特氏菌(Bordetella bronchiseptica)、百日咳博德特氏菌(Bordetella pertussis)、橙色绿屈挠菌(Chloroflexus aurantiacus)和淋病奈瑟球菌(Neisseriagonorrhoeae)的铜氧还蛋白。铜氧还蛋白可以是天青蛋白、质体蓝素、铁硫菌蓝蛋白、假天青蛋白、绿丝菌蓝色铜蛋白(auracyanin)、漆树蓝蛋白、黄瓜碱性蛋白或天青蛋白样蛋白。在特定的实施方案中，铜氧还蛋白可以是SEQ ID NO：1-12中的一种。分离的修饰的铜氧还蛋白衍生肽可以是铜氧还蛋白的截短物。在特定的实施方案中，肽可以是SEQ ID NO：13-47中的一种。在其他特定实施方案中，SEQ ID NO：1-12与所述分离的肽具有至少约90％同一性。在一些实施方案中，分离的修饰的铜氧还蛋白衍生肽可能比相应的未修饰的铜氧还蛋白更不易发生水解。特别地，分离的肽可能具有铜氧还蛋白衍生肽的序列中的一个或多个天冬酞胺或丝氨酸残基，所述残基被另外的氨基酸残基特别是谷氨酸或苏氨酸残基替代。
在一些实施方案中，分离的修饰的铜氧还蛋白衍生肽更不易发生脱酰胺作用。在特定的实施方案中，铜氧还蛋白衍生肽的一个或多个甘氨酸残基被另一种氨基酸残基特别是苏氨酸或丙氨酸残基替代。在一些实施方案中，铜氧还蛋白衍生肽中相当于铜绿假单胞菌天青蛋白(SEQ ID NO：1)的残基58或63的甘氨酸残基中的一个或多个可以被替代。在另一个的特定的实施方案中，分离的肽可包括SEQ ID NO：30。
在一些实施方案中，分离的修饰的铜氧还蛋白衍生肽更不易发生氧化。特别地，分离的肽可具有铜氧还蛋白衍生肽的一个或多个甲硫氨酸或半胱氨酸残基，所述残基被另一种氨基酸残基特别是亮氨酸或缬氨酸残基替代。在特定的实施方案中，铜氧还蛋白衍生肽中相当于铜绿假单胞菌天青蛋白(SEQ ID NO：1)的残基56或64的一个或多个甲硫氨酸残基被替代。在另一个的特定实施方案中，分离的肽可含有SEQ ID NO：31或SEQID NO：32。
在一些实施方案中，分离的修饰的铜氧还蛋白衍生肽可能更不易于二酮哌嗪和焦谷氨酸形成。特别地，分离的肽可在从铜氧还蛋白衍生肽的N-末端的位置1、2或3具有甘氨酸残基，所述残基被另一种氨基酸残基取代。此外，分离的肽可在从铜氧还蛋白衍生肽的N-末端的位置3具有脯氨酸残基，所述残基被另一种氨基酸残基取代。此外，分离的肽可能在铜氧还蛋白衍生肽的N-末端具有天冬酰胺残基，所述残基被另一种氨基酸残基取代。
在一些实施方案中，分离的修饰的铜氧还蛋白衍生肽可能是较不易于外消旋化作用。特别地，分离的肽可能具有被氨基酸残基的D-异构体替代的铜氧还蛋白衍生肽的一个或多个氨基酸残基。在一个特定实施方案中，铜氧还蛋白衍生肽的所有氨基酸残基被所述氨基酸残基的D-异构体替代。在另一个特定实施方案中，分离的肽包括SEQ ID NO：45。
在一些实施方案中，分离的修饰的铜氧还蛋白衍生肽可能更不易降解。特别地，铜氧还蛋白衍生肽的N-末端可被乙酰化。此外，铜氧还蛋白衍生肽的C-末端可被酰胺化。在一个特定实施方案中，分离的肽是SEQ IDNO：33。
在一些实施方案中，分离的修饰的铜氧还蛋白衍生肽被修饰以增加其三级结构的稳定性。特别地，分离的肽可被修饰以增加至少一种α-螺旋的稳定性。在一些实施方案中，铜氧还蛋白衍生肽的至少一个甘氨酸、脯氨酸、丝氨酸、天冬氨酸、丙氨酸、苏氨酸、缬氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、半胱氨酸、组氨酸、赖氨酸和精氨酸氨基酸残基被亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸、酪氨酸、色氨酸或甲硫氨酸替代。在一个特定的实施方案中，铜氧还蛋白衍生肽的替代的残基可在与铜绿假单胞菌天青蛋白的残基53-56、58-64和68-70相当的残基中。在其他特定实施方案中，相当于铜绿假单胞菌天青蛋白的残基57的残基处的谷氨酰胺可以被色氨酸残基替代，相当于铜绿假单胞菌天青蛋白的残基52的残基处的苏氨酸可被色氨酸残基替代，相当于铜绿假单胞菌天青蛋白的残基61的残基处的苏氨酸可被色氨酸残基替代和/或相当于铜绿假单胞菌天青蛋白的残基63的残基处的甘氨酸被色氨酸残基替代。在其他特定实施方案中，分离的肽包括SEQ ID NO：34-44中的一种。
在另外的实施方案中，分离的肽可以具有铜氧还蛋白衍生肽的两个或多个的赖氨酸残基，所述残基由ε-(3，5-二硝基苯甲酰)赖氨酸残基以i(i+4)的间隔取代。特别地，铜氧还蛋白衍生肽的被替代的残基可在相当于铜绿假单胞菌天青蛋白的残基53-56、58-64和68-70的残基内。在另外的实施方案中，分离的肽可具有以i(i+4)的间隔取代至铜氧还蛋白衍生肽中的组氨酸-半胱氨酸或组氨酸-组氨酸残基对，以及Cu、Zn、Cd和Ru中的至少一种。在一个特定的实施方案中，分离的肽可具有相当于铜绿假单胞菌天青蛋白的残基53-56、58-64和68-70的残基内的铜氧还蛋白衍生肽的替代的残基。
在另一个实施方案中，分离的肽可具有被具有烯烃负载系链的α，α-二取代的非天然氨基酸取代的铜氧还蛋白衍生肽中的一对或多对天然氨基酸残基，所述非天然氨基酸相应于所述天然氨基酸。分离的肽可在相当于铜绿假单胞菌天青蛋白的残基53-56、58-64和68-70的残基内具有铜氧还蛋白衍生肽的替代的残基。在一些实施方案中，分离的修饰的铜氧还蛋白衍生肽可具有与铜氧还蛋白衍生肽共价结合的一个或多个PEG(聚乙二醇)分子。特别地，分离的肽可具有与铜氧还蛋白衍生肽的一个或多个半胱氨酸残基共价结合的一个或多个PEG分子。在特定的实施方案中，分离的肽可具有与相当于铜绿假单胞菌天青蛋白(SEQ ID NO：1)的残基3、6和112中的一个或多个的一个或多个半胱氨酸残基共价结合的一个或多个PEG分子。在另一个实施方案中，半胱氨酸残基可被取代至铜氧还蛋白衍生肽中并且可与PEG分子共价结合。
在另一个实施方案中，分离的肽可具有在赖氨酸、半胱氨酸、组氨酸、精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、N-末端氨基或C-末端羧酸处与铜氧还蛋白衍生肽共价结合的一个或多个PEG分子。在特定的实施方案中，分离的肽具有与PEG分子共价结合的一个或多个赖氨酸残基或C-末端羧酸。在另一个实施方案中，一个或多个赖氨酸、半胱氨酸、组氨酸、精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸残基可被取代至铜氧还蛋白衍生肽中并可与PEG分子共价结合。
在另外的实施方案中，一个或多个PEG分子可与铜氧还蛋白衍生肽的一个或多个氨基共价结合，或者与铜氧还蛋白衍生肽随机共价结合。
每个铜氧还蛋白衍生肽的PEG分子的平均分子量可以是约200至约100,000道尔顿。铜氧还蛋白衍生肽可与一个或多个支链PEG分子共价结合，特别地，当支链PEG分子是约50kDa时。铜氧还蛋白衍生肽可与一个或多个直链PEG分子共价结合，特别是当直链PEG分子是约5kDa时。
本发明的另一个方面是药物组合物，其可包含修饰的铜氧还蛋白衍生肽和药学上可接受的载体。
本发明的另一个方面是治疗哺乳动物患有的病症的方法，其可包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的修饰的铜氧还蛋白衍生肽。在特定的实施方案中，哺乳动物是人。
本发明的另一个方面是分离的肽，其包含或可选地由氨基酸序列X1SX2AADX3X4X5VVX6DX7X8ASGLDKDYLKPDX9(SEQ ID NO：48)组成；其中X1选自由L和乙酰化的L组成的组；X2选自T和W组成的组；X3选自M、L和V组成的组；X4选自Q和W组成的组；X5选自G和A组成的组；X6选自T和W组成的组；X7选自G、T和W组成的组；X8选自M、L和V组成的组；以及X9选自D和酰胺化的D组成的组。
本发明的另一个方面是分离的肽，其包含或可选地由氨基酸序列X1DPKLYDKDLGSAX2X3DX4VVX5X6X7DAAX8SX9(SEQ ID NO：49)组成；其中X1选自由D和乙酰化的D组成的组；X2选自M、L和V组成的组；X3选自G、T和W组成的组；X4选自T和W组成的组；X5选自G和A组成的组；X6选自Q和W组成的组；X7选自M、L和V组成的组；X8选自T和W组成的组；以及X9选自L和酰胺化的L组成的组。
本发明的另一个方面是分离的肽，其包含或由为使用本文公开的技术和方法中的一种或多种修饰的铜氧还蛋白衍生肽的SEQ ID NO：50-3506的序列组成。
序列简述
SEQ ID NO：1是来自铜绿假单胞菌的野生型天青蛋白的氨基酸序列。
SEQ ID NO：2是来自层理席蓝细菌的质体蓝素的氨基酸序列。
SEQ ID NO：3是来自氧化亚铁硫杆菌的铁硫菌蓝蛋白的氨基酸序列。
SEQ ID NO：4是来自裂环无色杆菌的假天青蛋白的氨基酸序列。
SEQ ID NO：5是来自丁香假单胞菌的天青蛋白的氨基酸序列。
SEQ ID NO：6是来自淋病奈瑟球菌的Laz的氨基酸序列。
SEQ ID NO：7是来自脑膜炎奈瑟球菌的Laz的氨基酸序列。
SEQ ID NO：8是来自副溶血弧菌的天青蛋白的氨基酸序列。
SEQ ID NO：9是来自支气管败血性博德特氏菌的天青蛋白的氨基酸序列。
SEQ ID NO：10是来自橙色绿屈挠菌的绿丝菌蓝色铜蛋白A的氨基酸序列。
SEQ ID NO：11是来自橙色绿屈挠菌的绿丝菌蓝色铜蛋白B的氨基酸序列。
SEQ ID NO：12是来自百日咳博德特氏菌的天青蛋白的氨基酸序列。
SEQ ID NO：13是来自铜绿假单胞菌的野生型天青蛋白(p28)的50-77氨基酸片段的氨基酸序列。
SEQ ID NO：14是来自铜绿假单胞菌的野生型天青蛋白(p28)的50-67氨基酸片段的氨基酸序列。
SEQ ID NO：15是来自铜绿假单胞菌的野生型天青蛋白的36-128氨基酸片段的氨基酸序列。
SEQ ID NO：16是来自铜绿假单胞菌的野生型天青蛋白的36-89氨基酸片段的氨基酸序列。
SEQ ID NO：17是来自铜绿假单胞菌的野生型天青蛋白的36-77氨基酸片段的氨基酸序列。
SEQ ID NO：18是来自铜绿假单胞菌的野生型天青蛋白的36-50氨基酸片段的氨基酸序列。
SEQ ID NO：19是来自铜绿假单胞菌的野生型天青蛋白的50-66氨基酸片段的氨基酸序列。
SEQ ID NO：20是来自铜绿假单胞菌的野生型天青蛋白的67-77氨基酸片段的氨基酸序列。
SEQ ID NO：21是来自橙色绿屈挠菌的绿丝菌蓝色铜蛋白B的57-89氨基酸片段的氨基酸序列。
SEQ ID NO：22是来自百日咳博德特氏菌的天青蛋白的50-77氨基酸片段的氨基酸序列。
SEQ ID NO：23是来自脑膜炎奈瑟球菌的Laz蛋白的89-115氨基酸片段的氨基酸序列。
SEQ ID NO：24是来自来自铜绿假单胞菌的天青蛋白的53-70氨基酸片段的氨基酸序列。
SEQ ID NO：25是来自铜绿假单胞菌的天青蛋白的53-64氨基酸片段的氨基酸序列。
SEQ ID NO：26是来自铜绿假单胞菌的天青蛋白的51-77氨基酸片段的氨基酸序列。
SEQ ID NO：27是来自丁香假单胞菌的天青蛋白的51-77氨基酸片段的氨基酸序列。
SEQ ID NO：28是来自副溶血弧菌的天青蛋白的52-78氨基酸片段的氮基酸序列。
SEQ ID NO：29是来自支气管败血性博德特氏菌的天青蛋白的51-77氨基酸片段的氨基酸序列。
SEQ ID NO：30是铜绿假单胞菌天青蛋白的50-77氨基酸区的变体形式的人工序列。
SEQ ID NO：31是铜绿假单胞菌天青蛋白的50-77氨基酸区的变体形式的人工序列。
SEQ ID NO：32是铜绿假单胞菌天青蛋白的50-77氨基酸区的变体形式的人工序列。
SEQ ID NO：33是铜绿假单胞菌天青蛋白的50-77氨基酸区的变体形式的人工序列。
SEQ ID NO：34是铜绿假单胞菌天青蛋白的50-77氨基酸区的变体形式的人工序列。
SEQ ID NO：35是铜绿假单胞菌天青蛋白的50-77氨基酸区的变体形式的人工序列。
SEQ ID NO：36是铜绿假单胞菌天青蛋白的50-77氨基酸区的变体形式的人工序列。
SEQ ID NO：37是铜绿假单胞菌天青蛋白的50-77氨基酸区的变体形式的人工序列。
SEQ ID NO：38是铜绿假单胞菌天青蛋白的50-77氨基酸区的变体形式的人工序列。
SEQ ID NO：39是铜绿假单胞菌天青蛋白的50-77氨基酸区的变体形式的人工序列。
SEQ ID NO：40是铜绿假单胞菌天青蛋白的50-77氨基酸区的变体形式的人工序列。
SEQ ID NO：41是铜绿假单胞菌天青蛋白的50-77氨基酸区的变体形式的人工序列。
SEQ ID NO：42是铜绿假单胞菌天青蛋白的50-77氨基酸区的变体形式的人工序列。
SEQ ID NO：43是铜绿假单胞菌天青蛋白的50-77氨基酸区的变体形式的人工序列。
SEQ ID NO：44是铜绿假单胞菌天青蛋白的50-77氨基酸区的变体形式的人工序列。
SEQ ID NO：45是铜绿假单胞菌天青蛋白的50-77氨基酸区的变体形式的人工序列。
SEQ ID NO：46是天青蛋白的保守氨基酸序列，其中D是天冬氨酸、G是甘氨酸、Y是酪氨酸、K是赖氨酸且X是任何氨基酸。
SEQ ID NO：47是天青蛋白的保守氨基酸序列，其中D是天冬氨酸、G是甘氨酸、Y是酪氨酸、K是赖氨酸且X是任何氨基酸。
SEQ ID NO：48是对铜绿假单胞菌的天青蛋白50-77的修饰的人工序列。
SEQ ID NO：49是对铜绿假单胞菌的天青蛋白50-77的D-异构体的修饰的人工序列。
SEQ ID NO：50-3504是铜绿假单胞菌天青蛋白的50-77氨基酸区的变体形式的序列。
SEQ ID NO：3505是一种环状13-mer寡肽Pep42的氨基酸序列。
SEQ ID NO：3506是来自铜绿假单胞菌的野生型天青蛋白的66-77氨基酸片段(p12)的氨基酸序列。
SEQ ID NO：3507是铜绿假单胞菌天青蛋白的50-77氨基酸区的变体形式的序列。
SEQ ID NO：3508是铜绿假单胞菌天青蛋白的50-77氨基酸区的变体形式的序列。
SEQ ID NO：3509是铜绿假单胞菌天青蛋白的50-77氨基酸区的变体形式的序列。
SEQ ID NO：3510是铜绿假单胞菌天青蛋白的50-77氨基酸区的变体形式的序列。
SEQ ID NO：3511是铜绿假单胞菌天青蛋白的50-77氨基酸区的变体形式的序列。
SEQ ID NO：3512是铜绿假单胞菌天青蛋白的50-77氨基酸区的变体形式的序列。
SEQ ID NO：3513是铜绿假单胞菌天青蛋白的50-77氨基酸区的变体形式的序列。
SEQ ID NO：3514是铜绿假单胞菌天青蛋白的50-77氨基酸区的变体形式的序列。
SEQ ID NO：3515是铜绿假单胞菌天青蛋白的50-77氨基酸区的变体形式的序列。
SEQ ID NO：3516是铜绿假单胞菌天青蛋白的50-77氨基酸区的变体形式的序列。
SEQ ID NO：3517是铜绿假单胞菌天青蛋白的50-77氨基酸区的变体形式的序列。
SEQ ID NO：3518是铜绿假单胞菌天青蛋白的50-77氨基酸区的变体形式的序列。
SEQ ID NO：3519是铜绿假单胞菌天青蛋白的50-77氨基酸区的变体形式的序列。
SEQ ID NO：3520是铜绿假单胞菌天青蛋白的50-77氨基酸区的变体形式的序列。
SEQ ID NO：3521是铜绿假单胞菌天青蛋白的50-77氨基酸区的变体形式的序列。
SEQ ID NO：3522是铜绿假单胞菌天青蛋白的50-77氨基酸区的变体形式的序列。
SEQ ID NO：3523是铜绿假单胞菌天青蛋白的50-77氨基酸区的变体形式的序列。
SEQ ID NO：3524是铜绿假单胞菌天青蛋白的50-77氨基酸区的变体形式的序列。
SEQ ID NO：3525是铜绿假单胞菌天青蛋白的50-77氨基酸区的变体形式的序列。
SEQ ID NO：3526是自铜绿假单胞菌的野生型天青蛋白的60-77氨基酸片段(p18b)的氨基酸序列。
SEQ ID NO：3527是Arg-8的氨基酸序列。
附图简述
图1.图1描绘了已经注射标记的p18(SEQ ID NO：14)的小鼠的整个小鼠扫描的图像。将标记的p18(SEQ ID NO：14)(125μg)静脉内注射并且将无胸腺的小鼠在标明的时间段使用
Figure BDA0000098385500000132
红外成像系统扫描以检测肿瘤和器官中标记的染料。
图2.图2描绘了已经注射标记的p18(SEQ ID NO：14)的小鼠的整个小鼠和器官扫描的图像。125μg的
Figure BDA0000098385500000141
标记的p18(SEQ ID NO：14)，静脉内注射后120小时(临处死前)。将离体器官扫描并显示在右边。从肾脏和Mel-2肿瘤看到p18(SEQ ID NO：14)信号。
图3.在Mel-2细胞注射之后3周静脉施用125μg IRDye⑧标记的p18(SEQ ID NO：14)的Mel-2皮下肿瘤，并且48小时之后进行
Figure BDA0000098385500000142
红外扫描。使用800nm通道记录的图像代表来自
Figure BDA0000098385500000143
的特异性p18(SEQID NO：14)信号，而采用700nm通道记录的那些图像代表背景。从肾脏和Mel-2肿瘤看到p18(SEQ ID NO：14)信号。
图4.具有α-螺旋结构的天青蛋白截短物和70ns模拟的结果。
图5.以模拟结构中Cα原子之间的距离为基础的p28(SEQ ID NO：13)中硫醚桥位置的测量。
图6(A)、(B)和(C)描绘了显示天青蛋白衍生肽p18(SEQ ID NO：14)和p28(SEQ ID NO：13)穿透不同组织发生的癌细胞系和它们的正常的对应物的照片。(A)显示37℃、2小时后Alexafluor 568标记的p28(SEQID NO：13)或p18(SEQ ID NO：14)的穿透的照片。阳离子的Arg-8(SEQID NO：3527)被用作对照。(B)描绘37℃、2小时后Alexafluor 568标记的p28(SEQ ID NO：13)或p18(SEQ ID NO：14)穿透入相同细胞系的流式细胞计数分析的图表。(C)描绘相对正常细胞的荧光的增加倍数的图表。p28(SEQ ID NO：13)或p18(SEQ ID NO：14)进入4个黑色素瘤细胞系的相似的观察显示相对从正常细胞的荧光增加若干倍。
图7(A)和(B)描绘显示azu 60-77(p18b)(SEQ ID NO：3526)和azu 66-77(p12)(SEQ ID NO：3506)进入癌和正常细胞的照片。将细胞与alexafluor 568标记的p18b(SEQ ID NO：3526)(A)或p12(SEQ ID NO：3506)(B)于37℃一起孵育2小时并且用共聚焦显微镜记录图像。
图8描绘天青蛋白和其肽的细胞膜毒性的图表。(A)UISOMel-2细胞于37℃暴露至不同浓度的p28(SEQ ID NO：13)、p18(SEQ ID NO：14)和天青蛋白10分钟的LDH泄漏测定。标准裂解缓冲液(cytotox-one试剂)被包括作为阳性对照。在k，x 560nm和kem 590nm测量暴露后荧光上的变化。裂解缓冲液被定义为100％LDH泄漏。数据表示对照的阳性荧光的％。数据被表示为平均值±标准误差均值(SEM)。(B)来自与p28(SEQ ID NO：13)、p18(SEQ ID NO：14)和天青蛋白一起孵育的人类红细胞的血红蛋白泄漏。将人类红细胞与肽于37℃一起孵育30分钟并且测量540nm处的吸光度。0.1％Triton X-100之后的血红蛋白释放被定义为100％血红蛋白释放。数据代表一式三份测定的平均值±标准误差均值。
图9(A)、(B)、(C)和(D).描绘显示p28(SEQ ID NO：13)和p18(SEQ ID NO：14)进入UISO-Mel-2细胞的温度依赖和竞争性内化的照片。通过共聚焦显微镜在不同的温度评估的2011M的Alexafluor 568标记的p28(SEQ ID NO：13)(A)或p18(SEQ ID NO：14)(B)的穿透。(C)和(D)在未标记的肽(200倍过量)存在/不存在的条件下，5μM的Alexafluor568标记的p28(SEQ ID NO：13)(C)或p18(SEQ ID NO：14)(D)在37℃在30分钟后进入UISO-Mel-2细胞的共聚焦分析。
图10(A)、(B)、(C)和(D).(A)描绘显示在硫酸肝素(100μg/ml)存在/不存在的条件下37℃、1小时后28、p18(SEQ ID NO：14)(20μM)和Arg-8(SEQ ID NO：3527)(10μM)进入UISO-Mel-2细胞的共聚焦分析的照片。(B)显示抑制剂存在的情况下p28(SEQ ID NO：13)或p18(SEQID NO：14)进入的流式细胞计数分析的图表。抑制剂不存在(对照)的情况下的细胞荧光强度被认为是100％。(C)描绘抑制剂存在的情况下p28(SEQ ID NO：13)和p18(SEQ ID NO：14)进入成纤维细胞的FRCS分析的图表。(D)描绘显示p18(SEQ ID NO：14)和p28(SEQ ID NO：13)与窖蛋白I共定位的照片(组1)。将UISO-Mel-2细胞与Alexafluor 568标记的p18(SEQ ID NO：14)或p28(SEQ ID NO：13)(20μM)或培养基于37℃一起孵育2小时。将细胞固定并且处理以便抗窖蛋白1免疫染色。Alexafluor 568标记的p18(SEQ ID NO：14)或p28(SEQ ID NO：13)(20μM)37℃、2小时后进入UISO-Mel-2细胞以及之后的抗高尔基体蛋白97抗体的共聚焦分析(组2)。UISO-Mel-2细胞中Alexafluor 568标记的天青蛋白、p28(SEQ ID NO：13)和p18(SEQ ID NO：14)(红色)与线粒体示踪剂(mitotracker)(绿色)(组3)和溶酶体示踪剂(lysotracker)(绿色)(组4)染料的共定位。将细胞于37℃与20μM天青蛋白、p28(SEQ ID NO：13)、p18(SEQ ID NO：14)或仅培养基一起孵育。90分钟孵育后，加入线粒体示踪剂/溶酶体示踪剂探针并且将细胞孵育30分钟。将细胞用DAPI(蓝色)复染色。天青蛋白、p28(SEQ ID NO：13)或p18(SEQ ID NO：14)的共定位显示为黄色荧光。
图11(A)和(B).描绘于37℃与逐渐增加浓度的天青蛋白、p28(SEQ ID NO：13)或p18(SEQ ID NO：14)一起孵育72小时的UISO-Mel-2细胞的图表。MTT(A)；直接细胞计数(B)。对照孔中细胞生存力或细胞数目被认为是100％，数据表示为平均值±标准误差均值。
图12，(A)至(H).描绘用蛋白和/或缓冲液处理细胞之后采用共聚焦显微镜获取的显示细胞对化合物的摄取的照片。(A)用20μM未标记的蛋白或PBS缓冲液预处理人类脑肿瘤LN-229细胞2小时，之后用PBS缓冲液清洗三次。丢弃所有的缓冲液并且之后于37℃加入20μM的Alex568-Paz 30分钟。(B)之后用20μM未标记的蛋白或PBS缓冲液和20μM的Alex568-Paz于37℃处理LN-229细胞30分钟。(C)用10μM未标记的蛋白或PBS缓冲液预处理另一组人类脑肿瘤LN-229细胞2小时，之后用PBS缓冲液清洗三次。丢弃所有的缓冲液并且之后于37℃加入10μM的Alex568-Paz 30分钟。(D)之后用10μM未标记的蛋白或PBS缓冲液和10μM的Alex568-Paz于37℃处理LN-229细胞30分钟。(E)用20μM未标记的蛋白或PBS缓冲液和20μM的Alex568-Paz于37℃处理人类脑肿瘤LN-229细胞30分钟。(F)用20μM的Alex568-H.8于37℃处理人类脑肿瘤LN-229细胞30分钟。(G)用20μM的Alex568-蛋白于37℃处理人类脑肿瘤LN-229细胞30分钟。(H)用20μM的Alex568-蛋白于37℃处理人类乳腺癌MCF-7细胞30分钟。
图13，(A)至(C).描绘肽结合并进入细胞的图表和图解。(A)将UISO-Mel-2或成纤维细胞(3x105个细胞)悬浮在无酚红的MEME培养基中。通过在冰上加入10、50、100、150、250、300和400μM的Alexafluor568-轭合的p28(SEQ ID NO：13)30、60、90和120秒开始反应。通过流式细胞术分析细胞。(B)通过将肽浓度(μM)对速度(MFI/秒)作图计算Km和Vmax。(C)使用全部Mel2细胞(50,000细胞/ml)确定肽结合和进入，在1000倍过量的未标记的p28(SEQ ID NO：13)或天青蛋白存在/不存在的条件下用逐渐增加浓度(0-175nM)的放射性标记的天青蛋白于37℃孵育30分钟，并且使用γ计数器计算细胞沉淀中残留的放射性。用125I天青蛋白单独孵育的细胞的放射性被认为是完全结合；未标记的天青蛋白或p28(SEQ ID NO：13)存在的条件下的放射性被认为是非特异结合。通过从总的结合减去非特异结合来确定特异结合并且产生斯卡恰特(Scatchard)图。
图14，(A)至(C).描绘在250μL扫描中用60μM浓度的p28(SEQID NO：13)染料复合物注射和用对照PBS注射之后(A)24小时和(B)48小时获取的具有黑素瘤MEL-23肿瘤的小鼠的侧面和背面照片。(C)描绘在用p28(SEQ ID NO：13)以200μM的浓度注射后24和48小时获取的具有黑素瘤MEL-23肿瘤的小鼠的侧面和背面照片。
图15，(A)至(C).描绘在用60μM浓度的p18(SEQ ID NO：14)注射之后(A)17小时、(B)24小时和(C)46小时获取的具有黑素瘤MEL-23肿瘤的小鼠的侧面和背面照片。(C)还描绘注射p18(SEQ ID NO：14)后46小时获取的小鼠器官包括心脏、肺、肝、肾、脾和脑的照片。
图16，(A)和(B).(A)描绘在用60μM浓度的p18(SEQ ID NO：14)、p28(SEQ ID NO：13)和Arg-8(SEQ ID NO：3527)注射之后12小时获取的具有肿瘤的小鼠的侧面和背面照片。(B)描绘注射p18(SEQ IDNO：14)、p28(SEQ ID NO：13)和Arg-8(SEQ ID NO：3527)后12小时获取的小鼠器官包括小鼠脑的照片。
图17，(A)和(B).(A)描绘在用600μM浓度的p18(SEQ ID NO：14)和Arg-8(SEQ ID NO：3527)注射至尾部静脉之后40小时获取的具有黑素瘤MEL-6肿瘤的小鼠的侧面和背面照片。用p18(SEQ ID NO：14)处理的动物获得50万个细胞，而用Arg-8(SEQ ID NO：3527)处理的动物获得100万个细胞。(B)描绘注射600μM浓度的p18(SEQ ID NO：14)和Arg-8(SEQ ID NO：3527)后40小时获取的小鼠器官的照片。
图18，(A)和(B).(A)描绘在用60μM浓度的p28(SEQ ID NO：13)、p18(SEQ ID NO：14)和Arg-8(SEQ ID NO：3527)注射之后16小时获取的具有黑素瘤MEL-23肿瘤的小鼠的侧面和背面照片。(B)描绘注射60μM浓度的p28(SEQ ID NO：13)、p18(SEQ ID NO：14)和Arg-8(SEQ ID NO：3527)后24小时获取的具有黑素瘤MEL-23肿瘤的小鼠的侧面和背面照片。
图19.描绘将60μM浓度的p28(SEQ ID NO：13)和p18(SEQ ID NO：14)染料肽复合物注射至具有黑素瘤MEL-23的小鼠中后48小时获取的小鼠器官的照片。
图20.描绘将60μM浓度的p28(SEQ ID NO：13)注射至具有黑素瘤MEL-23肿瘤的小鼠和器官中后24小时获取的小鼠器官的照片。
图21.描绘注射60μM浓度的p28(SEQ ID NO：13)和Arg-8(SEQ IDNO：3527)之后16小时获取的具有黑素瘤MEL-23肿瘤的小鼠的侧面和背面照片。
图22.描绘注射60μM浓度的p18(SEQ ID NO：14)之后16小时获取的具有黑素瘤MEL-23肿瘤的小鼠的侧面和背面照片。
图23.描绘用240μM浓度的p18(SEQ ID NO：14)、p28(SEQ ID NO：13)和Arg-8(SEQ ID NO：3527)高剂量处理之后10和24小时获取的具有肿瘤的小鼠的侧面照片。
图24.描绘用240μM浓度的p18(SEQ ID NO：14)、p28(SEQ ID NO：13)和Arg-8(SEQ ID NO：3527)高剂量处理之后28小时获取的具有MCF-7肿瘤的小鼠和器官的侧面和背面照片。还描绘用240μM浓度的p18(SEQID NO：14)、p28(SEQ ID NO：13)和Arg-8(SEQ ID NO：3527)高剂量处理之后28小时获取的具有MCF-7的小鼠器官的照片。
图25.描绘用240μM浓度的p18(SEQ ID NO：14)、p28(SEQ ID NO：13)和Arg-8(SEQ ID NO：3527)高剂量处理之后50小时获取的具有肿瘤的小鼠的侧面和背面照片。
图26.描绘注射120μM浓度的p18(SEQ ID NO：14)、p28(SEQ IDNO：13)和Arg-8(SEQ ID NO：3527)至具有HCT-116肿瘤的小鼠的尾部静脉和器官中后24小时获取的小鼠器官的照片。
图27，(A)和(B).(A)描绘注射120μM浓度的p18(SEQ ID NO：14)、p28(SEQ ID NO：13)和Arg-8(SEQ ID NO：3527)至具有HCT-116肿瘤的小鼠的尾部静脉和器官中后24小时获取的小鼠器官的照片。(B)描绘注射120μM浓度的p18(SEQ ID NO：14)、p28(SEQ ID NO：13)和Arg-8(SEQ ID NO：3527)至它们的尾部静脉中后21小时获取的具有HCT-116肿瘤的小鼠的侧面照片。
图28，(A)和(B).(A)描绘向尾部静脉内注射100万个细胞后47天，注射120μM浓度的p28(SEQ ID NO：13)之后24小时获取的具有HCT-116的小鼠的侧面和背面照片。(B)描绘向尾部静脉内注射100万个细胞后47天，注射120μM浓度的p28(SEQ ID NO：13)之后4小时，从具有HCT-116的小鼠获取的小鼠器官的照片。
图29.描绘用120μM浓度的p18(SEQ ID NO：14)、p28(SEQ ID NO：13)和Arg-8(SEQ ID NO：3527)处理后24小时获取的来自MEL-6小鼠的器官照片。
图30，(A)和(B).(A)描绘注射120μM浓度的p18(SEQ ID NO：14)、p28(SEQ ID NO：13)和Arg-8(SEQ ID NO：3527)以及6060μM浓度的Arg-8(SEQ ID NO：3527)之后22小时获取的MEL-6小鼠的侧面和背面照片。(B)描绘用120μM浓度的p18(SEQ ID NO：14)、p28(SEQID NO：13)和Arg-8(SEQ ID NO：3527)以及60μM浓度的Arg-8(SEQID NO：3527)处理之后的MEL-6小鼠器官的照片。
图31，(A)和(B).(A)描绘用60和120μM浓度的p18(SEQ IDNO：14)、p28(SEQ ID NO：13)和Arg-8(SEQ ID NO：3527)处理之后22小时从HT-1080小鼠获取的器官的照片。(B)描绘用60和120μM浓度的p18(SEQ ID NO：14)、p28(SEQ ID NO：13)和Arg-8(SEQ ID NO：3527)处理之后22小时从HT-1080小鼠获取的脑的并排照片，证明p18(SEQ IDNO：14)和p28(SEQ ID NO：13)进入脑中的摄取的差别。
图32.描绘多柔比星与p28(SEQ ID NO：13)对比研究期间用60和120μM浓度的p18(SEQ ID NO：14)、p28(SEQ ID NO：13)和Arg-8(SEQID NO：3527)处理之后16小时获取的HT-1080小鼠的侧面和背面照片。
图33，(A)和(B).(A)描绘用60和120μM浓度的p28(SEQ IDNO：13)和Arg-8(SEQ ID NO：3527)处理之后22小时从HT-1080小鼠获取的器官的照片。(B)描绘用60和120μM浓度的p28(SEQ ID NO：13)和Arg-8(SEQ ID NO：3527)处理之后22小时从HT-1080小鼠获取的脑的并排照片。
图34，(A)和(B).(A)描绘用60和120μM浓度的p18(SEQ IDNO：14)和Arg-8(SEQ ID NO：3527)处理之后22小时从HT-1080小鼠获取的器官的照片。(B)描绘用60和120μM浓度的p18(SEQ ID NO：14)和Arg-8(SEQ ID NO：3527)处理之后22小时从HT-1080小鼠获取的脑的并排照片。
图35，(A)至(E).描绘经由它们的尾部静脉进行以下处理的具有肺转移的HT-1080小鼠的照片：(A)3mg/kg多柔比星腹腔注射，3次处理；(B)5mg/kg腹腔注射p28(SEQ ID NO：13)，每日；(C)PBS对照，PBS腹腔注射，每日；(D)10mg/kg腹腔注射p28(SEQ ID NO：13)，每日；(E)20mg/kg腹腔注射，每日。
图36，(A)和(B).(A)描述在将1x106个细胞注射至尾部静脉中(43天)并且所有处理的小鼠具有肺转移的动物研究中注射60μM浓度的p28(SEQ ID NO：13)至尾部静脉中之后24和26小时获取的来自HT-1080小鼠的器官的照片。照相时动物6982是死亡的。(B)描述将1x106个细胞注射至尾部静脉中(43天)的动物研究中注射60μM浓度的p28(SEQ IDNO：13)至尾部静脉中之后22小时获取的HT-1080小鼠的侧面和背面照片。照相时动物6982是死亡的。
图37.描述将1x106个细胞注射至尾部静脉中(43天)的动物研究中注射60μM浓度的p28(SEQ ID NO：13)至尾部静脉中之后26小时获取的HT-1080小鼠的侧面和背面照片。
图38，(A)和(B).描绘在Balb-C肽研究中用60和120μM浓度的p18(SEQ ID NO：14)、p28(SEQ ID NO：13)和Arg-8(SEQ ID NO：3527)处理之后12小时获取的(A)来自小鼠的器官和(B)小鼠的后视图的照片。
图39，(A)和(B).描绘在Balb-C肽研究中用60和120μM浓度的p18(SEQ ID NO：14)、p28(SEQ ID NO：13)和Arg-8(SEQ ID NO：3527)处理之后24小时获取的(A)来自小鼠的器官和(B)小鼠的侧视图的照片。
图40.描绘注射60μM浓度的p18(SEQ ID NO：14)和Arg-8(SEQ IDNO：3527)至尾部静脉中之后16小时，MEL-6小鼠(经由尾部静脉注射50万个细胞)的侧面和背面照片。
图41，(A)至(D).描绘用p18(SEQ ID NO：14)和p28(SEQ IDNO：13)处理之后小鼠器官尤其是小鼠脑的照片。
图42.描绘用p28(SEQ ID NO：13)、p18(SEQ ID NO：14)和Arg-8(SEQ ID NO：3527)处理之后24小时获取的来自MEL-6小鼠的器官的照片。
图43，(A)至(C).(A)描绘用60μM浓度的p18(SEQ ID NO：14)、p28(SEQ ID NO：13)和Arg-8(SEQ ID NO：3527)注射之后3小时MEL-6小鼠的侧面和背面照片。(B)描绘用60μM浓度的p18(SEQ ID NO：14)、p28(SEQ ID NO：13)和Arg-8(SEQ ID NO：3527)注射之后22小时获取的MEL-6小鼠的侧面和背面照片以及来自MEL-6小鼠的器官的照片。(C)描绘用60μM浓度的p18(SEQ ID NO：14)、p28(SEQ ID NO：13)和Arg-8(SEQ ID NO：3527)注射之后24小时来自MEL-6小鼠的器官的照片。
图44，(A)和(B).描绘p18(SEQ ID NO：14)和p28(SEQ ID NO：13)进入(A)小鼠脑和(B)小鼠器官中的摄取。
图45.描述在将50万个细胞静脉内注射至尾部静脉中(44天后)的研究中注射24μM浓度的p18(SEQ ID NO：14)和Arg-8(SEQ ID NO：3527)至尾部静脉中之后120小时获取的MEL-6小鼠的侧面和背面照片。
图46.描述用p18(SEQ ID NO：14)处理之后168小时获取的来自MEL-6小鼠的器官的照片。
图47.描述注射细胞后41天注射Arg-8(SEQ ID NO：3527)和p18(SEQ ID NO：14)之后72小时获取的MEL-6小鼠的侧面和背面照片。
图48.描述注射Arg-8(SEQ ID NO：3527)和p18(SEQ ID NO：14)之后获取的小鼠的背面照片。
图49.描述注射Arg-8(SEQ ID NO：3527)和p18(SEQ ID NO：14)之后3、24和48小时获取的小鼠的侧面和正面照片。
实施方案详述
定义
如本文所用的，术语“细胞”包括所述术语的单数或复数，除非特别描述为“单个细胞”。
如本文所用的，术语“多肽”、“肽”和“蛋白”可互换使用，是指氨基酸残基的聚合物。这些术语应用于其中一个或多个氨基酸残基是相应天然存在的氨基酸的人造化学类似物的氨基酸聚合物。这些术语也应用于天然存在的氨基酸聚合物。术语“多肽”、“肽”和“蛋白”也包括修饰，所述修饰包括但不限于糖基化、脂质连接、硫酸盐化、谷氨酸残基的γ羧化、羟基化和ADP-核糖基化。应当理解的是多肽不总是完全直链的。例如，作为遍在蛋白化作用的结果，多肽可以是支链的，并且它们可是环状的(有或没有分支化)，通常为翻译后事件包括天然加工事件和非天然存在的人为操作带来的事件的结果。环状、支链和支链环状的多肽可以通过非翻译的天然过程合成，并且也可以通过完全合成方法合成。合成肽是不借助细胞组分制得的肽。制备肽的合成方法也是本领域熟知的并且是商业上可得的。此外，本发明预期本发明的蛋白的含甲硫氨酸及较少甲硫氨酸的氨基末端变体的使用。
如本文所用的，术语“病况”包括构成活体动物或其部分之一的正常状态的损害的偏离正常的解剖学和生理学的偏差，所述损害破坏或改变身体功能的执行。
如本文所用的，术语“抑制细胞生长”意指减缓或中止细胞分裂和/或细胞扩增。这一术语还包括抑制细胞发育或增加细胞死亡。
如本文所用的，术语“患有”包括目前表现病况的症状，具有甚至观察不到症状的病况，处于从病况恢复中，以及已从病况恢复。
如本文所用的，术语“治疗”包括预防、降低、停止或逆转病况或与有待治疗的病况有关的症状的进程或严重度。像这样，如果适合，术语“治疗”包括医药、治疗和/或预防性施用。
“治疗有效量”是有效预防、降低、停止或逆转有待治疗的患者的特定病症或特定病症的现有症状的发展或者部分或完全地减轻有待治疗的患者或的特定病症或特定病症的现有症状的量。治疗有效量的确定在本领域那些技术人员的能力内。
如本文所用的，术语“药理学活性”意指药物或其他化学药品对生物系统的作用。化学药品的作用可以是有益(治疗性的)或有害的(有毒的)。纯的化学药品或混合物可以是天然来源(植物、动物或矿物)的或可以是合成的化合物。
如本文所用的，术语“癌前期′’意指癌变前或者是不受控制的异常细胞分裂之前。
如本文所用的，术语“药代动力学特性”指的是描述活性剂或药物在生物体或宿主中分布的参数。代表性药代动力学特性包括：血浆半衰期、肝首过代谢、分布体积、与血清蛋白例如白蛋白结合的程度等等。
如本文所用的，术语“血浆半衰期”是指施用的药物通过生物过程例如生物代谢、排泄等从患者的血浆中消除一半的时间。
如本文所用的，术语“分布体积”是指遍及生物的不同隔室例如细胞内和细胞外空间、组织和器官等的药物保留的分布和程度。这个因素表达为“表观分布体积”或Vd，其是药物分布于其中的身体的估计体积。大的Vd表示药物具有遍及身体的更广泛的分布并因为较少部分药物存在于血浆中且因此被传送到消除点例如肾和肝而可与更长半衰期有关。
如本文所用的，术语“血清结合的程度”是指药物被血清蛋白如白蛋白结合的倾向。
如本文所用的，术语“功效”指的是特定活性剂对于其预期目的的有效性，即，给定活性剂产生其期望药理学效应的能力。
如本文所用的，术语“比活”是指每毫克酶在给定的条件下的给定的时间量中由酶形成的产物的量。比活等于反应速度乘以反应体积除以酶的质量。在转运肽的实例中，比活将是每毫克转运肽或转运肽-运货复合物在给定的条件下给定的时间量中内化入细胞的转运肽或转运肽-运货复合物的量。
如本文所用的，术语“基本上纯的”，当用于修饰本发明的蛋白或其他细胞产物时，是指例如基本上不含或不掺杂其他蛋白和/或活性抑制化合物的形式的从生长培养基或细胞内含物中分离出的蛋白。术语“基本上纯的”是指以干重计算分离级分的至少约75％量的因数或者至少“75％基本上纯的”。更特别地，术语“基本上纯的”是指以干重计至少85％活性化合物的化合物或者至少“85％基本上纯的”。最特别地，术语“基本上纯的”是指以干重计至少约95％的活性化合物的化合物或者至少“95％基本上纯的”。术语“基本上纯的”也可以用于修饰合成制得的蛋白或化合物，其中例如合成蛋白从一个或多个合成反应的试剂和副产物中分离。
如本文所用的，当涉及本发明的肽或化合物时，术语“药物级”是基本上或实质上与当肽或化合物以天然状态存在时正常伴随所述物质的组分(包括合成试剂和副产物)分离并基本上或实质上与将损害其作为药物用途的组分分离的肽或化合物。例如，“药物级”肽可与任何致癌物分离。在某些情况下，“药物级”可以是用预期施用方法修饰，如“静脉药物级”，以便指定基本上或实质上与使得组合物不适合于静脉施用给患者的任何物质分离的肽或化合物。例如，“静脉药物级”肽可从去污剂例如SDS和抗菌剂例如叠氮化物分离。
短语“分离的”、“纯化的”或“生物学上纯的”是指基本上或实质上不含当其以正常状态存在时正常伴随该物质的组分的物质。因此，根据本发明的分离的肽优选不含在其原来的环境中正常伴随所述肽的物质。“分离的”区是指不包括衍生出所述区的多肽的整个序列的区。“分离的”核酸、蛋白或其各自的片段已经基本上从其体内环境中移出以便其可以由技术人员处理，例如但不限于核苷酸测序、限制性消化、定点诱变和亚克隆进入核酸片段的表达载体以及以基本上纯的量获得蛋白或蛋白片段。
如本文所用的，术语“野生型”是指肽，意指所述肽具有与天然存在肽相同的序列。
如本文所用的，就肽而言，术语“变体”是指同野生型多肽比较其可能具有氨基酸替代、缺失或插入的氨基酸序列变体。变体可以是野生型肽的截短物。“缺失”是从野生型蛋白中除去一个或多个氨基酸，而“截短”是从野生型蛋白的一个或多个末端除去一个或多个氨基酸。因此，变体肽可由处理编码多肽的基因制得。变体可通过改变多肽的基本组成或表征但不改变其基本药理学活性中的至少某些而制得。例如，铜绿假单胞菌转移肽的“变体”可以是保留其进入癌细胞的能力的突变的铜绿假单胞菌转移肽。在某些情况下，变体肽是用非天然氨基酸合成的，例如ε-(3，5-二硝基苯甲酰)-Lys残基。(Ghadiri&Fernholz，J.Am.Chem.Soc，112：9633-9635(1990))。在一些实施方案中，与野生型肽或其部分相比，变体具有不超过20、19、18、17或16个氨基酸替代、缺失或插入。在一些实施方案中，与野生型肽或其部分相比，变体具有不超过15、14、13、12或11个氨基酸替代、缺失、或插入。在一些实施方案中，与野生型肽或其部分相比，变体具有不超过10、9、8或7个氨基酸替代、缺失或插入。在一些实施方案中，与野生型肽或其部分相比，变体具有不超过6个氨基酸替代、缺失或插入。在一些实施方案中，与野生型肽或其部分相比，变体具有不超过5或4个氨基酸替代、缺失或插入。在一些实施方案中，与野生型肽或其部分相比，变体具有不超过3、2或1个氨基酸替代、缺失或插入。
如本文所用的，术语“氨基酸”意指包含任何天然存在或非天然存在或合成的氨基酸残基的氨基酸部分，即包含由一、二、三或多个碳原子通常是一个(α)碳原子直接连接的至少一个羧基和至少一个氨基残基的任何部分。氨基酸可以是氨基酸的L-异构体或D-异构体。
如本文所用的，术语“修饰的残基”是指已使用可包括但不限于本文公开的方法和技术中的一种或几种的方法或技术修饰的氨基酸。
如本文所用的，就肽而言，术语“衍生物”是指衍生自目标肽的肽。衍生包括肽的化学修饰以使肽仍然保留其基本的药理学活性中的一些。例如，铜绿假单胞菌转运肽的“衍生物”可以是保留其进入癌细胞的能力的化学修饰的铜绿假单胞菌转运肽。感兴趣的化学修饰包括但不限于肽的酰胺化、乙酰化、硫酸盐化、聚乙二醇(PEG)修饰、磷酸化或糖基化。此外，衍生肽可以是多肽与化合物例如但不限于另外的肽、药物分子或其他治疗或药剂或可检测的探针的融合体。
术语“氨基酸序列同一性百分比(％)”定义为当两个序列比对时多肽中与候选序列氨基酸残基相同的氨基酸残基的百分比。为了确定％氨基酸同一性，将序列比对，并且如果需要的话，引入空位以获得最大的％序列同一性；保守取代不视为序列同一性的一部分。测定百分比同一性的氨基酸序列比对程序是本领域技术人员熟知的。通常使用可公开获得的计算机软件例如BLAST、BLAST2、ALIGN2或Megalign(DNASTAR)比对肽序列。在一个特定的实施方案中，使用BlastP(可从National Center forBiotechnology Information获得，Bethesda MD)，使用以下缺省参数：长复合滤器，期望值10、字长3、出现11(existence 11)和拓展1(extension 1)。当比对氨基酸序列时，给定的氨基酸序列A同、与或相对给定的氨基酸序列B的％氨基酸序列同一性(其可替换地表达为具有或包含同、与或相对给定氨基酸序列B的一定的％氨基酸序列同一性的给定氨基酸序列A)可计算为：
％氨基酸序列同一性＝X/Y*100
其中X是通过A和B的序列比对程序或算法比对而记为相同匹配的氨基酸残基数目，并且
Y是B中氨基酸残基的总数目。
如果氨基酸序列A的长度不等于氨基酸序列B的长度，A对B的％氨基酸序列同一性将不等于B对A的％氨基酸序列同一性。当将更长的序列与更短的序列比较时，较短的序列将是“B”序列。例如，当将截短的肽与相应的野生型多肽比较时，截短的肽将是“B”序列。
总则
本发明涉及铜氧还蛋白衍生肽，所述铜氧还蛋白衍生肽保留铜氧还蛋白的一种或多种药理学活性并且可以具有改进的药代动力学特性，例如但不限于改进的稳定性、比活、血流中的半衰期和/或降低的免疫原性。此外，本发明涉及衍生自修饰的铜氧还蛋白衍生肽的化合物，其进而也保留铜氧还蛋白的一个或多个药理学活性并且具有改进的药代动力学特性。最后，本发明涉及使用修饰的铜氧还蛋白衍生肽以及由它们制得的化合物治疗和/或诊断哺乳动物患者患有的不同病况以及研究哺乳动物患者患有的不同病况的方法。随之提交的序列表通过引用全文并入本文。
组合物
本发明涉及为铜氧还蛋白衍生肽的修饰的肽。在一些实施方案中，修饰的肽具有改进的药代动力学特性。在一些实施方案中，这些修饰的铜氧还蛋白衍生肽保留铜氧还蛋白的至少一种药理学活性。在一些实施方案中，修饰的铜氧还蛋白衍生肽是分离的、基本上纯的或药物级的。在特定的实施方案中，修饰的铜氧还蛋白衍生肽是静脉药物级的。
铜氧还蛋白且特别是来自的铜绿假单胞菌的天青蛋白已知具有对治疗和/或诊断哺乳动物患者以及进行对哺乳动物患者患有的病况的研究有用的若干有用的药理学活性。例如许多铜氧还蛋白诸如铜绿假单胞菌天青蛋白具有特别地进入并且杀死许多类型的哺乳动物癌细胞的能力。Yamada等人，Cell.Biol.7：1418-1431(2005)；Hiraoka等人，PNAS 101：6427-6432(2004)；Hiraoka等人，Biochem.Biophys.Res.Comm.338：1284-1290(2005)；2005年10月6日提交的美国专利申请第11/244,105号；2004年11月24日提交的美国专利申请第10/720,603号；2002年1月15日提交的美国专利申请第10/047,710号；2006年7月13日提交的美国专利申请第11/485,252号，其所有通过引用清楚地全文并入本文。来自铜绿假单胞菌的天青蛋白还已知抑制病毒或细菌感染以及更特别地外周血液单核细胞中HIV-1感染的生长并且还已知抑制疟疾感染的哺乳动物的血红细胞的寄生虫血症。Chaudhari等人，Cell Cycle.5：1642-1648(2006)；2006年5月19日提交的美国专利申请第11/436,591号；2006年5月19日提交的美国专利申请第11/436,590号，其均通过引用清楚地全文并入本文。来自铜绿假单胞菌的天青蛋白还已知干扰多种哺乳动物的细胞和组织中的肝配蛋白信号传导系统。2006年5月19日提交的美国专利申请第11/436,592号，其通过引用清楚地全文并入本文。此外，衍生自铜绿假单胞菌天青蛋白的肽已知抑制哺乳动物细胞特别是人脐带血管内皮细胞(HUVEC)中的血管发生。2006年7月19日提交的美国专利申请第11/488,693号，其通过引用清楚地全文并入本文。在一些实施方案中，本发明的修饰的铜氧还蛋白衍生肽保留其衍生自的铜氧还蛋白的至少一种药理学活性。铜氧还蛋白的药理学活性可以是铜氧还蛋白的任何有用活性。特别感兴趣的药理学活性包括但不限于特别进入哺乳动物癌细胞的能力、不能进入非癌的哺乳动物细胞、进入癌前期哺乳动物细胞的能力、杀死哺乳动物癌细胞的能力、杀死癌前期哺乳动物细胞的能力、抑制病毒或细菌感染的生长的能力、抑制外周血液单核细胞中HIV-1感染的能力、抑制疟疾感染的血红细胞中由疟疾引起的寄生虫血症的能力以及抑制哺乳动物细胞特别是HUVEC中血管发生的能力。测量肽的药理学活性的量的方法在以上引用的申请和出版物中提供。
天青蛋白，来自铜绿假单胞菌的铜氧还蛋白利用蛋白转导结构域(PTD)选择性地进入人类癌细胞。之前没有确定由这些铜氧还蛋白使用的最小基序PTD。通过天青蛋白、p18(SEQ ID 14)和p28(SEQ ID 13)进入的机制在此处和下文提供的实施例中详细描述。通常将PTD簇以它们的结构特征、阳离子残基或两亲性α-螺旋为基础分成两组，但是一些同时属于两类。通常，阳离子肽最初通过与负电荷表面糖蛋白结合而与原核和真核物种的细胞膜相互作用，促进对广泛范围的正常和癌前期细胞系的有效进入。Kondejewski，L.H.，等人，J Biol Chem 277：67-74(2002)；Fuchs，S.M.and Raines，R.T.，Biochemistry，43：2438-2444(2004)。阳离子肽与HS的结合与它们对HS的高亲和力(Kd-109nM)(一个比对天青蛋白、p18(SEQ ID 14)和p28(SEQ ID 13)所报道的高得多的值)一致。Tran，D.等人，Proc Natl Acad Sci USA 84：7957-7961(1987)。
然而，由合成的、阳离子的、两亲的、α-螺旋非对映体的肽发挥的细胞毒性作用对癌细胞通常不是特异性的。溶解癌细胞的两亲性细胞穿透肽(CPP)破坏癌细胞膜、改变线粒体渗透性或通过特异性受体介导的机制起作用。Leuschner，C.和Hansel，W.，Curr Pharm Des，10：2299-2310(2004)。合成的爪蟾抗菌肽，一种直链的螺旋的通道形成或离子运载体类的肽(包括专门由Lys、Ala和Leu残基组成的那些)，以低于对正常细胞来说细胞毒性的那些的剂量迅速并且不可逆地溶解血液肿瘤和实体瘤靶细胞，但是不具有优先穿透癌细胞的特性。Javapour，M.M.，等人，J Med Chem，39：3107-3113(1996)；Cruciani，R.A.，等人，Proc Natl Acad Sci USA 88：3792-3796(1991)；Papo，N.和Shai，Y.，Biochemistry，42：9346-9354(2003)。通过噬菌体展示技术生产的肽，尽管对淋巴和肿瘤血管相当特异，也不通过直接穿透癌细胞来诱导细胞毒性。
相反，天青蛋白和衍生自其的两种肽(p28，SEQ.ID 13和p18，SEQ.ID 14)具有优先进入癌细胞并通过细胞抑制和细胞毒性机制抑制它们的增殖的独特的特性。已经通过共聚焦显微镜和FACS显示p18(SEQ.ID 14)是负责天青蛋白优先进入人类癌细胞的最小基序。
如图14至49中所示，除了进入癌细胞，p18(SEQ ID NO：14)和p28(SEQ ID NO：13)还能够进入肿瘤和哺乳动物器官，其使用实施例9中公开的方法获得。令人吃惊地，如例如图16A、16B、17B、19、20、24、26、27A、28B、29、30B、31A-B、33A-C、34A-C、36A、38A、39A、41A-D、42、43B、44A-B和46中所证明的，p18(SEQ ID NO：14)和p28(SEQ IDNO：13)同样能够穿透血脑屏障并且进入哺乳动物脑中。
氧化还原蛋白例如天青蛋白通常不被分类为CPP或抗增殖剂。两亲的天青蛋白片段p18(SEQ ID NO：14)和p28(SEQ ID NO：13)包含天青蛋白的54-67氨基酸α-螺旋结构以及部分β-折叠结构并且描述分别用于癌细胞进入和细胞周期抑制活性的最小序列。天青蛋白、p28(SEQ ID NO：13)和p18(SEQ ID NO：14)的进入与阳离子CPP的进入不同。几种细胞表面受体包括整联蛋白和钙粘蛋白上不正常的N-糖基化与不同组织发生的癌的发展和转移中的变化有关，表明还未知的一种或多种N-糖基化的细胞表面蛋白在天青蛋白、p18(SEQ ID NO：14)和p28(SEQ ID NO：13)穿透的初始步骤中的作用。Partridge，E.A.，等人，Science 306：120-124(2004)；Seales，E.C.，等人，Cancer Res 65：4645-4652(2005)。
为细胞穿透提供细胞内吞成分的阳离子CPP的温度依赖性进入反映在天青蛋白和氨基酸片段50-77(p28SEQ.ID 13)的进入中。Yamada，T.，等人，Cell Microbiol 7：1418-1431(2005)。天青蛋白的氨基酸50-67(p18SEQ.ID 14)进入正常以及癌前期细胞显示相对于p28(SEQ ID NO：13)是加速的。p18(SEQ.ID 14)的较低的Km和较高的Vmax表明当与磷脂膜结合时氨基酸50-67确定更加接近地代表天青蛋白的实际的PTD的两亲性结构。然而，能量依赖的细胞内吞或孔相关的过程没有显示是对这些肽来说可得的唯一进入机制。例如，抑制阳离子肽的进入的代谢和膜电位抑制剂叠氮化钠和乌巴因(Na+K+ATP酶抑制剂)没有减少p18(SEQ ID NO：14)或p28(SEQ ID NO：13)进入UISO-Mel-2细胞或成纤维细胞(图10B、C)，表明任一种肽可直接穿透细胞膜。
p18(SEQ ID NO：14)、p28(SEQ ID NO：13)和天青蛋白以被认为是非发动蛋白依赖的网格蛋白依赖的载体介导的方式穿透质膜并且之后到达胞膜窖有关的内体、溶酶体和高尔基体。Kirkham，M.和Parton，R.G.，Biochem Biophys Acta 1746：349-363(2005)。中断胞膜窖运输和胞膜窖介导的细胞内吞的诺考达唑抑制50-65％的穿透。诺考达唑显著抑制穿透和破坏肌动蛋白丝的细胞松弛素D相对缺乏抑制支持胞膜窖介导的进入。值得注意地，十字孢碱的作用的缺乏证明发动蛋白在任一种肽的穿透中起到重大作用。同上。已经针对整个细胞表面成分和似乎完全不同的分子即葡聚糖以及同样利用胞膜窖绕过经典细胞内吞途径的广泛范围的病原体或它们的产物描述了这种进入途径。用β-甲基环糊精、非律平或制霉菌素从质膜排除胆固醇以破坏脂筏，向分离的膜成分提供流动平台并且隔开膜的质膜结构域显著抑制p18(SEQ ID NO：14)(50％)和p28(SEQ ID NO：13)(～60％)进入UISO-Mel-2细胞和成纤维细胞的穿透(分别地35％和42％)，证明显著百分比(-60％)的p18(SEQ ID NO：14)和p28(SEQ IDNO：13)经由胞膜窖穿透质膜。胞膜窖是由作为信号转导的调节剂起作用的窖蛋白特异性蛋白(窖蛋白-1、-2或-3)的存在定义的质膜的脂筏内陷的50-至100-nmω形状的子集。
布雷菲德菌素A破坏高尔基体并且抑制p18(SEQ ID NO：14)累积，由此得出这一途径在p18(SEQ ID NO：14)和p28(SEQ ID NO：13)进入和细胞内运输中同样被利用。p18(SEQ ID NO：14)和p28(SEQ ID NO：13)经由胞膜窖的细胞穿透与N-糖基化的抑制剂减少UISO-Mel-2细胞中60％的细胞进入和成纤维细胞中分别25％和35％的细胞进入的证据一致。p18(SEQ ID NO：14)和p28(SEQ ID NO：13)进入之间的百分位数差别与在癌与正常细胞中N-糖基化膜结构的数目以及p28(SEQ ID NO：13)和p18(SEQ ID NO：14)经由这一机制进入的相关途径有关。
天青蛋白、p28(SEQ ID NO：13)和p18(SEQ ID NO：14)都以相对于许多其他潜在的抗癌肽的高亲和力和高容量结合癌细胞。结合之后，这一蛋白/受体复合物定位于胞膜窖并且被内化，最终移动(经由小窝体(caveosome))至高尔基体、ER和细胞核。除了胞膜窖(caveolar)介导的进入，动力学分析同样证明p28(SEQ ID NO：13)和p18(SEQ ID NO：14)经由非网格蛋白的胞膜窖介导的过程穿透质膜。非网格蛋白和窖蛋白依赖性的途径可作为构成性内化机制而存在，例如对于白介素2受体和对于某些糖基-磷脂酰肌醇(GPI)-锚定的蛋白。Lamaze，C，等人，Mol Cell 7：661-671(2001)；Sabharanjak，S.，等人，Dev Cell，2：411-423(2002)。非网格蛋白和窖蛋白依赖性的细胞内吞同样被病原体用来侵入细胞，无论单独地(如小鼠多瘤病毒)还是与常规途径组合(如在流感病毒的实例中)。Ewers，H.，等人，Proc Natl Acad Sci USA 102：15110-15115(2005)；Sieczkarski，S.B.和Whittaker，G.R.，J Virol，76：10455-10464(2002)。癌细胞中窖蛋白-1表达超过正常细胞的增加可能不是天青蛋白、p28(SEQ ID NO：13)和p18(SEQ ID NO：14)优先进入癌细胞的唯一基础。成纤维细胞和许多其他正常细胞在它们的表面上同样具有很大数目的胞膜窖。
p18(天青蛋白的氨基酸50-67，SEQ ID NO：14)和p28(天青蛋白的氨基酸50-77，SEQ ID NO：13)没有被细胞膜葡萄糖胺聚糖结合并且经由细胞内吞、小窝体定向的以及非小窝体依赖的途径优先穿透癌细胞。p18(SEQ ID NO：14)和p28(SEQ ID NO：13)的细胞穿透相对于所有现有的CPP在其对癌细胞的优先上是独一无二的。令人吃惊地，p28(SEQ ID NO：13)的C-末端10-12个氨基酸被证明包含负责细胞周期抑制和细胞凋亡活性/细胞毒性的结构域。另外，这一相同的结构域最可能接触细胞膜上的特定残基并且由此促进进入；天青蛋白的氨基酸69、70、75、76和85特别地提供与细胞膜的接触。一旦被内化，p28(SEQ ID NO：13)最初通过细胞生长抑制机制抑制癌细胞增殖。因此，现在已知p18(SEQ ID NO：14)和p28(SEQ ID NO：13)分别解释天青蛋白优先进入人类癌细胞和天青蛋白对人类癌细胞的显著量的抗增殖活性。铜氧还蛋白衍生肽可以是任何铜氧还蛋白或铜氧还蛋白的变体、衍生物或结构等同物或其截短物。在一些实施方案中，铜氧还蛋白肽保留铜氧还蛋白的至少一种药理学活性。在一些实施方案中，铜氧还蛋白可以是但不限于天青蛋白、质体蓝素、铁硫菌蓝蛋白、假天青蛋白、绿丝菌蓝色铜蛋白或天青蛋白样蛋白。铜氧还蛋白衍生肽可以来自任何生物，包括但不限于铜绿假单胞菌、层理席蓝细菌、氧化亚铁硫杆菌、裂环无色杆菌、丁香假单胞菌、脑膜炎奈瑟球菌、副溶血弧菌、支气管败血性博德特氏菌、百日咳博德特氏菌、橙色绿屈挠菌和淋病奈瑟球菌。在一些实施方案中，铜氧还蛋白可以是天青蛋白，特别是来自包括但不限于铜绿假单胞菌、丁香假单胞菌、淋病奈瑟球菌、副溶血弧菌或支气管败血性博德特氏菌的生物。
铜氧还蛋白衍生肽可以是铜氧还蛋白的任何变体、衍生物或结构等同物。在一些实施方案中，铜氧还蛋白衍生肽可以是铜氧还蛋白的截短物。铜氧还蛋白衍生肽也可以是本领域已知的和/或先前申请例如2005年10月6日提交的美国专利申请第11/244,105号、2003年11月24日提交的美国专利申请第10/720,603号、2002年1月15提交的美国专利申请第10/047,710号、现有的美国专利第7,084,105号、2006年7月13日提交的美国专利申请第11/485,252号、2006年5月19日提交的美国专利申请第11/436,591号、2006年5月19日提交的美国专利申请第11/436,590号、2006年5月19日提交的美国专利申请第11/436,592号和2006年7月19日提交的美国专利申请第11/488,693号中所述的任何铜氧还蛋白肽。所有这些申请全部通过引用清楚地全文并入本文。在一些实施方案中，肽是分离的。在一些实施方案中，肽是基本上纯的或药物级的。在另外的实施方案中，肽是在包含或基本上由肽组成的组合物中。在另一个特定实施方案中，肽不在哺乳动物和更特别是人类中引起免疫应答。铜氧还蛋白衍生肽可以是氨基酸序列变体，与野生型铜氧还蛋白相比，其具有替代、缺失或插入的氨基酸。这些变体可以是野生型铜氧还蛋白的截短物。在一些实施方案中，氨基酸可以由非天然或修饰的氨基酸替代。非天然的氨基酸是20种常见氨基酸之外的一种。铜氧还蛋白衍生肽包含铜氧还蛋白的一个区，所述区少于全长野生型多肽。在一些实施方案中，铜氧还蛋白衍生肽包含截短的铜氧还蛋白的超过约10个残基、超过约15个残基或超过约20个残基。在一些实施方案中，铜氧还蛋白衍生肽包含截短的铜氧还蛋白的不超过约100个残基、不超过约50个残基、不超过约40个残基、不超过约30个残基或不超过约20个残基。在一些实施方案中，铜氧还蛋白具有与铜氧还蛋白衍生肽且更特别是SEQ ID NO：1-12至少约70％氨基酸序列同一性、至少约80％氨基酸序列同一性、至少约90％氨基酸序列同一性、至少约95％氨基酸序列同一性或至少约99％氨基酸序列同一性。
在特定的实施方案中，铜氧还蛋白衍生肽包含铜绿假单胞菌天青蛋白残基50-77(SEQ ID NO：13)、天青蛋白残基50-67(SEQ ID NO：14)或天青蛋白残基36-89(SEQ ID NO：16)。在另外的实施方案中，铜氧还蛋白的变体由铜绿假单胞菌天青蛋白残基50-77(SEQ ID NO：13)、天青蛋白残基50-67(SEQ ID NO：14)或天青蛋白残基36-89(SEQ ID NO：16)组成。在其他特定实施方案中，变体由天青蛋白之外的铜氧还蛋白的等同残基组成。为了确定另一种铜氧还蛋白的等同残基，使用BLAST、BLAST2、ALIGN2或Megalign(DNASTAR)将目标铜氧还蛋白氨基酸序列与铜绿假单胞菌天青蛋白序列比对，定位铜绿假单胞菌天青蛋白氨基酸序列上的有关残基，在目标铜氧还蛋白序列上发现的等同残基，并由此设计等同肽。
在本发明的一个实施方案中，铜氧还蛋白衍生肽包含橙色绿屈挠菌的绿丝菌蓝色铜蛋白B的至少氨基酸57-89(SEQ ID NO：21)。在本发明的另一个实施方案中，铜氧还蛋白衍生肽包含丁香假单胞菌天青蛋白的至少氨基酸51-77(SEQ ID NO：27)。在本发明的另一个实施方案中，铜氧还蛋白衍生肽包含脑膜炎奈瑟球菌Laz的至少氨基酸89-115(SEQ ID NO：23)。在本发明的另一个实施方案中，铜氧还蛋白衍生肽包含副溶血弧菌天青蛋白的至少氨基酸52-78(SEQ ID NO：28)。在本发明的另一个实施方案中，铜氧还蛋白衍生肽包含支气管败血性博德特氏菌天青蛋白的至少氨基酸51-77(SEQ ID NO：29)。铜氧还蛋白衍生肽还包括用非天然存在的合成氨基酸制得的肽。例如，非天然存在的氨基酸可以整合至变体肽中以延长或优化组合物在血流中的半衰期。这些变体包括但不限于D，L-肽(非对映异构体)(参见，例如Futaki等人，J.Biol.Chem.276(8)：5836-40(2001)；Papo等人，Cancer Res.64(16)：5779-86(2004)；Miller等人，Biochem.Pharmacol.36(1)：169-76，(1987))；含罕见氨基酸的肽(参见，例如Lee等人，J.Pept.Res.63(2)：69-84(2004))，之后为碳化氢钉针的含烯烃的非天然的氨基酸(参见，例如Schafmeister等人Am.Chem.Soc.122：5891-5892(2000)；Walenski等人，Science 305：1466-1470(2004))以及包含ε-(3，5-二硝基苯甲酰)-Lys残基的肽。
在另外的实施方案中，铜氧还蛋白衍生肽是铜氧还蛋白的衍生物。铜氧还蛋白的衍生物是肽的化学修饰，以便肽仍然保留其基本药理学活性中的某些。例如，天青蛋白的“衍生物”可以是保留其抑制哺乳动物癌细胞生长的能力的化学修饰的天青蛋白。感兴趣的化学修饰包括但不限于肽的碳化氢稳定、酰胺化、乙酰化、硫酸盐化、聚乙二醇(PEG)改性、磷酸化和糖基化。此外，衍生肽可以是铜氧还蛋白或其变体、衍生物或结构等同物与化合物例如但不限于另外的肽、药物分子或其他治疗或药剂或可检测的探针的融合体。感兴趣的衍生物包括化学修饰，通过所述化学修饰，本发明的肽和组合物在血流中的半衰期可以延长或优化，例如通过本领域技术人员熟知的几种方法，包括但不限于成环形的肽(参见，例如Monk等人，BioDrugs 19(4)：261-78，(2005)；DeFreest等人，J.Pept.Res.63(5)：409-19(2004))、N-和C-末端修饰(参见例如Labrie等人，Clin.Invest.Med.13(5)：275-8，(1990))以及之后为碳化氢钉针的含烯烃的非天然的氨基酸(参见，例如Schafmeister等人，J.Am.Chem.Soc.122：5891-5892(2000)；Walenski等人，Science 305：1466-1470(2004))
在另一个实施方案中，肽是铜氧还蛋白的结构等同物或铜氧还蛋白的截短物。确定铜氧还蛋白和其他蛋白之间显著结构同源性的研究的实例包括Toth等人(Developmental Cell 1：82-92(2001))。特别地，铜氧还蛋白和结构等同物之间的显著结构同源性是通过使用VAST算法确定的。Gibrat等人，Curr Opin Struct Biol 6：377-385(1996)；Madej等人，Proteins23：356-3690(1995)。在特定的实施方案中，得自铜氧还蛋白与结构等同物的结构对比的VAST p值是少于约10-3，少于约10-5或少于约10-7。在另外的实施方案中，铜氧还蛋白和结构等同物之间的显著结构同源性是通过使用DALI算法确定的。Holm&Sander，J.Mol.Biol.233：123-138(1993)。在特定的实施方案中，配对结构对比的DALI Z得分是至少约3.5、至少约7.0或至少约10.0。
感兴趣的一种特定铜氧还蛋白衍生肽是铜氧还蛋白的进入结构域与运货化合物的融合体。在一些实施方案中，铜氧还蛋白衍生肽可以特异性进入哺乳动物癌细胞并由此可以用于递送运货化合物进入细胞，并特别地进入癌细胞。铜氧还蛋白转运肽包含铜氧还蛋白进入结构域。术语“铜氧还蛋白进入结构域”是指包括铜氧还蛋白进入哺乳动物癌细胞所需的氨基序列的铜氧还蛋白的片段。在特定的实施方案中，铜氧还蛋白转运肽是SEQ ID NO：13-17或来自另一种铜氧还蛋白的等同残基。本发明涵盖与已被修饰以改进它们的药代动力学特性的运货化合物络合的铜氧还蛋白转运肽。运货化合物以及铜氧还蛋白转运肽可以通过本文描述的方法修饰以改进药代动力学特性。这些复合物之后可用于本发明的方法中以将运货化合物递送至哺乳动物癌细胞以治疗患有癌症的患者。通过本发明的物质和方法递送的运货化合物包括但不限于蛋白、脂蛋白、多肽、肽、多糖、核酸包括反义核酸、染料、荧光和放射性标记、微粒或纳米颗粒、毒素、无机和有机分子、金属、小分子和药物。在一些实施方案中，药物和毒素杀死肿瘤细胞。使用它们制得的这些铜氧还蛋白转运肽和复合物在2005年10月6日提交的美国专利申请第11/244,105号中提供，其通过引用清楚地全文并入本文。
在一些实施方案中，运货化合物和铜氧还蛋白衍生肽之间的融合可经由在融合的肽进入细胞之后选择性断裂的键。在一些实施方案中，这样的键改善铜氧还蛋白转运肽-运货化合物复合物的药代动力学特性。在一些实施方案中，铜氧还蛋白转运肽-运货化合物复合物在血浆中的稳定性被提高。在一些实施方案中，键可以是在哺乳动物细胞的溶酶体中选择性断裂的键。在其他的实施方案中，键可以是由位于溶酶体中或细胞外靠近癌或关节炎位点的一种半胱氨酸蛋白酶组织蛋白酶B来断裂的键。在一些这样的实施方案中，键是Val-Cit键。
在另一个实施方案中，肽是与轭合的铜氧还蛋白或其变体、结构等同物或衍生物，Pep42是与葡萄糖调节蛋白78(GRP78)特异性结合并且被内化入癌细胞中的一种环状13-mer寡肽CTVALPGGYRVRVC(SEQ ID.NO：3505)。铜氧还蛋白或铜氧还蛋白的变体、结构等同物或衍生物可依照Yoneda等人“A cell-penetrating peptidic GRP78ligand for tumor cell-specificprodrug therapy”(癌细胞特异性前药治疗的细胞穿透肽的GRP78配体)Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 18：1632-1636(2008)中公开的合成方法与Pep42(SEQ ID.NO：3505)轭合，其公开内容通过引用全文并入本文。
在一些实施方案中，铜氧还蛋白衍生肽可与Pep42(SEQ ID.NO：3505)连接。在某些实施方案中，Pep42(SEQ ID.NO：3505)可进一步与药物融合。据信Pep42(SEQ ID.NO：3505)与在癌细胞中过表达并且特异性存在于癌细胞表面上的葡萄糖调节蛋白78(GRP78)特异性结合。Yoneda，等人，Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 181632-1636(2008)。Pep42(SEQ ID.NO：3505)通过GRP78受体被有效地内化。因此，在一些实施方案中，铜氧还蛋白衍生肽-Pep42融合肽可具有对癌细胞的增加的特异性。在一些这样的实施方案中，Pep42(SEQ ID.NO：3505)和铜氧还蛋白衍生肽之间的融合可以经由Val-Cit键，组织蛋白酶B。在一些实施方案中，Pep42-药物轭合物可经由Val-Cit键。含有组织蛋白酶B可裂解的连接体的Pep42-药物轭合物在血浆中很可能是稳定的并且特异性地在靶组织中选择性释放它们的药物。在本发明的一些实施方案中，Pep42(SEQ ID.NO：3505)经由酰胺键与对氨基苯甲醇连接，之后其经由碳酸酯或氨基甲酸酯官能度连接至药物或铜氧还蛋白衍生肽。在这样的实施方案中，癌细胞中的酶促断裂将未修饰的铜氧还蛋白衍生肽或药物递送至细胞中。
在一些实施方案中，铜氧还蛋白衍生肽与纳米颗粒例如贵金属诸如金或铂轭合以产生可用于治疗应用、诊断和成像的混合系统。
在一些实施方案中，铜氧还蛋白衍生肽中的在具有期望的药理学活性的铜氧还蛋白中保守的氨基酸残基在具有改进的药代动力学特性的修饰的铜氧还蛋白衍生肽中是保守的。例如，已知在铜绿假单胞菌天青蛋白的铜氧还蛋白进入结构域中，若干个残基在来自若干个物种，铜绿假单胞菌、丁香假单胞菌、淋病奈瑟球菌、副溶血弧菌和支气管败血性博德特氏菌的天青蛋白和天青蛋白样的蛋白中是保守的。Yamada等人，Cell.Microbiol.7：1418-1431(2005)。在一些实施方案中，铜氧还蛋白衍生肽保留相应于残基62、63、69、72、74和77铜绿假单胞菌天青蛋白(SEQ ID NO：1)的一个或多个氨基酸残基。在另一个实施方案中，铜氧还蛋白肽包含保守的氨基酸序列DGXXXXXDXXYXKXXD(SEQ ID NO：46)或DGXXXXDXXYXKXXD(SEQ ID NO：47)，其中D是天冬氨酸，G是甘氨酸，Y是酪氨酸，K是赖氨酸，且X是任何氨基酸。
修饰
本发明涉及铜氧还蛋白衍生肽的修饰，其是变体或衍生物或截短物并且在特定的实施方案中保持所述肽的一种或多种药理学活性和/或改进肽的药代动力学特性。这些修饰包括但不限于可增加它们的稳定性、比活、血浆半衰期和/或降低铜氧还蛋白衍生肽的免疫原性同时保持铜氧还蛋白进入哺乳动物癌细胞和/或抑制哺乳动物癌细胞的生长的能力的肽的变体和衍生物。这样的变体包括但不限于降低肽的水解、降低肽的脱酰胺作用、降低氧化、降低肽免疫原性和/或增加肽的结构稳定性的那些。预期本文所描述的两种或更多种修饰可在一个修饰的铜氧还蛋白衍生肽中组合，还可以是本文所描述的一种或多种修饰与本领域技术人员熟知的改进药代动力学特性的其他修饰的组合。设计这些变体和衍生物的多种方法是本领域熟知的。
化学修饰铜氧还蛋白或细胞色素c551或者其变体、衍生物、截短物或结构等同物的一种方法可以按照用来通过例如疏水N-末端修饰、总的蛋白-聚合物轭合化学品合成、编码和非编码氨基酸诱变、肽主链工程化和位点特异性聚合物连接设计具有改进的药物特性的抗HIV小蛋白，CCL-5(RANTES)的步骤。抗HIV蛋白可通过将天然或非天然氨基酸残基掺入在不同的连接位点负载聚合物取代基的CCL-5类似物来设计。研究表明聚合物修饰的CCL-5衍生物的体外抗HIV活性与CCR-5信号有关，因此对肽的改变将不会破坏CCR-5活性。参见Miranda，等人，J.Am.Chem.Soc.129：13153-13159(2007)，其公开内容通过引用清楚地全文并入本文。
生物转化
改进肽的药代动力学特性的一种方式是产生对生物转化比较不敏感的铜氧还蛋白衍生肽的变体和衍生物。生物转化可以降低肽的药理学活性以及增加其从患者体内清除的速率。实现这一目标的一种方法是测定最可能被生物转化的氨基酸和/或氨基酸序列并用对特定的转化过程不敏感的氨基酸取代这些氨基酸。
在一些实施方案中，铜氧还蛋白衍生肽可包括非天然氨基酸或修饰的氨基酸。在一些实施方案中，某些非天然氨基酸的引入提高铜氧还蛋白衍生肽的药代动力学特性。这样的引入可以是位点特异的并且可进行以避免体内某些生物化学修饰。示例性的非天然氨基酸包括β-氨基酸(例如b3和b2)、高氨基酸、环状氨基酸、芳香族氨基酸、Pro和Pyr衍生物、3-取代的丙氨酸衍生物、甘氨酸衍生物、环取代的Phe和Tyr衍生物、α，α双取代氨基酸、直链核心氨基酸(Linear Core Amino Acid)和二氨基酸，这些非天然氨基酸可通过定点修饰、核糖体翻译或通过肽的化学合成掺入肽中。这些方法中的每一种可被用于合成铜氧还蛋白衍生肽。
例如，修饰的铜氧还蛋白衍生肽可以通过使用野生型氨酰tRNA合成酶(AARS)和为生产非天然铜氧还蛋白变体的非天然氨基酸构件来合成。参见Hartman，等人，PLoS One，2(10)：e972(2007)；Miranda，等人，J.Am.Chem.Soc.129：13153-13159(2007)。核糖体翻译装置的特异性限制了可使用核糖体翻译掺入肽中的非天然氨基酸的多样性。已经发现作为AARS底物的超过九十种非天然结构单元，包括侧链和主链类似物。Hartman，等人，PLoS One，2(10)：e972(2007)。可以使用全酶翻译系统将超过五十种非天然氨基酸高效掺入肽中，而肽包含高达十三种不同的非天然氨基酸。Hartman，等人，PLoS One，2(10)：e972(2007)。非天然氨基酸包括但不限于4-氟代-谷氨酸盐、4-甲基类似物、L-苏-β天冬氨酸、S-2-氨乙基半胱氨酸、反式-脱氢赖氨酸、重氮亮氨酸、L-刀豆氨酸、L-NG-甲基精氨酸、NG羟基精氨酸、精氨酸、乙烯基-L-NIO、DL-β-羟基正缬氨酸、L-Glu y-甲基酯、L-ASPβ-甲基酯、L-谷氨酸y-酰肼、L-脲基丙氨酸、L-茶氨酸、β-2-噻唑基-丙氨酸、β-(1，2，4-三唑-3-基-丙氨酸)、3-氟代酪氨酸、3-氟代缬氨酸、3-硝基酪氨酸、2-氟代Phe、2-噻吩基Ala、β-甲基Phe、β-噻吩基Ser、对硝基苯基丙氨酸、3-(硫茚-3-基)-L-丙氨酸、L-使君子氨酸、鹅膏蕈氨酸、DL-α-(2-噻吩基)甘氨酸、L-苯基甘氨酸、2-氨基5-已炔酸、丁烯基甘氨酸、L-正亮氨酸、L-正缬氨酸、L-乙硫氨酸、L-β叠氮基高丙氨酸、6，6，6-三氟代正亮氨酸、2-氨基-4，4，4-三氟代丁酸、L-C-炔丙基甘氨酸、L-烯丙基甘氨酸、β-环丙基丙氨酸、photo-Met、3-氟代-缬氨酸、叔丁基-甘氨酸、O-甲基-L-苏氨酸、(2S，3S)-2-氨基-3-甲氧基丁酸、4-硫代-异亮氨酸、L-环己基甘氨酸、5’，5’，5’-三氟亮氨酸、β-叔丁基-丙氨酸、β-环戊基丙氨酸、photo-Leu、噻唑烷-2-羧酸、噻唑烷-4-羧酸、3，4-脱氢脯氨酸、L-吖丁啶-2-羧酸、1-氨基环戊酸、1-氨基环己酸、β-羟酸、N-甲基His、N-甲基Asp、α-羟酸和α-羟基甲硫氨酸。Hartmann和Miranda参考文献以及由这些参考文献描述和公开的所有非天然结构单元和氨基酸通过引用全文并入本文。在一些实施方案中，这些氨基酸可被掺入铜氧还蛋白衍生肽中。其他的修饰可包括旋光α-氨基酸的使用。将旋光α-氨基酸和它们的衍生物的使用为它们在药物、农药中和作为手性配基的使用而展开。特别地，手性甘氨酸和丙氨酸等同物起到重要作用。已经建议构建α-氨基酸的至少一种立体选择性策略，允许在预定的立体化学上对映体纯的α-氨基酸。2008年9月11日公布于因特网上的Lu，等人“Asymmetric Synthesis of α-amino acids：Preparation andalkylation of monocyclic iminolactones derived from α-M ethyl trans-cinnamaldehyde(α-氨基酸的不对称合成：衍生自α-甲基反肉桂醛的单环三环酰亚胺内酯的制备和烷基化)”(将公布于J.Org.Chem.中)。修饰的铜氧还蛋白衍生肽可使用旋光α-氨基酸来合成以产生对映体富集的迭代。
水解通常是含天冬氨酸的肽中的问题。天冬氨酸容易脱水形成环酰亚胺中间体，导致天冬氨酸被转化为可能无活性的异天冬氨酸类似物并且最后断裂肽链。例如，当天冬氨酸-脯氨酸在肽序列中存在时，环状酰亚胺中间体的酸催化形成可导致肽链的断裂。相似地，当天冬氨酸-脯氨酸在肽序列中存在时，环状中间体可被水解至初始的天冬氨酸形式(无害的)或异天冬氨酸类似物。最终，所有的天冬氨酸形式可被完全转化为异天冬氨酸类似物。相似地，具有丝氨酸的序列可以被脱水以形成可断裂肽链的环状酰亚胺中间体。肽的断裂可导致减少的血浆半衰期以及减少的肽的特异性药理学活性。预期用其他的氨基酸取代铜氧还蛋白衍生肽的序列中的天冬酰胺和/或丝氨酸可产生具有改进的药代动力学特性例如更长的血浆半衰期和增加的肽的药理学活性的比活的肽。在一个预期的变体中，铜氧还蛋白衍生肽的至少一个或多个天冬酰胺残基可被另一种氨基酸残基以及特别地谷氨酸残基替代。在另一个预期的变体中，铜氧还蛋白衍生肽的一个或多个丝氨酸残基可被另一种氨基酸残基以及特别地苏氨酸残基替代。在铜氧还蛋白衍生肽的一些变体中，一个或多个天冬酰胺残基和一个或多个丝氨酸残基被取代。在一些实施方案中，进行保守的取代。在其他的实施方案中，进行非保守的取代。
氨基酸残基的脱酰胺作用是生物转化中的特殊问题。这一碱催化的反应常常发生在含有天冬酰胺-甘氨酸或谷氨酰胺-甘氨酸的序列中并且遵循与上文天冬氨酸-甘氨酸序列类似的机制。天冬酰胺-甘氨酸序列的脱酰胺形成随后水解以形成天冬酰胺的天冬氨酸或异天冬氨酸类似物的环状酰亚胺中间体。此外，环状酰亚胺中间体可导致外消旋化为天冬酰胺的D-天冬氨酸或D-异天冬氨酸类似物，其都有可能产生肽的无活性形式。
预期铜氧还蛋白肽中的脱酰胺可以通过用另一种氨基酸替代铜氧还蛋白的天冬酰胺-甘氨酸或谷氨酰胺-甘氨酸序列的甘氨酸、天冬酰胺和/或谷氨酰胺来防止并可产生具有改进的药代动力学特性例如更长的血浆半衰期和增加的肽的药理学活性的比活的肽。在一些实施方案中，铜氧还蛋白衍生肽的一个或多个甘氨酸残基被另一种氨基酸残基替代。在特定的实施方案中，铜氧还蛋白衍生肽的一个或多个甘氨酸残基被苏氨酸或丙氨酸残基替代。在一些实施方案中，铜氧还蛋白衍生肽的一个或多个天冬酰胺或谷氨酰胺残基被另一种氨基酸残基替代。在特定的实施方案中，铜氧还蛋白衍生肽的一个或多个天冬酰胺或谷氨酰胺残基被丙氨酸残基替代。在其他特定实施方案中，在铜绿假单胞菌天青蛋白(SEQ ID NO：1)残基58和/或63上的甘氨酸或其他铜氧还蛋白的等同的甘氨酸被丙氨酸或苏氨酸替代。在其他特定的实施方案中，铜绿假单胞菌天青蛋白(SEQ ID NO：1)的残基59处的甲硫氨酸或者另一种铜氧还蛋白衍生肽的等同的甲硫氨酸残基被丙氨酸残基替代。在其他特定实施方案中，在铜绿假单胞菌天青蛋白(SEQ ID NO：1)的残基63处的甘氨酸或者另一种铜氧还蛋白衍生肽的等同的甘氨酸残基被苏氨酸残基替代。在一些实施方案中，进行保守取代。在另外的实施方案中，进行非保守的取代。在特定的实施方案中，本发明的修饰的铜氧还蛋白衍生肽包含下列序列，其中下划线的氨基酸经取代进入野生型铜绿假单胞菌天青蛋白序列：
LSTAADMQAVVTDTMASGLDKDYLKPDD(SEQ ID NO：30)。
氨基酸的可逆和不可逆的氧化是也可能造成降低铜氧还蛋白衍生肽的药理学活性和/或血浆半衰期的问题的其他生物转化过程。半胱氨酸和甲硫氨酸残基是经受可逆氧化的主要残基。半胱氨酸的氧化在较高PH下加快，其中琉基更容易去质子化并且易于形成链内或链间的二硫键。通过用二硫苏糖醇(DTT)或三(2-羧乙基膦)盐酸化物(TCEP)处理，这些二硫键可以容易地在体外逆转。通过化学和光化学途径，甲硫氨酸氧化形成甲硫氨酸亚砜(Methioninesufoxide)并进一步形成甲硫氨酸砜，两者都几乎不可能逆转。预期铜氧还蛋白衍生肽中的氧化可通过用其他残基替代甲硫氨酸和/或半胱氨酸残基来防止。在一些实施方案中，铜氧还蛋白衍生肽的一个或多个甲硫氨酸和/或半胧氨酸残基被另一种氨基酸残基替代。在特定的实施方案中，甲硫氨酸残基被亮氨酸或缬氨酸残基替代。在其他特定实施方案中，在铜绿假单胞菌天青蛋白(SEQ ID NO：1)的残基56和64上的一个或多个甲硫氨酸或其他铜氧还蛋白衍生肽上的等同甲硫氨酸残基被亮氨酸或缬氨酸替代。在一些实施方案中，进行保守取代。在另外的实施方案中，进行非保守的取代。在特定的实施方案中，本发明的铜氧还蛋白肽包含以下序列之一，其中下划线的氨基酸经取代进入野生型铜绿假单胞菌天青蛋白序列：
LSTAADLQGVVTDGLASGLDKDYLKPDD(SEQ ID NO：31)或
LSTAADVQGVVTDGVASGLDKDYLKPDD(SEQ ID NO：32)。
可影响铜氧还蛋白衍生肽的药理学活性、血浆半衰期和/或免疫原性的另一个生物转化过程是二酮哌嗪和焦谷氨酸形成。二酮哌嗪形成通常是当甘氨酸在从N-末端起的第三个位置时并且更特别地当脯氨酸或甘氨酸是在位置1或2时发生。反应包括N-末端的氮对第二个氨基酸和第三个氨基酸之间的酰胺羰基的亲核攻击，其导致二酮哌嗪形式的头两个氨基酸的断裂。另一方面，如果谷氨酰胺是在N-末端，焦谷氨酸形成几乎是不可避免的。这是类似反应，其中N-末端的氮攻击谷氨酞胺的侧链羰基碳以形成脱氨基的焦谷氨酰肽类似物。在含天冬酞胺的肽中这一转化也存在于N-末端，但是程度要低得多。
预期二酮哌嗪和焦谷氨酸的形成可以在铜氧还蛋白衍生肽中通过用另一种氨基酸残基替代肽的N-末端起位置1、2或3的甘氨酸、替代肽的N-末端起位置3的脯氨酸或者替代肽的N-末端的天冬酰胺来减少。在一些实施方案中，铜氧还蛋白衍生肽的N-末端的位置1、2或3的甘氨酸被另一种氨基酸残基替代。在特定的实施方案中，甘氨酸残基被苏氨酸或丙氨酸残基替代。在另一个实施方案中，铜氧还蛋白衍生肽的N-末端起位置3的脯氨酸被另一种氨基酸残基替代。在特定的实施方案中，脯氨酸被丙氨酸残基替代。在另一个实施方案中，N-末端的天冬酰胺被另一种氨基酸残基替代。在特定的实施方案中，天冬酰胺残基被谷氨酰胺残基替代。在一些实施方案中，进行保守取代。在另外的实施方案中，进行非保守的取代。
可以影响铜氧还蛋白衍生肽的药理学活性、血浆半衰期和/或免疫原性的另一种生物转化过程是外消旋化。这个术语宽泛地用来指氨基酸或肽的手性完整性的全部丧失。外消旋化包括氨基酸的一种对映异构体(通常是L-形式)碱催化转化成L-和D-对映异构体的1∶1的混合物。改进肽的稳定性的一种方法通常是通过制备逆-反式(retro-inverso)(D-异构体)肽。肽结构的双重反转常常保留侧链完整的表面拓扑学并且已经广泛地用于稳定生物学上活性的肽。Snyder等人，PLoS Biol.2：0186-0193(2004)。D-氨基酸取代的Tat被内化至细胞中，L-氨基酸肽同样。Futaki等人，J.Biol.Chem.276：5836-5840(2001)；Huq等人，Biochemistry 38：5172-5177(1999)。在一些实施方案中，铜氧还蛋白衍生肽的一个或多个氨基酸残基被所述氨基酸残基的D-异构体替代。在另外的实施方案中，铜氧还蛋白衍生肽的全部氨基酸残基被这些残基的D-异构体替代。在一个实施方案中，修饰的铜氧还蛋白衍生肽是铜氧还蛋白衍生肽的逆-反式(D-异构体)版本。在一个特定的实施方案中，修饰的铜氧还蛋白衍生肽是：
DDPKLYDKDLGSAMGDTVVGQMDAATSL(SEQ ID NO：45)。
在一个特定的实施方案中，修饰的铜氧还蛋白衍生肽是铜氧还蛋白衍生肽的逆-反式版本，包括SEQ ID NO：1777-3504。
保护铜氧还蛋白衍生肽免受生物转化降解的其他方法是N-乙酰化和C-酰胺化。这些衍生物可以保护肽免受降解并可以使铜氧还蛋白衍生肽更接近地模拟天然蛋白的α氨基和羧基的电荷状态。N-乙酰化和/或C-酰胺化的肽可以由商业供应商提供。在本发明的一个实施方案中，铜氧还蛋白衍生肽的N-末端可以是乙酰化的。在本发明的另一个实施方案中，铜氧还蛋白衍生肽的C-末端可以是酰胺化的。在一个特定实施方案中，修饰的铜氧还蛋白衍生肽是乙酰化-LSTAADMQGVVTDGMASGLDKD YLKPDD-酰胺化(SEQ ID NO：33)。
环化是对治疗肽包括本文描述的铜氧还蛋白衍生肽有益的生物转化的另一种方式。环化可稳定治疗肽，允许它们被储存得更久，以更低的剂量被施用并且较不频繁地被施用。环化已经显示保护肽免受肽酶和蛋白酶降解。可化学地或酶地进行环化
酶环化通常比化学环化问题更少，因为化学环化可能缺少区域特异性和立体特异性，可导致替代环化的多聚化并且可能需要复杂的多步骤过程。事实上，已经显示硫醚环化对蛋白水解酶是比二硫键更具保护性并且更稳定的。
已经在含有羊毛硫抗生素-(甲基)羊毛硫氨酸的细菌肽中显示酶环化。例如，R.Rink，等人，“Lantibiotic Structures as Guidelines for the Design ofPeptides That Can Be Modified by Lantibioitic Enzymes(作为用于设计可通过羊毛硫抗生素酶修饰的肽的指南的羊毛硫抗生素结构)”44Biochem.，8873-82(2005)；R.Rink，等人，“Production  of DehydroaminoAcid-Containing Peptides by Lactococcus lactis(通过乳酸乳球菌产生含有脱氢氨基酸的肽)”73：6Applied and Environmental Microbiology，1792-96(2007)；R.Rink，等人，“NisC，the Cylcase of the Lantibiotic Nisin，CanCatalyze Cyclization of Designed Nonlantibiotic Peptides(NisC，羊毛硫抗生素尼生素的环化酶，可催化设计的非羊毛硫抗生素肽的环化)”46Biochem.，13179-89(2007)(其每一个通过引用全文并入本文)。羊毛硫抗生素可经由革兰氏阳性菌生产并且抑制革兰氏阳性菌的生长。在羊毛硫抗生素中，脱氢丙氨酸和脱氢α-氨基丁酸可通过酶介导的丝氨酸和苏氨酸残基的脱水来产生。之后半胱氨酸被酶偶联至脱水的丝氨酸和苏氨酸残基以形成硫醚环化。天然存在的羊毛硫抗生素显示经由多达19个残基间隔的残基之间的硫醚键的这种偶联。硫醚环形成取决于前导肽。环化的定位取决于环化酶介导的区域-和立体特异性的环闭合以及可脱水的丝氨酸和苏氨酸残基的位置。
最好表征的羊毛硫抗生素是乳链菌肽-由乳酸乳球菌(Lactococcuslactis)生产的五环肽抗生素。乳链菌肽是由四个甲基羊毛硫氨酸、一个羊毛硫氨酸、两个脱氢丙氨酸、一个脱氢α-氨基丁酸和二十六个未修饰的氨基酸构成的。乳链菌肽的五个硫醚交联是通过将半胱氨酸残基加至来源于丝氨酸和苏氨酸的脱氢丙氨酸和脱氢α-氨基丁酸残基来形成的。乳链菌肽包含通过膜相关酶复合物翻译后引入的含有硫醚的氨基酸。这一酶复合物包括：运载体NisT、丝氨酸和苏氨酸脱水酶NisB和环化酶NisC。NisB将丝氨酸和苏氨酸残基脱水，将它们分别转化为脱氢丙氨酸和脱氢α-氨基丁酸。之后是NisC催化的半胱氨酸对映选择性偶联至形成的脱氢残基。NisT促进修饰的前乳链菌肽(prenisin)的输出。另一种酶NisP从前乳链菌肽断裂乳链菌肽前导肽。
环化酶NisC已经被良好表征。Li等人，“Structure and Mechanism of theLantibiotic Cylclase Involved in Nisin Biosynthesis(乳链菌肽生物合成中涉及的羊毛硫抗生素环化酶的结构和机制)”311Science，1464-67(2006)(通过引用全文并入本文)。
羊毛硫抗生素中环化的分析已经导致对环化有利的肽中氨基酸序列和特征的鉴定。已经显示当某些氨基酸位于丝氨酸和苏氨酸残基侧翼时NisB酶脱水更频繁。已经显示当疏水的非芳香族残基接近丝氨酸和苏氨酸残基时羊毛硫抗生素前肽中环化发生更频繁。修饰的半胱氨酸的侧翼残基通常比修饰的苏氨酸和丝氨酸的侧翼残基更加不疏水。已经发现例外，包括六肽VSPPAR(SEQ ID NO：3528)、YTPPAL(SEQ ID NO：3529)和FSFFAF(SEQ ID NO：3530)。六肽显示位置3或4处脯氨酸的存在或侧翼都具有苯丙氨酸可以阻止脱水。环通常通过将脱水残基与C-端定位的半胱氨酸偶联来形成。然而，环可通过将脱水的残基与N-末端定位的半胱氨酸偶联来形成。
已经显示乳链菌肽脱水和运输酶对乳链菌肽不是特异性的并且事实上被用于修饰非乳链菌肽(以及非羊毛硫抗生素肽)。NisB已经显示当肽例如人类肽激素的N-末端融合于羊毛硫抗生素前导肽时将这些肽中的丝氨酸和苏氨酸脱水。在非羊毛硫抗生素肽上，适用相似的环形成特征；也就是说，脱水的程度可通过可脱水的丝氨酸和苏氨酸残基的侧翼区的氨基酸环境来控制。丝氨酸和苏氨酸周围疏水的侧翼残基(例如丙氨酸和缬氨酸)的存在允许充分的脱水并且因此提高硫醚环形成。N-末端天冬氨酸和C-末端侧链的精氨酸的存在防止脱水。已显示脯氨酸残基和苯丙氨酸残基的存在对于脱水来说是不利的。通常，亲水的侧翼残基的存在防止丝氨酸和苏氨酸残基的脱水。疏水的侧翼有助于脱水；亲水的侧翼不利于脱水。
研究已表明当脱水发生时，丝氨酸和苏氨酸的侧翼残基的平均疏水性是正的-N-末端侧上的.40和C-末端侧上的.13。同样，没有水解的丝氨酸和苏氨酸侧翼残基的平均疏水性是负的-N-末端侧上的-.36和C-末端侧上的-1.03。脱水不受到一系列侧翼苏氨酸残基的存在的限制并且不受乳链菌肽前导肽和有待被脱水的残基之间的距离的限制。
NisC已经显示催化与天然存在的羊毛硫抗生素无关的肽中硫醚环的区域特异性形成。通常，这种肽必须与乳链菌肽前导肽融合。在某些实例中，硫醚环可自发形成，例如当脱水丙氨酸由来自半胱氨酸的两个氨基酸间隔时。与自发的环化不同，NisC催化的环化对于脱水的前乳链菌肽来说是立体特异性的。随之，乳链菌肽中的甲基羊毛硫氨酸和羊毛硫氨酸是处于DL构型的。认为非羊毛硫抗生素肽中的环化同样是立体特异性的。这些原则可被用于本文描述的化合物，包括铜氧还蛋白以及其变体和截短物。
硫醚桥
自然界中，羊毛硫抗生素-酶诱导的硫醚桥发生伴随桥下最多19个氨基酸。具有桥下2至4个氨基酸的硫醚桥是丰富的。在一些实施方案中，铜氧还蛋白可通过将硫醚桥引入结构中来修饰。例如，天青蛋白截短物p28(SEQ ID NO：13)可使用这一方法修饰。使用软件包GROMACS(WW.gromacs.org)的扩展的分子动力学模拟(70ns)显示在37℃从位置6至16的p28(SEQ ID NO：13)α螺旋的区是不稳定的并且肽往往采用β折叠构型。(参见图4)。这与分子假定负责与p53反应的部分保持溶剂暴露的事实一起显示将硫醚桥引入p28(SEQ ID NO：13)肽的这一区可不影响它们的官能度。
p28的氨基酸序列是SEQ ID NO：13(LSTAADMQGVVTDGMASGLDKDYLKPDD)。已知为p18的氨基酸序列是SEQ ID NO：14(LSTAADMQGVVTDGMASG)。在p28(SEQ ID NO：13)中，序列SGLDKD(SEQ ID NO：3531)可与p53相互作用。硫醚桥可在N侧上的Ser/Thr至C侧上的Cys之间形成。丝氨酸/苏氨酸可被脱水并且随后偶联至半胱氨酸。苏氨酸是优选的，因为它们比丝氨酸更容易脱水。通常，对于苏氨酸来说，疏水的侧翼残基(至少一侧)是优选的，因为它们增加脱水的程度。为侧翼残基的带负电荷的氨基酸谷氨酸和天冬氨酸对脱水具有很强的负面影响。通常，亲水的侧翼残基尤其是甘氨酸不利于脱水。在Cys之前，存在对带电的亲水残基尤其是谷氨酸/天冬氨酸的稍微偏好。取决于硫醚环的大小，参与环的氨基酸的庞大(bulkiness)是有关系的。在一个实施方案中，截短的天青蛋白序列是SEQ ID NO.3507，LSTAADMQGVVTDGMASGLDKDYLTPGC。硫醚桥在位置25和28之间形成并且将充分避免羧肽酶的影响。位置2、3和25将被脱水，但是无论输入序列还是被认为与和p53的相互作用有关的序列都不通过硫醚环引入而变化。像这样，肽活性应该是不变的。根据特定的指南，苏氨酸在两个疏水氨基酸之间并且因此被期望由脱水酶NisB完全脱水。参见Rink等人，Biochemistry 2005。相同的指南同样预计涉及位置25和28的经由环化酶NisC的环化，尤其是因为位于半胱氨酸之前的天冬氨酸。
在另一个实施方案中，截短的天青蛋白序列是LSTAADCQGVVTDGMASGLDKDYLKPDD(SEQ ID NO.3508)，并且硫醚桥在位置3和7之间形成。位置3和7之间的环模拟乳链菌肽的环A并且利用位置2现有的苏氨酸。位置6的天冬氨酸将有利于环化。
在另一个实施方案中，截短的天青蛋白序列是LSTAACMQGVVTDGMASGLDKDYLKPDD(SEQ ID NO.3509)，并且位置2的苏氨酸被用来形成硫醚桥。
在另一个实施方案中，上一段中描述的截短的天青蛋白的硫醚桥中的两个或更多个被组合至一个肽中。
在另一个实施方案中，许多截短的天青蛋白序列可产生并通过分析在具有硫桥下一个羊毛硫氨酸和两个至三个另外的氨基酸的环的肽来筛选苏氨酸环。作为实例，这可能涉及下文序列的一种或多种组合，其中加粗的突变促进完全的修饰：
LSTACDMQGVVTDGMASGLDKDYLKPDD(SEQ ID NO.3510)
LSTAATMQCVVTDGMASGLDKDYLKPDD(SEQ ID NO.3511)
LSTAATMQGCVTDGMASGLDKDYLKPDD(SEQ ID NO.3512)
LSTAANTQGCVTDGMASGLDKDYLKPDD(SEQ ID NO.3513)
LSTAANTQGVCTDGMASGLDKDYLKPDD(SEQ ID NO.3514)
LSTAADMTAVCTDGMASGLDKDYLKPDD(SEQ ID NO.3515)
LSTAADMTAVVCDGMASGLDKDYLKPDD(SEQ ID NO.3516)
LSTAADMQTVVCDGMASGLDKDYLKPDD(SEQ ID NO.3517)
LSTAADMQTVVTCGMASGLDKDYLKPDD(SEQ ID NO.3518)
LSTAADMQATVTCGMASGLDKDYLKPDD(SEQ ID NO.3519)
LSTAADMQATVTDCMASGLDKDYLKPDD(SEQ ID NO.3520)
LSTAADMQGVTADCMASGLDKDYLKPDD(SEQ ID NO.3521)
LSTAADMQGVTADGCASGLDKDYLKPDD(SEQ ID NO.3522)
LSTAADMQGVVTNGCASGLDKDYLKPDD(SEQ ID NO.3523)。
一种实用方法通常产生大量的这种序列并且选择一组用于根据修饰的程度和产生的水平的纯化。在另一个实施方案中，硫醚桥在p28(SEQID NO：13)中位置12的苏氨酸和肽的C-末端之间形成。位置13的Cα和位置28的天冬氨酸之间的距离可以是17.52埃，大于1.5纳米，意味着肽的结构的显著的变化(参见图5)。
在另一个实施方案中，肽序列是LSTAADMQGVVTATMGSGLCKDYLKPDD(SEQ ID NO.3524)，具有4.38埃的距离的位置14至位置2的硫醚桥。位置13的天冬氨酸向丙氨酸的突变有利于位置14苏氨酸的脱水。位置16的丙氨酸向甘氨酸的突变完全防止位置17的丝氨酸的脱水并增强环化。
在另一个实施方案中，肽序列是LSTAADMQGVVTDLTASGLCKDYLKPDD(SEQ ID NO.3525)，具有5.83埃的距离的位置15至位置20的硫醚桥。在这一情况下，位置14的甘氨酸向亮氨酸的突变有利于位置15苏氨酸的脱水。
三级结构稳定
铜氧还蛋白衍生肽的三级结构的稳定性将影响药代动力学的大部分方面，包括但不限于药理学活性、血浆半衰期和/或免疫原性。参见Kanovsky等人，Cancer Chemother.Pharmacol.52：202-208(2003)；Kanovsky等人，PNAS 23：12438-12443(2001)。肽螺旋常常瓦解成无规则的卷曲，变得更易受蛋白酶攻击的影响并不能很好地穿透细胞膜。Schafmeister等人，J.Am.Chem.Soc.122：5891-5892(2000)。因此，稳定肽的整个结构的一种方法是稳定肽的α-螺旋结构。与螺旋形成有关的分子内氢键降低极性酰胺骨架的暴露，借此减少转运肽中膜穿透的障碍并由此增加相关的药理学活性并增加肽对蛋白酶裂解的耐性。同上。铜绿假单胞菌天青蛋白(SEQ ID NO：1)具有残基53-56、58-64和68-70处的α-螺旋。
稳定α-螺旋的一种方法是用螺旋形成残基例如亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸、酪氨酸、色氨酸和甲硫氨酸或螺旋促进氨基酸残基取代例如α-氨基异丁酸(Aib)替代α-螺旋中的螺旋破坏氨基酸残基例如甘氨酸、脯氨酸、丝氨酸和天冬氨酸或螺旋中性氨基酸残基例如丙氨酸、苏氨酸、缬氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、半胱氨酸、组氨酸、赖氨酸或精氨酸。参见Miranda等人，J.Med.Chem.，51，2758-2765(2008)。预期铜氧还蛋白衍生肽的α-螺旋可以通过用其他氨基酸替代一个或多个甘氨酸、脯氨酸、丝氨酸和/或天冬氨酸残基来稳定。在特定的实施方案中，甘氨酸、脯氨酸、丝氨酸、天冬氨酸、丙氨酸、苏氨酸、缬氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、半胧氨酸、组氨酸、赖氨酸和/或精氨酸残基被亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸、酪氨酸、色氨酸、Aib和/或甲硫氨酸残基替代。参见Lee等人，Cancer Cell Intl.11：21(2005)。在其他特定实施方案中，铜氧还蛋白衍生肽的α-螺旋中一个或多个丝氨酸或谷氨酞胺残基可以被取代。在更特定的实施方案中，铜绿假单胞菌天青蛋白(SEQ ID NO：1)的残基53-56、58-64和68-70中的丝氨酸和/或谷氨酰胺残基或其他铜氧还蛋白衍生肽的等同残基可以被替代。在另一个的特定实施方案中，铜绿假单胞菌天青蛋白(SEQID NO：11)的氨基酸残基57处的谷氨酰胺残基或者另一种铜氧还蛋白衍生肽的等同残基可以被取代，更特别地由色氨酸取代。在另一个特定实施方案中，铜绿假单胞菌天青蛋白(SEQ ID NO：1)的氨基酸残基52上的苏氨酸残基或者另一种铜氧还蛋白衍生肽的等同残基可以被替代，更特别地由色氨酸替代。在另一个特定实施方案中，铜绿假单胞菌天青蛋白(SEQ IDNO：1)的氨基酸残基61处的苏氨酸残基或者另一种铜氧还蛋白衍生肽的等同残基可以被替代，更特别地由色氨酸替代。在另一个特定实施方案中，铜绿假单胞菌天青蛋白(SEQ ID NO：1)的氨基酸残基63处的甘氨酸残基或者另一种铜氧还蛋白衍生肽的等同残基可以被替代，更特别地由色氨酸替代。在另一个特定实施方案中，铜绿假单胞菌天青蛋白(SEQ ID NO：1)的氨基酸残基52、57、61或63处的一个或多个苏氨酸、谷氨酰胺或甘氨酸残基或者另一种铜氧还蛋白衍生肽的等同残基可以被替代，更特别地由色氨酸替代。在特定的实施方案中，铜氧还蛋白肽包含以下序列中的一个，其中下划线的氨基酸被取代至野生型铜绿假单胞菌天青蛋白序列中：
LSWAADMQGVVTDGMASGLDKDYLKPDD  (SEQ ID NO：34)；
LSTAADMWGVVTDGMASGLDKDYLKPDD  (SEQ ID NO：35)；
LSTAADMQGVVWDGMASGLDKDYLKPDD  (SEQ ID NO：36)；
LSTAADMQGVVTDWMASGLDKDYLKPDD  (SEQ ID NO：37)；
LSWAADMWGVVTDGMASGLDKDYLKPDD  (SEQ ID NO：38)；
LSWAADMQGVVWDGMASGLDKDYLKPDD  (SEQ ID NO：39)；
LSWAADMQGVVTDWMASGLDKDYLKPDD  (SEQ ID NO：40)；
LSTAADMWGVVWDGMASGLDKDYLKPDD  (SEQ ID NO：41)；
LSTAADMWGVVTDWMASGLDKDYLKPDD  (SEQ ID NO：42)；
LSTAADMQGVVWDWMASGLDKDYLKPDD  (SEQ ID NO：43)；或
LSWAADMWGVVWDWMASGLDKDYLKPDD  (SEQ ID NO：44)。
在另外的实施方案中，其他铜氧还蛋白衍生肽中的等同氨基酸由色氨酸取代。
稳定α-螺旋三级结构的另一种方法包括使用能够π-堆积的非天然氨基酸残基。例如，在Andrews和Tabor(Tetrahedron 55：11711-11743(1999))中，成对的ε-(3，5-二硝基苯甲酰)-Lys残基以不同的间隔取代至肽的α-螺旋区。全部结果显示i，(i+4)间隔是最有效的稳定排列。增加水的百分比，高达90％，增加了肽的螺旋含量。以相同的i，(i+4)间隔的成对的ε-酰基-Lys残基不具有稳定作用，表明大部分的稳定作用来源于π-π相互作用。在一个实施方案中，铜氧还蛋白衍生肽可被修饰以便赖氨酸残基被ε-(3，5-二硝基苯甲酰)-Lys残基取代。在一个特定的实施方案中，赖氨酸残基可以由ε-(3，5-二硝基苯甲酰)-Lys以i，(i+4)间隔取代。
稳定α-螺旋三级结构的另一种方法使用α-螺旋中侧链之间的静电相互作用。当His-Cys或His-His残基对以i，(i+4)排列被取代至肽中时，加入Cu、Zn或Cd离子时，肽从约50％螺旋变成约90％螺旋。当钌(Ru)盐加至His-His肽时，形成交换-惰性复合物，大环的顺式-[Ru-(NH3)4L2]3+复合物，其中L2是两个组氨酸的侧链，其提高螺旋的稳定性。Ghadiri和Fernholz，J.Am.Chem.Soc.112，9633-9635(1990)。在一些实施方案中，铜氧还蛋白衍生肽可以包含大环的顺式-[Ru-(NH3)4L2]3+复合物，其中L2是两个组氨酸的侧链。在一些实施方案中，一个或多个组氨酸-半胱氨酸或组氨酸-组氨酸残基对可以i，(i+4)排列取代至铜氧还蛋白衍生肽的α-螺旋中。在另外的实施方案中，一个或多个组氨酸-半胱氨酸或组氨酸-组氨酸残基对可以i，(i+4)排列取代至铜绿假单胞菌天青蛋白(SEQ ID NO：1)的残基53-56、58-64和68-70或其他铜氧还蛋白衍生肽的等同残基。在一些实施方案中，铜氧还蛋白衍生肽可以进一步包含Cu、Zn、Cd和/或Ru离子。
稳定α-螺旋三级结构的另一种方法涉及在α-螺旋的侧链之间形成二硫键。通过肽序列中不同的残基之间的有效共价键稳定螺旋结构也是可能的。平常使用的自然方法是使用二硫键。Pierret等人，Intl.J.Pept.Prot.Res.，46：471-479(1995)。在一些实施方案中，一个或多个半胱氨酸残基对被取代至铜氧还蛋白衍生肽的α-螺旋中。在另外的实施方案中，一个或多个半胱氨酸残基对在铜绿假单胞菌天青蛋白(SEQ ID NO：1)的残基53-56、58-64和68-70处或其他铜氧还蛋白衍生肽的等同残基上被取代。
稳定α-螺旋三级结构的另一种方法是使用侧链内酰胺桥。内酰胺是可从氨基酸的环化形成的环状酰胺。侧链与侧链的桥已经在多种肽和肽类似物例如两亲或模式α-螺旋肽、催产素拮抗剂、促黑激素类似物、高血糖素和SDF-1肽类似物中成功用作束缚物。例如高血糖素样肽-1(GLP-1)在某些螺旋促进条件下逐渐成为螺旋构象并且可使用内酰胺桥来稳定。Miranda等人，J.Med.Chem.，51，2758-2765(2008)。这些内酰胺桥在尺寸、作用稳定性和结合亲和力上可变化。同上。这些修饰提高血浆中化合物的稳定性。同上。取决于环化位点之间的间隔和残基的选择，内酰胺桥可被用来诱导并稳定转角或螺旋构象。在一些实施方案中，一种或多种铜氧还蛋白或变体类似物可使用近旁氨基酸(例如i至i+4个谷氨酸-赖氨酸束缚物)之间的内酰胺桥来制备。在一些实施方案中，铜氧还蛋白衍生肽可包含这些修饰以提高α-螺旋含量。
稳定α-螺旋三级结构的另一种方法是整体碳交联法。整体烃交联法被证明增加螺旋结构的稳定、蛋白酶耐性和细胞通透性。Walensky等人，Science，305，1466-1470(2004)。将含有烯烃负载系链的α，α-双取代的非天然的氨基酸掺入肽。钉催化的烯烃复分解产生全烃“钉针”以交联螺旋。Schafmeister等人，J.Am.Chem.Soc，122，5891-5892(2000)；Walensky等人，同上。含有烯烃负载系链(olefin-bearing tether)的非天然氨基酸可以根据Schafineister等人(同上)以及williams和Im (J.Am.Chem.Soc，113：9276-9286(1991))提供的方法合成。在一些实施方案中，铜氧还蛋白衍生肽通过全烃钉针来稳定。在特定的实施方案中，相应于天然氨基酸的一对或多对含有烯烃负载系链的α，α-双取代的非天然的氨基酸被取代至铜氧还蛋白衍生肽的α-螺旋中。在另外的实施方案中，相应于天然氨基酸的一对或多对含有烯烃负载系链的α，α-双取代的非天然的氨基酸被取代至铜绿假单胞菌天青蛋白(SEQ ID NO：1)的残基53-56、58-64和68-70或其他铜氧还蛋白衍生肽的等同残基。
在一些实施方案中，修饰的铜氧还蛋白衍生肽可以包含X1SX2AADX3X4X5VVX6DX7X8ASGLDKDYLKPDX9(SEQ ID NO：48)，其中X1是L或乙酰化-L，X2是T或W，X3是M、L或V，X4是Q或W，X5是G或A，X6是T或W，X7是G、T或W，X8是M、L或V，以及X9是D或酰胺化-D。在另外的实施方案中，修饰的铜氧还蛋白衍生肽可以由X1SX2AADX3X4X5VVX6DX7X8ASGLDKDYLKPDX9(SEQ ID NO：48)组成，其中X1是L或乙酰化-L，X2是T或W，X3是M、L或V，X4是Q或W，X5是G或A，X6是T或W，X7是G、T或W，X8是M、L或V，以及X9是D或酰胺化-D。在另外的实施方案中，修饰的铜氧还蛋白衍生肽可以包含X1DPKLYDKDLGSAX2X3DX4VVX5X6X7DAAX8SX9(SEQ IDNO：49)，其中X1是D或乙酰化-D，X2是M、L或V，X3是G、T或W，X4是T或W，X5是G或A，X6是Q或W，X7是M、L或V，X8是T或W，以及X9是L或酰胺化-L。在另外的实施方案中，修饰的铜氧还蛋白衍生肽可以由X1DPKLYDKDLGSAX2X3DX4VVX5X6X7DAAX8SX9(SEQ IDNO：49)组成，其中X1是D或乙酰化-D，X2是M、L或V，X3是G、T或W，X4是T或W，X5是G或A，X6是Q或W，X7是M、L或V，X8是T或W以及X9是L或酰胺化-L。感兴趣的特定的肽列于表3中。
表3.修饰的铜氧还蛋白衍生肽
*是乙酰化的
$是酰胺化的
*LSTAADMQGVVTDGMASGLDKDYLKPDD    (SEQ ID NO：50)
LSWAADMQGVVTDGMASGLDKDYLKPDD    (SEQ ID NO：51)
*LSWAADMQGVVTDGMASGLDKDYLKPDD    (SEQ ID NO：52)
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聚乙二醇化
PEG与具有治疗和诊断重要性的药物的共价连接于延长了药物在体内的血浆半衰期和/或降低了它们的免疫原性和抗原性。Harris和Chess.Nature Reviews Drug Discovery 2：214-221(2003)。例如，PEG连接改进了多种治疗蛋白的药代动力学特性，所述治疗蛋白包括但不限于白介素(Kaufinan等人，J.Biol.Chem.263：15064(1988)；Tsutsumi等人，J.Controlled Release 33：447(1995))，干扰素(Kita等人，Drug Des.Delivery6：157(1990))，过氧化氢酶(Abuchowski等人，J.Biol.Chem.252：3582(1977))，超氧化物岐化酶(Beauchamp等人，Anal.Biochem.131：25(1983))以及腺苷脱氨酶(Chen等人，Biochem.Biophys.Acta 660：293(1981))。FDA已批准PEG用作食品、化妆品和药物(包括注射、局部、直肠和经鼻制剂)中的载体或基底。PEG显示了很小的毒性并且通过肾(PEG＜30kDa)或者在粪便中(PEG＞20kDa)从身体内完整消除。PEG在水中是高度溶解的。
治疗肽的聚乙二醇化可以用于通过减少肾脏的超滤来增加肽在患者血流中的寿命，由此降低药物从身体内清除。电荷掩蔽可以影响肾的透过。电荷掩蔽可能是蛋白可电离的官能团即胺或羧基的paramchemical修饰的结果。特别地，生产蛋白-PEG衍生物的最常见的程序包括伴随正电荷损失的结果使蛋白氨基基团转化成酰胺，并且这可改变蛋白超滤。由于已经发现阴离子大分子通过肾超滤清除比中性或阳离子大分子更缓慢，期望PEG与氨基基团的轭合延长血流中聚乙二醇化的肽的持久性。
分子大小和球形超滤也可以影响治疗肽的肾超滤。天然球状蛋白的肾消除的截留分子量认为是约70kDa，其接近血清白蛋白的分子量。因此，分子量超过70kDa的蛋白主要是通过肾超滤以外的途径例如肝摄取、蛋白水解消化以及经由免疫系统的清除从身体清除。因此，通过聚乙二醇化增加治疗肽的大小可以减少肽从患者血流的肾超滤。
此外，治疗肽的聚乙二醇化可以降低这种肽的免疫原性，并保护肽免受蛋白水解酶、吞噬细胞和需要与治疗肽直接接触的其他因子的作用。特别地，支链PEG的伞样结构已经发现对于接近蛋白水解酶、抗体、吞噬细胞等给予比直链PEG更好的保护。Caliceti和Veronese，Adv Drug.Deliv.Rev.55：1261-12778(2003)。
在一些实施方案中，铜氧还蛋白衍生肽被修饰以具有与半胱氨酸分子共价结合的一个或多个PEG分子。共价结合并非必然需要是从PEG分子至铜氧还蛋白衍生肽的直接共价键，而是可与反过来彼此和/或与铜氧还蛋白衍生肽共价结合的一个或多个连接分子共价结合。在一些实施方案中，铜氧还蛋白衍生肽具有位点特异性聚乙二醇化。在特定的实施方案中，一个或多个PEG分子可与铜绿假单胞菌天青蛋白(SEQ ID NO：1)的半胱氨酸的残基3、26和/或112共价结合。在另外的实施方案中，一个或多个半胱氨酸残基可被取代至铜氧还蛋白衍生肽中并聚乙二醇化。在一些实施方案中，将铜氧还蛋白衍生肽聚乙二醇化的方法可以是NHS、还原性胺化、malimid或环氧化等。在另外的实施方案中，铜氧还蛋白衍生肽可以在一个或多个赖氨酸、半胱氨酸、组氨酸、精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸或者N-末端氨基基团或C-末端羧酸上被聚乙二醇化。在更特定的实施方案中，铜氧还蛋白衍生肽可以在一个或多个赖氨酸或N-末端氨基基团上被聚乙二醇化。在另外的实施方案中，一个或多个赖氨酸、半胱氨酸、组氨酸、精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基被取代至铜氧还蛋白衍生肽中并聚乙二醇化。在另外的实施方案中，铜氧还蛋白衍生肽可在一个或多个氨基基团上被聚乙二醇化。在另外的实施方案中，铜氧还蛋白衍生肽可以随机的非位点特异性方式聚乙二醇化。在一些实施方案中，铜氧还蛋白衍生肽可具有约200道尔顿至约100,000道尔顿、约2,000道尔顿至约20,000道尔顿或约2,000道尔顿至约5,000道尔顿的基于PEG的聚合物的平均分子量。在另外的实施方案中，铜氧还蛋白衍生肽可以由一个或多个PEG分子组成，其是支链的，特别是约50kDa的支链的PEG分子。在另外的实施方案中，铜氧还蛋白衍生肽可以包含一个或多个直链PEG分子，特别是约5kDa的直链PEG分子。
铜氧还蛋白
“铜氧还蛋白”是具有电子转移特性的小的含蓝铜的蛋白(10-20kDa)，其参与例如细菌的氧化还原链或光合作用。铜离子唯一地由蛋白基质结合。铜周围两个组氨酸和一个半胱氨酸的配体的特殊的扭曲三角平面排列引起金属位点非常特殊的电学特性和强烈的蓝色。许多铜氧还蛋白已经以中至高的分辨率进行了结晶学表征。铜氧还蛋白包括天青蛋白、质体蓝素、铁硫菌蓝蛋白、假天青蛋白、绿丝菌蓝色铜蛋白和天青蛋白样的蛋白。如本文所用的，术语“铜氧还蛋白”包括无铜原子存在的蛋白形式以及含铜的蛋白。
天青蛋白
天青蛋白是128个氨基酸残基的含铜蛋白，其属于参与植物和某些细菌中的电子转移的铜氧还蛋白家族。天青蛋白包括来自铜绿假单胞菌(SEQID NO：1)(“野生型天青蛋白”)、木糖氧化无色杆菌(A.xylosoxidans)和反硝化产碱菌(A.denitrificans)的那些。Murphy等人，J.Mol.Biol.315：859-871(2002)。尽管天青蛋白间的序列同源性在60-90％变化，但这些分子间的结构同源性是高的。所有的天青蛋白具有特征的具有Greek钥匙基序的β-三明治，并且单个铜原子总是位于蛋白的同一区域。此外，天青蛋白在铜位点周围具有基本中性的疏水区。同上。
质体蓝素
质体蓝素是真核植物和蓝细菌中发现的铜氧还蛋白。它们含有每个分子一个分子的铜并且它们的氧化形式为蓝色。它们出现在叶绿体中，其中它们作为电子载体发挥功能。自从1978年确定了白杨质体蓝素的结构，藻类(栅藻(scenedesmus)、浒苔(Enteromorpha)、衣藻(Chlamydomonas))和植物(菜豆)质体蓝素的结构已通过结晶学或NMR的方法得到测定，并且白杨质体蓝素的结构已经精确到
Figure BDA0000098385500001341
的分辨率。SEQ ID NO：2显示了来自蓝细菌层理席蓝细菌的质体蓝素的氨基酸序列。
尽管藻类和维管植物的质体蓝素之间的序列趋异(例如在衣藻蛋白和白杨蛋白之间62％的序列同一性)，但三维结构是保守的(例如在衣藻蛋白和白杨蛋白之间Cα位的
Figure BDA0000098385500001342
偏差)。结构特征包括位于八股反平行β-桶的一个末端的扭曲四面体型铜结合位点、显著的负电区和平坦的疏水表面。将铜的位点为了其电子转移功能而优化，而负电和疏水区被设想参与生理反应配偶体的识别。化学修饰、交联和定点诱变试验已经证实负电和疏水区在与细胞色素f的结合相互作用中的重要性并在质体蓝素中验证了两个功能上重要的电子转移路径模型。一个假定的电子转移路径是相对短的
Figure BDA0000098385500001343
并包括疏水区中暴露于溶剂的铜配体His-87，而另一条更长
Figure BDA0000098385500001344
并且包括负电区中几乎保守的残基Tyr-83。Redinbo等人，J.Bioenerg.Biomembr.26(1)：49-66(1994)。
铁硫菌蓝蛋白
铁硫菌蓝蛋白是含有蓝铜的单链多肽，其得自一种硫杆菌。利用多波长不规则衍射对来自氧化亚铁硫杆菌的极其稳定和高氧化性的铜氧还蛋白铁硫菌蓝蛋白(SEQ ID NO：3)的氧化形式进行X射线晶体结构测定并精确到分辨率。铁硫菌蓝蛋白由核心β-三明治折叠构成，所述核心β-三明治折叠由六股和七股的β-折叠构成。与其它铜氧还蛋白类似，铜离子由以扭曲四面体排列的一簇四个保守残基(His85、Cys138、His143、Met148)配位。Walter等人，J.Mol.Biol.263：730-51(1996)。
绿丝菌蓝色铜蛋白
指定为绿丝菌蓝色铜蛋白A、绿丝菌蓝色铜蛋白B1和绿丝菌蓝色铜蛋白B-2的三种小的蓝铜蛋白已经从嗜热的绿色滑动光合细菌橙色绿屈挠菌中分离。两种B形式具有彼此几乎相同的特性，但是不同于A形式。十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳证明表观单体分子量为14(A)、18(B-2)和22(B-1)kDa。
绿丝菌蓝色铜蛋白A的氨基酸序列已经确定并显示绿丝菌蓝色铜蛋白A是139个残基的多肽。Van Dreissche等人，Protein Science 8：947-957(1999)。如果它们如在已知的小的铜蛋白质体蓝素和天青蛋白中是进化上保守的金属配体，His58、cys123、His128和Met132是以期望的方式间隔。二级结构预测还表明绿丝菌蓝色铜蛋白具有类似于来自的铜绿假单胞菌的天青蛋白和来自白杨叶的质体蓝素的β-桶结构的一般的β-桶结构。然而，绿丝菌蓝色铜蛋白似乎具有两种小的铜蛋白序列种类的序列特征。与天青蛋白的共有序列的整体相似性和与质体蓝素的共有序列的整体相似性大致相同，即30.5％。绿丝菌蓝色铜蛋白的N-末端序列区1-18显著富含甘氨酸和羟基氨基酸。同上。参见，来自橙色绿屈挠菌的绿丝菌蓝色铜蛋白的链A的示例性氨基酸序列SEQ ID NO：10(NCBI蛋白质数据库登录号AAM12874)。
绿丝菌蓝色铜蛋白B分子具有标准的铜氧还蛋白折叠。已经研究了来自橙色绿屈挠菌的绿丝菌蓝色铜蛋白B的晶体结构。Bond等人，J.Mol.Biol.306：47-67(2001)。除了另外的N-末端链之外，分子非常类似于细菌铜氧还蛋白天青蛋白的分子。如在其他的铜氧还蛋白中，Cu配体之一位于多肽的链4上，其他三个沿着链7和8之间的大环分布。参考后三个配体之间的氨基酸间隔，讨论Cu位点几何学。绿丝菌蓝色铜蛋白B的结晶学表征的Cu结合结构域可能是通过N-末端尾部系于细胞膜的胞质侧，所述N-末端尾部显示了与多个其他膜相关的电子转移蛋白中的已知系链的显著的序列同一性。B形式的氨基酸序列示于McManus等人.(J Biol Chem.267：6531-6540(1992))中。参见来自橙色绿屈挠菌的绿丝菌蓝色铜蛋白B的A链的示例性氨基酸序列SEQ ID NO：11(NCBI蛋白质数据库登录号1QHQA)。
假天青蛋白
假天青蛋白是含有蓝铜的单链多肽家族。得自裂环无色杆菌的假天青蛋白的氨基酸序列显示于SEQ ID NO：4。假天青蛋白的X射线结构分析显示它与天青蛋白具有相似的结构，尽管这些蛋白之间具有低序列同源性。在假天青蛋白和天青蛋白的整体结构之间存在两个主要的不同。相对于天青蛋白，假天青蛋白具有由两个α-螺旋组成的羧基末端延伸。在中部肽区，天青蛋白包含延伸的环，而在假天青蛋白中环变短，其形成含有短α-螺旋的片状物(flap)。在铜原子位点上唯一的主要不同是MET侧链构象和Met-S铜键长度，其在假天青蛋白中明显比在天青蛋白中短。
修饰的铜氧还蛋白衍生肽可以通过标准技术合成。变体是直接或通过修饰或部分取代从天然化合物形成的氨基酸序列。可以向铜氧还蛋白衍生肽引入引起铜氧还蛋白衍生肽的氨基酸序列改变的变化，所述氨基酸序列改变确实造成铜氧还蛋白的一种或多种药理学活性的无效。“非必需的”氨基酸残基是可以从铜氧还蛋白衍生肽的序列中改变而不使其药理学活性无效的残基，反之，“必需的”氨基酸残基是这些药理学活性所需要的。
可以进行“保守”取代的氨基酸是本领域熟知的。有用的保守取代示于表1，“优选的取代”。一类氨基酸用相同种类的另一种氨基酸替代的保守取代在本发明的保护范围内，条件是取代不使铜氧还蛋白衍生肽的期望的药理学活性无效。导致改变的铜氧还蛋白衍生物的药理学活性的这些交换是本发明的一部分，条件是这些药理学活性是明显的。在一些实施方案中，铜氧还蛋白衍生肽的药理学活性比衍生自其的野生型铜氧还蛋白的比活少约5％、少约10％、少约25％和少约50％。应当理解的是，铜氧还蛋白衍生肽的比活的某些丧失可以是容忍的，条件是其由铜氧还蛋白衍生肽中其他的改进的性质如更长的血浆半衰期或降低的免疫原性来抵消。
表1优选的取代
Figure BDA0000098385500001371
影响(1)多肽主链的结构，例如β-折叠或α-螺旋构象、(2)电荷、(3)疏水性或(4)侧链体积的“非保守”取代可改变铜氧还蛋白衍生肽的药理学活性。如表2所示，基于共同的侧链特性对残基进行分组。非保守取代使得这些类别之一的成员变换成另一种类别。
一类氨基酸用不同类的另一种氨基酸替代的非保守取代在本发明的保护范围内，条件是取代不使铜氧还蛋白衍生肽的药理学活性无效。产生改变的铜氧还蛋白衍生肽药理学活性的这些交换预期是本发明的一部分，条件是这样的药理学活性是明显的。
表2氨基酸种类
Figure BDA0000098385500001381
铜氧还蛋白衍生肽的修饰可以使用本领域熟知的方法进行，例如寡核苷酸介导的(定点)诱变、丙氨酸扫描和PCR诱变。可在克隆的DNA上进行定点诱变(Carter，Biochem J.237：1-7(1986)；Zoller和Smith，MethodsEnzymol.154：329-50(1987))，盒式诱变、限制性选择诱变(Wells等人，Gene 34：315-23(1985))或其他已知技术以产生编码铜氧还蛋白衍生肽的变体核酸。此外，编码作为铜氧还蛋白的结构等同物的铜氧还蛋白衍生肽的核苷酸可以通过本领域熟知的方法合成。而且，为修饰的铜氧还蛋白衍生肽的蛋白分子可以通过本领域熟知的方法合成。
编码铜氧还蛋白进入结构域的核酸和连接运货化合物的铜氧还蛋白进入结构域的复合物
在另一个方面，本发明提供编码本发明的修饰的铜氧还蛋白衍生肽的核酸分子。这种核酸分子可以是由本领域已知技术的组合来制备。例如，修饰的铜氧还蛋白衍生肽的核酸序列可各自通过化学合成或克隆制备。
包含铜氧还蛋白、修饰的铜氧还蛋白或修饰的铜氧还蛋白衍生肽和纳米颗粒的混合系统
在另一个方面，本发明提供是铜氧还蛋白例如铜绿假单胞菌天青蛋白(SEQ ID NO：1)和/或铜氧还蛋白衍生肽的生物分子，其可使用本文公开的方法或技术中的一种或多种来修饰，与纳米颗粒轭合，所述纳米颗粒可以是贵金属例如金或铂。生物分子可经由电子相互作用或其他方式轭合至纳米颗粒。特别地，轭合可经由电子转移。参见Delfino，I和Cannistraro，S.，“Optical investigation of the electron transfer protein azurin-goldnanoparticle system(电子转移蛋白天青蛋白-金纳米颗粒系统的光学研究)”Biophysical Chemistry 139(2009)1-7(2008年9月30日可在线获得)，其公开内容通过引用全文并入本文。在一些实施方案中，可为了成像、诊断和/或癌治疗的目的使用包含修饰的铜氧还蛋白衍生肽和纳米颗粒的混合系统。
含修饰的铜氧还蛋白衍生肽的药物组合物
含修饰的铜氧还蛋白衍生肽的药物组合物可以任何常规方法制备，例如通过常规的混和、溶解、粒化、制锭、乳化、包封、包埋或冻干过程。修饰的铜氧还蛋白衍生肽可容易地与本领域熟知的药学上可接受载体组合。这些载体使得制品能够被制成片剂、丸剂、锭剂、胶囊、液体、凝胶、糖浆、膏剂、悬浮液以及类似物。合适的赋型剂也可包括例如填充剂和纤维素制品。其它的赋型剂可包括例如调味剂、着色剂、防粘剂、增稠剂和其他可接受的添加剂、佐剂或粘合剂。这些组合物可用于例如癌的治疗或诊断、不适当的血管发生、HIV和/或疟疾感染的治疗及与肝配蛋白信号传导有关的病况的治疗。组合物可以足以预防或治疗患者所患有的病况的量施用。通常，患病生物体是哺乳动物如人或动物。
含铜氧还蛋白进入结构域的组合物的施用
含修饰的铜氧还蛋白衍生肽的组合物可以任何合适的途径施用，例如通过口服、含服、吸入、舌下、直肠、阴道、经尿道、经鼻腔、局部、经皮即透皮或胃肠外(包括静脉内、肌肉内、皮下和冠状动脉内施用)。组合物及其药物制剂可以有效实现其期望目标的任何量施用。当施用以治疗患有病况的患者时，组合物以治疗有效量施用。“治疗有效量”是有效预防被治疗的患者的现有症状的发展或缓解被治疗患者的现有症状的量。治疗有效量的确定完全在本领域那些技术人员的能力之内。在各种实施方案中，组合物包含载体和赋形剂(包括但不限于缓冲剂、碳水化合物、甘露醇、蛋白质、多肽或氨基酸例如甘氨酸、抗氧化剂、抑菌剂、鳌合剂、助悬剂、增稠剂和/或防腐剂)、水、油、盐溶液、葡萄糖和甘油水溶液、模拟生理条件所需的其它药学上可接受的辅助物质例如缓冲剂、张力调节剂、湿润剂以及类似物。应理解，虽然本领域技术人员已知的任何合适载体可被用于施用本发明的组合物，但载体的类型将根据施用方式而变化。化合物也可用公知的技术包封在脂质体中。生物可降解微球也可用作为本发明的组合物的载体。合适的生物可降解微球已公开于例如美国专利第4,897,268、5,075,109、5,928,647、5,811,128、5,820,883、5,853,763、5,814,344和5,942,252号。
如本文所用的“化合物”包括本发明的肽、氨基酸序列、运货化合物及复合物。
本发明的组合物可以通过常规的、熟知的灭菌技术来灭菌或被无菌过滤。所得的水溶液可以其现有形式或冻干形式被包装，冻干制剂在施用前与无菌溶液相组合。
本发明的组合物可以多种方式施用，包括通过注射(例如真皮内、皮下、肌肉内、腹膜内以及类似方式)，通过吸入，通过局部施用，通过栓剂，通过使用透皮贴剂或通过口服。
当通过注射施用时，组合物可在水溶液中配制，优选在生理相容的缓冲液例如Hanks溶液、林格氏溶液或生理盐缓冲液中。溶液可包含配制剂例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。可选择地，所述组合物可以是粉末形式，以便在使用前用合适的媒介物例如无菌无热原的水构建。
当通过吸入施用时，组合物可以伴随适合的推进剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氧化碳或其他合适的气体的使用以气溶胶喷雾的形式从加压包装或喷雾器中递送。在加压的气溶胶的实例中，剂量单位可通过提供递送计量的量的阀门来确定。用于吸入器或吹入器的例如明胶的胶囊和药筒可被配制成包含蛋白和合适粉末基质(例如乳糖或淀粉)的粉末混合物。
当通过局部施用来施用时，组合物可被配制成溶液、凝胶、软膏、乳剂、悬浮液以及类似物，如本领域公知的。在一些实施方案中，施用是借助透皮贴剂。当施用是通过栓剂(例如直肠或阴道)时，组合物也可配制成包含常规栓剂基质的组合物。
当施用为口服时，组合物可容易地与本领域公知的药学上可接受载体组合配制。可使用固体载体，例如甘露醇、乳糖、硬脂酸镁以及类似物；这些载体能使趋化因子配制成片剂、丸剂、锭剂、胶囊、液体、凝胶、糖浆、膏剂、悬浮液以及类似物，以用于待治疗的受治疗者的口服摄入。对于口服固体制剂如粉末、胶囊和片剂，合适的赋形剂包括填充剂例如糖、纤维素制品、粒化剂和粘合剂。
其它常规载体，如本领域熟知的，也包括多价载体，例如细菌荚膜多糖、葡聚糖或基因工程载体。此外，包括组合物的持续释放制剂允许组合物在延长的时段内释放，以致如果不使用缓释制剂，所述组合物将从患者的系统中被清除和/或通过例如蛋白酶和在引发或增强治疗作用之前的简单水解被降解。
确切的制剂、施用途径和剂量通常是由主治医生考虑患者情况来决定。给药的量和间隔可分别调整以提供足以维持治疗作用的复合物的血浆水平。通常，期望的组合物以与考虑到施用的预期途径和标准药学操作所选择的药物载体的混合物来施用。
当然，适当的剂量将取决于例如所用的含铜氧还蛋白进入结构域的化合物、宿主、施用方式以及待治疗或诊断的病症的性质和严重度而变化。然而，在本发明的方法的一个实施方案中，表明人类中令人满意的治疗结果是在含修饰的铜氧还蛋白衍生肽的化合物的从约0.001至约20mg mg/kg体重的每日剂量获得的。在一个实施方案中，用于人类中的治疗的标明的每日剂量可以是方便以例如每日给药、每周给药、每月给药和/或连续给药施用的约0.7mg至约1400mg的含修饰的铜氧还蛋白衍生肽的化合物。每日给药可以是每日1至12次的分开给药。可选择地，剂量可以是每隔一天、每三天、每四天、每五天、每六天、每周以及相似地以多达31天的时间增量来施用。给药可以是连续的、间断的或单次给药，使用任何适用的剂型，包括片剂、贴片、静脉施用以及类似施用。更特别地，组合物以治疗有效量施用。在特定的实施方案中，治疗有效量是约0.01-20mg/kg体重。在特定的实施方案中，剂量水平是约10mg/kg/天、约15mg/kg/天、约20mg/kg/天、约25mg/kg/天、约30mg/kg/天、约35mg/kg/天、约40mg/kg/天、约45mg/kg/天或约50mg/kg/天。
在一些实施方案中，将含修饰的铜氧还蛋白衍生肽的化合物引入患者的方法与已知治疗病况的其他药物共施用。这些方法是本领域熟知的。在一个特定的实施方案中，含修饰的铜氧还蛋白衍生肽的化合物是包含治疗癌症、HIV、疟疾、不适当的血管发生以及与肝配蛋白信号传导有关的病况的其他药物的混合物的部分或者与治疗癌症、HIV、疟疾、不适当的血管发生以及与肝配蛋白信号传导有关的病况的其他药物一起的共给药。许多其他这样的化合物对于本领域技术人员来讲是已知的并且由已经通过引用清楚地并入的专利申请提供。
可将编码铜氧还蛋白衍生肽的核酸分子或组合铜氧还蛋白衍生肽和运货化合物的融合蛋白的核酸分子插入载体中并用作基因治疗载体。基因治疗载体可通过例如静脉内注射、局部施用(Nabel等人，美国专利第5,328,470号)或立体定位注射(chen等人，Proc Natl Acad Sci USA91：3054-3057(1994))递送至患者。基因治疗载体的药物制剂可包括可接受的稀释剂或可包含基因递送媒介物嵌入其中的缓释基质。可选择地，当完整的基因送递载体可从重组细胞例如逆转录病毒载体完整生成时，所述药物制剂可包括生产所述基因送递系统的一个或多个细胞。
在一方面，组合物可作为DNA递送以便复合物可在原位生成。在一个实施方案中，DNA是“裸露的’，例如如Ulnler等人，Science259：1745-1749(1993)的描述和Cohen，Science 2591691-1692(1993)的综述。可通过将DNA包被于可被有效运送至细胞中的载体例如生物可降解珠上来提高裸DNA的摄取。在这些方法中，所述DNA可存在于本领域普通技术人员已知的多种递送系统中的任一种中，包括核酸表达系统、细菌和病毒表达系统。将DNA引入这些表达系统中的技术对于本领域普通技术人员来说是熟知的。参见例如WO90/11092、WO93/24640、WO 93/17706和美国专利第5,736,524号。
用于从生物到生物穿梭遗传物质的载体可分为两大类：克隆载体是具有对于适当宿主细胞中的繁殖来说非必需的并且外源DNA可被插入的区的复制质粒或噬菌体；所述外源DNA可如同它是载体的组分一样被复制和繁殖。表达载体(例如质粒、酵母或动物病毒基因组)用于将外源遗传物质引入宿主细胞或组织中以便转录并翻译所述外源DNA，例如组合物的DNA。在表达载体中，引入的DNA与元件(例如向宿主细胞发出信号以转录插入的DNA的启动子)可操作地连接。一些启动子特别地有用，例如响应特定因子来控制基因转录的诱导型启动子。将组合物多核苷酸可操作地连接于诱导型启动子可控制本发明的修饰的铜氧还蛋白衍生肽的表达。经典的诱导型启动子的实例包括那些对α-干扰素、热休克蛋白、重金属离子和类固醇例如糖皮质激素(a Kaufman，Methods Enzymol.185：487-511(1990))和四环素响应的那些。其它期望的诱导型启动子包括对引入构建体的细胞来说不是内源性的但是当外源提供诱导剂时在那些细胞中响应的那些。在那些细胞中是反应性的。一般而言，有用的表达载体通常是质粒。然而，也预期其它形式的表达载体，例如病毒载体(例如，复制缺陷型逆转录病毒、腺病毒和腺伴随病毒)。载体的选择由使用的生物或细胞以及期望的载体命运决定。一般而言，载体包括信号序列、复制起点、标记基因、增强子元件、启动子和转录终止序列。
包含修饰的铜氧还蛋白衍生肽的试剂盒
在另一方面，本发明提供了包装或容器中包含下列中的一种或多种的试剂盒：(1)包含修饰的铜氧还蛋白衍生肽的试剂；(2)包含药学上可接受的佐剂或赋形剂的试剂；(3)用于施用的载体，例如注射器；以及(4)用于施用的说明书。还预期同一容器中具有组分(1)-(4)中的两个或更多个的实施方案。
当提供试剂盒时，组合物的不同成分可包装在分开的容器中并在使用前立即混合。组分的这样分开地包装可允许长期的贮存而不丧失活性组分的功能。试剂盒中包括的试剂可在任何种类的容器中提供，使得不同组分的寿命被保留并不被容器的材料所吸附或改变。例如，密封的玻璃安瓿可含有冻干的多肽或多核苷酸或在中性、非反应性气体例如氮气下包装的缓冲液。安瓿可由任何合适的材料构成，例如玻璃、有机聚合物诸如聚碳酸醋、聚苯乙烯等、陶瓷、金属或通常用于保存相似试剂的任何其它材料。合适容器的其它实例包括由与安瓶相似的物质制成的简易瓶和可包含箔内衬例如铝或合金的封套。其它的容器包括试管、管形瓶、烧瓶、瓶、注射器或类似物。容器可有无菌存取口，例如具有可由皮下注射针头刺穿的塞子的瓶子。其它容器可具有由容易去除的膜分开的两室，所述膜去除后允许组分混合。可去除膜可为玻璃、塑料、橡胶等。
试剂盒也可提供说明材料。说明书可印在纸或其它基底上，和/或可以电子可读介质提供，例如软盘、CD-ROM、DVD-ROM、压缩盘(Zip disc)、录像带、录音带、闪存装置等。详细的说明书可不与试剂盒物理结合，而是使用者可以被指引去试剂盒的制造商或分销商指定的互联网站点或作为电子邮件提供。
对本发明更完整的理解可通过参考下列具体实施例来获得。实施例仅为了说明的目的而描述而并不是试图限制本发明的范围。当环境可表明合适或使得合适时，形式的变化和等同取代是预期的。尽管在本文使用了特定的术语，但是这些术语预期是描述的意义而不是为了限制。可进行如上文所列出的本发明的修饰和变化而不偏离其精神或范围，并且因此，仅当这些限制由所附的实施方案指明时这些限制才是强制的。
实施例
实施例1-用修饰的铜氧还蛋白衍生肽治疗患癌的患者
硫醚环化的p28(SEQ ID NO：13)融合体(研究药物)的I/II期临床试验将在患癌的患者中进行。特别地，来自铜绿假单胞菌的p28(SEQ IDNO：13)将通过硫醚环化来修饰。
经当前可获得的FDA批准的化学治疗药物和治疗方案适当治疗之后表明在临床上和影像学上进展或复发的患有组织学上证实的乳腺癌、结肠癌和黑色素瘤的49名成人患者将参加施用所述研究药物的开放标记的前瞻性研究。为了有资格入选本研究，所有患者展现在完成批准的化学治疗的过程之后可测量的肿瘤的逐渐增加的体积。必须在组织学上确认持续的转移病灶和/或大小或体积不断增加的证据。这种组织学上证据可以是通过细针抽吸(FNA)活组织检查获得。
根据Institutional Review Board of the University of Illinois(伊利诺斯大学的伦理委员会)，Chicago和FDA，治疗计划将在获得全部患者的知情同意后开始。患者应不具有并发的疾病例如其他恶性肿瘤、之前的恶性肿瘤的病史、血质不调、胰岛素依赖性糖尿病或其他严重的心血管疾病，这些疾病可能干扰对所提议的治疗的作用的适当评估。包括肝功能研究(LFT)的基线血液操作(全部血细胞计数[CBC]和血清化学)将在治疗开始之前进行。所有合格的患者在试验期间不能同时接受任何癌症化学治疗。
研究药物将通过每日静脉内注射研究药物的药学上可接受的制剂12周来施用并且将观察受治疗者的任何剂量限制毒性。将存在从10mg/kg/天开始并以5mg/kg/天增加直到最大剂量50mg/kg/天的7个剂量水平。将在患有晚期的可测量的癌症(乳腺癌、结肠癌和黑色素瘤)的7个患者中记录各个剂量水平的有效性。
通过二维(a和b)上测量可测量的肿瘤来评估应答。1)靶转移肿瘤的全部消失将被认为完全应答(CR)；2)75％减少将被认为极好的部分应答(PR)；并且3)良好应答(PR)将是治疗后大小减少50％；4)大小上减少25％将被认为是稳定的疾病(SD)；和5)＜25％将被认为是没有应答(NR)。展现疾病进展的患者将中断他们的治疗但是将进行另外12周的随诊。
靶转移肿瘤的全部消失以及大小上任何减少将表明天青蛋白治疗对于治疗癌症是有效的。硫醚环化的p28(SEQ ID NO：13)治疗有效的其他指征是新转移肿瘤出现率的降低以及与肿瘤有关的血管发生的降低。本发明所述实施例和系统的各种修饰和变化对于本领域技术人员来讲是明显的而不背离本发明的范围和精神。尽管结合特定实施方案描述本发明，但应当理解的是要求保护的本发明不应不适当地限于这些特定实施方案。事实上，对于本领域技术人员来讲明显的所描述的实施本发明的方式的各种改动也在下列实施方案的范围内。
实施例2-实施例18-p18(SEQ ID NO：14)和p28(SEQ ID NO：13)进入人类细胞系
细胞培养和细胞系：从ATCC获得人类癌和非癌(永生和非永生的)细胞系[肺癌(A549和NCI-H23腺癌)、正常肺(CCD-13Lu)、前列腺癌(DU145和LN-CAP)、正常前列腺(CRL11611)，乳腺癌(MCF-7)、正常乳腺(MCF-10A)、结肠癌(HCT116)、正常结肠(CCD33Co)、纤维肉瘤(HT1080)和卵巢癌(SK-OV3腺癌)]。从皮肤分离的正常的成纤维细胞是已建立的。正常的卵巢细胞(HOSE6-3)是由Dr.S.W.Tsao(University of Hong Kong)捐赠的。黑色素瘤系(UISO-Mel-2、23、29)是已建立和表征的。将除了UISO-Mel-2之外的所有细胞于37℃在5％CO2或空气中在补充了10％热灭活的胎牛血清(Atlanta Biological Inc.，Lawrenceville，GA)、100单位/ml青霉素和100μg/ml链霉素的MEM-E(Invitrogen，Carlsbad，CA)中培养。
增殖测定/细胞生长：将黑色素瘤细胞以12x103个细胞/孔的密度在平底24孔板(Becton Dickinson，Franklin Lakes，NJ)中接种(4个重复)。24小时之后，将培养基更换并且每天加入新鲜的p18、p28(SEQ ID NO：13)、天青蛋白或没有肽的相似体积的培养基(8个重复)72小时。之后将细胞在Beckman Coulter(Z 1coulter粒子计数器)中计数。数值代表4个重复的平均值±标准偏差。
MTT测定：将黑色素瘤细胞以2000个细胞/孔的密度在平底96孔板(Becton Dickinson，Franklin Lakes，NJ)中接种并且允许附着24小时。之后向每孔加入新鲜配制的肽(10μl)或培养基。24小时后，将培养基更换并且每天加入p18(SEQ ID NO：14)、p28(SEQ ID NO：13)或天青蛋白。72小时孵育后，向每孔加入10μl的MTT试剂(Trevigen，Gaithersburg，MD)，将样品孵育3小时，向每孔加入RT/sig 100μl的洗涤剂，并且将样品于37℃孵育另外3小时。用SpectraMax 340平板读数计(MolecularDevices Corporation，Sunnyvale，CA)测量吸光度并且确定处理的细胞中的570nm吸光度相对于未处理的对照的百分比变化。数值代表平均值±-标准误差。对照和处理组之间的显著性由学生t检验来确定。
肽合成：通过CS Bio，Inc.(MeIo Park，CA)合成所有的天青蛋白衍生肽，包括p18，Leu50-Gly67LSTAADMQGVVTDGMASG(SEQ ID NO.14)、p28Leu50-Asp77LSTAADMQGVVTDGMASGLDKDYLKPDD(SEQ IDNO.13)、p18b Val60-Asp77VTDGMASGLDKDYLKPDD(SEQ ID NO：3526)、MAP、蜂毒肽-7以及聚精氨酸(Arg-8，RRRRRRRR，SEQ ID NO：3527)。肽作为小份冻干的粉末接收并且于-20℃在密闭干燥器中储存。所有的肽随后通过质谱和反相HPLC来分析为＞95％的纯度和质量平衡。
天青蛋白肽的预测建模：GENETYX软件(6.1版)被用来产生天青蛋白衍生肽的Robson结构模型。Gamier，J.，Osguthorpe，D.J.和Robson，B.，JMol Biol，120：97-120(1978)。MAPAS软件被用来预测用于有力的膜接触的给定的蛋白结构和确定最有可能形成这些接触的蛋白表面的区。Sharikov，Y.等人，Nat Methods，5：119(2008)。如果蛋白即天青蛋白的亲膜残基得分(MRS)＞3、亲膜区域得分＞60％以及亲膜不对称的系数(Kmpha)＞2.5，那么蛋白具有真正的膜接触区的可能性很高。
肽/蛋白标记：将肽以1∶2的蛋白∶染料比例与Alexafluor 568染料(Molecular Probes，Eugene，OR)混合溶解于1ml PBS，加入100μl碳酸氢钠并且将混合物于4℃伴随持续的搅拌孵育过夜。将标记的肽使用用于p12(SEQ ID NO：3506)的Slide-A-Lyzerg Dialysis Cassettes 1000MWCO和用于其他的2000MWCO(Pierce Biotechnology，Rockford，IL)通过对冷PBS的透析与游离染料分离。
细胞穿透共聚焦分析：将细胞在玻璃盖玻片上接种并且允许于37℃在5％CO2下附着过夜。将细胞用新鲜培养基清洗并且于37℃在含Alexafluor 568标记的天青蛋白肽(20μM)或Arg-8(SEQ ID NO：3527)(5μM)的预热的培养基或单独的培养基中孵育2小时。孵育之后，将盖玻片用PBS清洗3次，将细胞在2.5％福尔马林中固定5分钟并且在PBS中清洗2次，在去离子水中清洗一次，并且为了核计数染色将盖玻片在含有1.5μg/ml DAPI的培养基中固定(
Figure BDA0000098385500001471
Vector Laboratories，Burlingame CA)。将细胞摄取和分布在倒置共聚焦激光扫描显微镜(ModelLC510，Carl Zeiss Inc.，Gottingen，Germany)下照相。
肽与溶酶体或线粒体的共定位通过将在玻璃盖玻片上生长的细胞于37℃与Alexafluor 568标记的天青蛋白或肽一起孵育2小时来确定。在孵育的最后30分钟加入线粒体示踪剂(Green FM InvitrogenCorporation，Carlsbad，CA)或溶酶体示踪剂(
Figure BDA0000098385500001473
Green DND-26Invitrogen Corporation，Carlsbad，CA)(终浓度1μM)。将细胞用PBS清洗3次，在2.5％福尔马林中固定5分钟，用PBS清洗2次并且在溶于PBS的0.1％Triton-X100中孵育15分钟。之后将细胞与溶于具有1％BSA的PBS中的1μg/ml的兔抗人类高尔基体蛋白97抗体或抗人类窖蛋白I抗体(Abeam，Cambridge，MA)孵育。于4℃孵育1小时之后，将盖玻片用PBS清洗一次，在含有Alexafluor 468轭合的山羊抗兔抗体的PBS中孵育10分钟，用PBS清洗2次并且在去离子水中清洗1次。之后将盖玻片为了核计数染色固定在含有1.5μg/ml DAPI的培养基中。对Alexafluor 568(红色)和Alexafluor 468(绿色)的共定位(黄色)进行分析并照相。
将盖玻片上的UISO-Mel-2细胞在包含100μg/ml硫酸肝素(Sigma-Aldrich，St.Louis，MO)的MEM-E中预孵育30分钟并且加入p18(SEQ ID NO：14)、p28(SEQ ID NO：13)或Arg-8(SEQ ID NO：3527)以达到20μM的终浓度。1小时之后，将盖玻片如上文描述的清洗、固定和分析。
经由FFACS的细胞穿透：将细胞(1.0x 106/500μl PBS)与Alexafluor568标记的p18(SEQ ID NO：14)或p28(SEQ ID NO：13)(20μM)、Arg-8(SEQ ID NO：3527)(5μM)或单独的培养基一起于37℃孵育2小时，在PBS中清洗3次，在2.5％的福尔马林中固定5分钟，在PBS中清洗两次，重悬于200μl PBS中并且通过筛选以获得单细胞悬浮液。用MoFlo CellSorte(Dako，Glostrup，Denmark)λex 568nm和λem 603nm分析样品并且计算超过背景水平的平均荧光强度的倍增。结果代表三个不同实验的平均荧光。
进入抑制剂：将于37℃保持在酚红-无血清MEM-E中的UISO-Mel-2细胞(3x105每300μl)用抑制剂预处理，所述抑制剂包括：氯丙嗪(网格蛋白介导的细胞内吞的抑制剂，10μg/ml，60分钟)；阿米洛利(巨胞饮抑制剂，50μM，30分钟)；制霉菌素(50μg/ml，30分钟)；甲基-β-环糊精(MβCD，5mM，60分钟)；非律平(胞膜窖介导的细胞内吞的抑制剂，3μg/ml，60分钟)；紫杉醇(微管稳定剂，20μM，30分钟)；十字孢碱(细胞周期抑制剂，250nM，10分钟)；叠氮化钠(代谢抑制剂，1mM，60分钟)；乌巴因(ATP酶依赖的Na+/K+泵抑制剂，50mM，60分钟)；布雷菲德菌素A(BFA；高尔基体破坏剂，100μM，60分钟)；渥曼青霉素(早期内体抑制剂，100nM，30分钟)；莫能星(抑制晚期内体/溶酶体，10μM，60分钟)；诺考达唑(抑制小窝体形成，10μM，60分钟)；细胞松弛素D(肌动蛋白丝和微管破坏剂，5μM，30分钟)；苄基2-乙酰胺基-2-脱氧-α-D-吡喃半乳糖苷(BnGalNac；O连接的糖基化抑制剂，3mM，48小时)；衣霉素(N连接的糖基化抑制剂，20μg/ml，48小时)以及神经氨酸酶(从蛋白断裂唾液酸残基，IU/ml，30分钟)。从单个抑制剂的剂量响应曲线获得终浓度。之后加入Alexafluor 568标记的p18(SEQ ID NO：14)或p28(SEQ ID NO：13)(20μM)，孵育1小时并且将细胞清洗、固定并准备用于流式细胞分析，如上文所描述的。
细胞膜毒性测定/LDH泄漏测定：根据制造商说明书(CytoTox-One，Promega，WI)用100μl的UISO-Mel-2细胞(5x103)进行LDH泄漏测定。将没有肽/蛋白的细胞用作阴性对照。一式三份进行实验(数据代表平均值±标准误差均值)。
溶血测定：将人类全血样品(2-3ml)以1000xg离心10分钟并且将沉淀用PBS清洗一次并且用HKR缓冲液pH7.4(18)清洗一次。之后将细胞沉淀在HKR缓冲液中重悬至4％红细胞，将50μl转移至含有950μl肽、天青蛋白(5、50和100μM)或溶于HRK缓冲液的0.1％Triton X-100的1.5ml试管以完全破坏RBC膜。MAP和肥大细胞去颗粒肽7(BachemCalifornia，Inc.，Torrance，CA)被用作阳性对照。伴随搅拌于37℃孵育30分钟后，将试管以1000xg离心2分钟，将300μl的上清液转移至96孔板并且于540nm记录吸光度。
进入的动力学：将1.5ml试管中的UISO-Mel-2细胞(5x105个细胞)在没有酚红的MEME培养基中悬浮。通过在冰上加入0、10、20、50、100、150和200μM的Alexafluor 568轭合的p18持续5、10、15和20秒或1、10、25、50、100、150和200μM的Alexafluor 568轭合的p28(SEQ ID NO：13)持续30、60、90和120秒来起始反应。孵育之后，将1ml的冷PBS加至混合物中的250μl反应。将细胞以600xg于4℃离心两次2分钟。在每个反应中通过流式细胞术分析至少10,000个固定的细胞并且计算它们的背景和相对荧光。
天青蛋白的I 125 标记和竞争测定：将肽结合和进入用使用溶于HEPES溶液的UISO-Mel-2细胞(50,000个细胞/ml)的全细胞分析测定，于37℃用增加浓度(0-175nM)的放射标记的天青蛋白在1000倍过量的未标记的p18(SEQ ID NO：14)、p28(SEQ ID NO：13)或天青蛋白存在/不存在的情况下孵育30分钟，之后用冰冷的PBS清洗3次并且使用γ计数器计数保留在细胞沉淀中的放射性。用I125天青蛋白单独孵育的细胞中的放射性被认为是总结合；未标记的天青蛋白、p18(SEQ ID NO：14)或p28(SEQID NO：13)存在的情况下的放射性被认为是非特异性结合。特异性结合通过从总结合减去非特异性结合来确定并且产生斯卡恰特图。
实施例3-负责优先进入癌细胞的p28(SEQ ID NO：13)的N-末端结构域
来自肽-GST构建体的初始数据将天青蛋白的氨基酸50-77定义为用于细胞穿透的推定PTD，其与包含天青蛋白的残基54-67的α-螺旋区稳定天青蛋白分子的结构证据完全吻合。共聚焦分析最初表明p28/天青蛋白(图6A)的p28(SEQ ID NO：13)和p18(SEQ ID NO：14)以相对相似的效力穿透人类黑色素瘤、前列腺癌、肺癌、乳腺癌和卵巢癌细胞，但是没有以相同的程度穿透组织上吻合的正常细胞系(图6A)。唯一的例外是CCD13-Lu，来自肺成纤维细胞的细胞系。阳离子的Arg-8(SEQ ID NO：3527)被迅速并且有效地摄入成纤维细胞中(图6A)和受试的所有其他正常细胞系(数据未显示)。这些观察基本上由更灵敏的FAC分析证实(图6B)，其中p28(SEQ ID NO：13)荧光比相应的正常细胞系高约0.5-6倍，而p18(SEQ ID NO：14)比相应的正常细胞系高约0.5-3倍，肺癌除外。在组织病理学亚型黑色素瘤中观察到细胞内荧光强度上相似的模式，其中p18(SEQ ID NO：14)的相对强度是用p28(SEQ ID NO：13)观察到的约50％(图6C)。暴露于p18(SEQ ID NO：14)的正常和癌细胞对中超过背景的荧光强度也始终低于p28(SEQ ID NO：13)(数据未显示)，再次表明较少的p18进入个体细胞。在所有的实例中，p18(SEQ ID NO：14)和p28(SEQID NO：13)进入癌或正常细胞的程度显著少于用Arg-8(SEQ ID NO：3527)观察到的，其中没有观察到对于进入的优先(图6A)。p18(SEQ ID NO：14)的预测的Robson结构(数据未显示)表明C-末端氨基酸形成部分β-折叠。这一点和p18(SEQ ID NO：14)由于缺少p28(SEQ ID NO：13)的亲水C-末端的10个氨基酸(氨基酸68-77)的较短长度表明作为天青蛋白的推定PTD的p18(SEQ ID NO：14)可经由非细胞内吞的超过细胞内吞或膜受体介导的过程更迅速地进入癌和正常细胞。MAPAS数据(MRS 3.74，MAS 87.1，Kmpha 2.37)预计天青蛋白的氨基酸69、70、75、76、85为膜接触提供最好的机会，表明p18(SEQ ID NO：14)中不存在的p28(SEQ IDNO：13)的C末端区(氨基酸50-67)最可能接触细胞膜上的特定残基，不管细胞的状态如何。
p18(SEQ ID NO：14)和p28(SEQ ID NO：13)的优先穿透通过将相同的细胞系暴露给天青蛋白60-77(p18b)或氨基酸66-77(p12)，p28(SEQID NO：13)的C-末端12个氨基酸来证实(图7A、B)。这时，用p18(SEQID NO：14)和p28(SEQ ID NO：13)观察到的优先穿透被完全废止。p18b(SEQ ID NO：3526)(理论上的pI4.13)具有短的α-螺旋和部分β-折叠并且是非常亲水的，其可以共同使得优先进入无效。p12(SEQ ID NO：3506)(理论上的pI4.33)缺乏二级α-螺旋结构但是同样是亲水的，表明整体上的亲水性可能是降低细胞穿透的选择性的主要贡献者。
实施例4-细胞穿透不是膜破裂的结果
天青蛋白、p28(SEQ ID NO：13)和p18(SEQ ID NO：14)的细胞穿透不是由膜破裂引起的。在5-100μM p28(SEQ ID NO：13)、p18(SEQ IDNO：14)或天青蛋白(图8A)存在的情况下使用UISO-Mel-2细胞的LDH泄漏测定表明肽或天青蛋白都不是通过改变质膜完整性进入细胞(18)。缺少膜破裂是通过确定天青蛋白、p28(SEQ ID NO：13)和p18(SEQ IDNO：14)对人类红细胞抗受体拟物MAP和肥大细胞脱粒肽蜂毒肽7的溶血活性来确认，蜂毒肽7将细胞膜转移为两亲性α-螺旋并且活化异源三聚体的G蛋白。蜂毒肽7在25μM导致完全的细胞裂解，而天青蛋白、p28(SEQ ID NO：13)和p18(SEQ ID NO：14)与对照(无肽)相比不具有溶血作用(图8B)。
实施例5-p18/p28穿透是能量依赖并且可饱和的。
p28(SEQ ID NO：13)(图9A)和p18(SEQ ID NO：14)(图9B)进入UISO-Mel-2细胞的穿透是温度依赖的。细胞穿透和细胞内运输在4℃发生相对较慢超过3小时，而进入和通过不同隔室的细胞内运输在22和37℃是迅速的，因为p18(SEQ ID NO：14)和p28(SEQ ID NO：13)在暴露后2小时内出现在UISO-Mel-2细胞的细胞核中。200倍过量的未标记的肽存在的情况下30分钟之后5μM p28(SEQ ID NO：13)(图9C)或p18(SEQID NO：14)(图9D)进入UISO-Mel-2细胞的穿透严重减少，表明进入是可饱和的过程并且特定受体或细胞表面蛋白或特定残基至少部分地负责初始进入。
实施例6-p28(SEQ ID NO：13)和p18(SEQ ID NO：14)的动力学
在孵育后当细胞被固定并且确定平均荧光强度(MFI)时，计算p28(SEQ ID NO：13)和p18(SEQ ID NO：14)进入UISO-Mel-2细胞相对于人类成纤维细胞的动力学。通过将肽浓度(μM)对速度(MFI/秒)作图或通过斯卡恰特分析来计算每种肽的Km和Vmax。尽管天青蛋白片段50-67(p18：Vmax 2.46，Km 101.6)和50-77(p28：Vmax 1.87，Km 159.1)进入癌和正常细胞(分别为Vmax 2.88，Km 102.1和Vmax 1.89，Km 166.0)的穿透彼此显著不同，p18(SEQ ID NO：14)进入快-42％，但每种肽进入正常细胞和癌细胞的速度实际上是一样的。癌细胞暴露于p28(SEQ ID NO：13)之后相对于p18的荧光的量上的增加可能是因为进入恶性细胞的p28(SEQ ID NO：13)的量上的增加。125I天青蛋白和p18(SEQ ID NO：14)以相似的亲和力与UISO-Mel-2细胞结合。相反，当在较高的温度(37℃相比4℃)暴露较长的时间段(20分钟相比2分钟)时，明显更多的p28(SEQ ID NO：13)(Kd 2.5μm，Bmax 3.0pm)以与p18(SEQ ID NO：14)(Kd 18分钟，Bmax 0.51pm)或天青蛋白(Kd 10分钟和0.48pm)相比更高的亲和力与UISO-Mel-2细胞结合。这些结果表明天青蛋白、p28(SEQID NO：13)和p18(SEQ ID NO：14)进入之前都以对癌和正常细胞表面上的位点相对高的亲和力和容量结合，但是可经由多于一种的机制进入。
实施例7-p18/p28穿透涉及胞膜窖和高尔基复合体。
作为一类，阳离子CPP例如pTat和Arg-8(SEQ ID NO：3527)通过在细胞内吞之前与阴离子的、硫酸化的蛋白聚糖初始结合进入细胞。将p28(SEQ ID NO：13)和p18(SEQ ID NO：14)和Arg-8(SEQ ID NO：3527)与UISO-Mel-2细胞一起在无血清的条件下在100μg/ml亚硫酸肝素(HS)存在/不存在的情况下孵育显著减少细胞内Arg-8(SEQ ID NO：3527)的量，但是没有改变p28(SEQ ID NO：13)或p18(SEQ ID NO：14)的进入(图10A)。p18(SEQ ID NO：14)和p28(SEQ ID NO：13)在O-连接糖基化的特异抑制剂BnGalNac和剪切唾液酸残基的神经氨酸酶存在或不存在的情况下进入UISO-Mel-2细胞的穿透被进一步表征(图10B)，并且没有观察到对穿透的抑制。然而，N-连接的糖基化的抑制剂衣霉素显著降低p18(SEQ ID NO：14)和p28(SEQ ID NO：13)穿过细胞膜的穿透。
同样使用能量依赖的运输机制即ATP的抑制剂来分析p18(SEQ IDNO：14)和p28(SEQ ID NO：13)进入UISO-Mel-2细胞的穿透。叠氮化钠(图10B)和乌巴因((Na+K+ATP酶泵)没有显著抑制任一种肽的穿透表明非细胞内吞的途径可能同样参与这些肽的穿透。氯丙嗪(CPZ)，网格蛋白介导的细胞内吞的特定抑制剂，同样对穿透没有作用，巨胞饮抑制剂阿米洛利也同样没有。(图10B)。用紫杉醇稳定微管对穿透没有作用，但是用细胞松弛素D破坏肌动蛋白丝和巨胞饮产生对p18(SEQ ID NO：14)和p28(SEQ ID NO：13)的穿透有小的(-20％)可再现的抑制。阿米洛利影响的缺乏表明细胞松弛素D的抑制活性可能是通过其对肌动蛋白丝的作用。
用十字孢碱抑制细胞周期没有阻断穿透，表明穿透不是细胞周期特异的。十字孢碱对p18(SEQ ID NO：14)和p28(SEQ ID NO：13)穿透癌细胞质膜的影响的缺乏同样表明Src激酶/酪氨酸激酶依赖的途径没有参与穿透，是非发动蛋白依赖的，并且因此不依赖于胞膜窖出芽(budding)。p18(SEQ ID NO：14)或p28(SEQ ID NO：13)都不与阀蛋白-1(位于质膜中和细胞内吞中间体的特定群体中的一种蛋白)共定位(数据未显示)，再次反对内化中阀蛋白和发动蛋白的作用。相反，破坏胞膜窖运输和胆固醇动员的抑制剂以及由此的胞膜窖介导的细胞内吞的诺考达唑抑制50-65％穿透。
之后使用渥曼青霉素(早期内体形成的抑制剂)、莫能星(其抑制晚期内体/溶酶体)和布雷菲德菌素A(BFA)(高尔基体破坏剂)来分析p18(SEQ ID NO：14)和p28(SEQ ID NO：13)的细胞内分布。渥曼青霉素没有阻断p18(SEQ ID NO：14)或p28(SEQ ID NO：13)的细胞内累积，表明与霍乱毒素不同，早期内体途径的胞膜窖没有参与p18(SEQ ID NO：14)和p28(SEQ ID NO：13)的细胞内运输。p18(SEQ ID NO：14)和p28(SEQ ID NO：13)的细胞内运输中早期内体参与的缺乏同样表明网格蛋白介导的细胞内吞没有参与这些肽的内化。
然而，莫能星(图10B)和BFA减少两种肽的细胞内累积，对p28(SEQID NO：13)(-30％)比对p18(SEQ ID NO：14)(-10％)有更高的抑制作用(图10B)。p18(SEQ ID NO：14)和p28(SEQ ID NO：13)进入成纤维细胞的穿透同样被MβCD、诺考达唑、莫能星和衣霉素抑制但是不被阿米洛利、叠氮化钠和CPZ抑制(图10C)。这表明进入癌和正常细胞的至少一种机制可以是相似的但是在癌细胞中的另外的优先累积可以是一般膜受体或结构即胞膜窖的数目的函数(图10D，1、2组)。Alexafluor 568标记的p18(SEQ ID NO：14)和p28(SEQ ID NO：13)与窖蛋白-1和高尔基体蛋白97抗体共定位(图10D，1、2组)。这证实这些细胞器参与p18(SEQ ID NO：14)和p28(SEQ ID NO：13)的细胞内运输。令人感兴趣地，天青蛋白，但不是p18(SEQ ID NO：14)或p28(SEQ ID NO：13)，与线粒体特异荧光共定位(图10D，3组)。相反，p28(SEQ ID NO：13)和天青蛋白，但不是p18(SEQ ID NO：14)，与溶酶体共定位(图10D，4组)。
实施例8-p28(SEQ ID NO：13)和p18(SEQ ID NO：14)的功能分析
天青蛋白体外和体内抑制几种人类癌细胞系的生长。图11A和B说明如MTT和细胞计数确定的p18(SEQ ID NO：14)和p28(SEQ ID NO：13)相对于天青蛋白和达卡巴嗪(DTIC)对UISO-Mel-2细胞的作用。72小时暴露之后，天青蛋白在100μM和200μM减少(p＜0.05)细胞存活-15％(图11A)。p28(SEQ ID NO：13)在100μM和200μM分别抑制细胞存活14％和22％(p＜0.05)。相反，p18(SEQ ID NO：14)没有作用，而达卡巴嗪(DTIC)引起UISO-Mel-2存活上显著的剂量相关的减少。天青蛋白和p28(SEQ ID NO：13)(200μM)同样显著降低UISO-Mel-23和29细胞的存活，而p18(SEQ ID NO：14)对UISO-Mel-2细胞增殖没作用。如通过直接的细胞计数测量的p28(SEQ ID NO：13)和天青蛋白对黑色素瘤细胞增殖的抑制上的显著增加(～30-35％；UISO-Mel-2)表明抑制作用可主要以细胞周期的水平存在，伴随任何延迟之后的细胞凋亡。尽管p18(SEQ ID NO：14)优先穿透癌细胞，但与p28(SEQ ID NO：13)不同，p18事实上不具有对细胞增殖的抑制活性。这一结果证明p28(SEQ ID NO：13)的细胞生长抑制和细胞毒性活性在于所述序列的C-末端10-12个氨基酸。
实施例9-将p18(SEQ ID NO：14)和p28(SEQ ID NO：13)进入小鼠器官成像
小动物体内成像在生物学研究包括人类癌症研究中具有重要意义。追踪并将标记的生物学探针可视化的能力允许研究人员将生物学过程可视化并且推断出作用机制和功效。成像可用于直接将铜氧还蛋白类的蛋白(包括天青蛋白和天青蛋白片段p28(SEQ ID NO：13)和p18(SEQ ID NO：14))的近红外标记的肽向负载异种移植物的裸鼠中原发和转移的肿瘤位点的运输可视化。J Biomed Optics 10：054010-1-11，2005；J Amer Soc ExpNeuother 2：215-225，2005；Topics Curr Chem 222：1-29，2002。
程序。监测负载Mel2异种移植肿瘤的无胸腺裸鼠直到肿瘤大小达到0.5cm3。用2∶1的氯胺酮∶甲苯噻嗪的混合物麻醉小鼠；建议的剂量是10μl/gm小鼠体重，皮下注射。将麻醉的小鼠在注射标记的肽之前和之后用iCor Odyssey Imager直接扫描。将麻醉的小鼠用100μl的IRDyeTM 800cw标记的p18/p28以1.25μg/μl-125μg每只小鼠的浓度静脉内注射(尾部静脉)。小鼠每24小时扫描至少一次直到过量的染料已经从它们的系统中清除(通常～5天)。在第五天，将小鼠处死并且将个体动物最后扫描一次。将器官(包括肾、胃、肠、脾、脑、心脏和肺)和肿瘤切离，分为两半，并将一半固定用于组织学检查。将器官和肿瘤的另一半用少量的PBS覆盖并且之后扫描。

Claims (63)

1.一种分离的肽，包含具有修饰的残基的铜氧还蛋白或铜氧还蛋白的截短物，并且其中所述分离的肽具有野生型铜氧还蛋白的至少一种药理学活性。
2.根据权利要求1所述的分离的肽，其中野生型铜氧还蛋白的所述药理学活性选自由下列组成的组中的一种或多种：(1)进入哺乳动物癌细胞，(2)不进入非癌性哺乳动物细胞，(3)进入癌前期哺乳动物细胞，(4)杀死哺乳动物癌细胞，(5)杀死癌前期哺乳动物细胞，(6)抑制哺乳动物癌细胞的生长，(7)抑制HIV-1感染，(8)抑制感染疟疾的红细胞的寄生虫血症，(9)干扰肝配蛋白信号传导系统和(10)抑制血管发生。
3.根据权利要求1所述的分离的肽，具有与野生型铜氧还蛋白相比至少一种改进的药代动力学特性。
4.根据权利要求1所述的分离的肽，其中所述修饰的残基包括不止一个已经被环化的残基。
5.根据权利要求4所述的分离的肽，其中所述残基通过酶环化来环化。
6.根据权利要求4所述的分离的肽，其中所述环化的残基包含硫醚。
7.根据权利要求4所述的分离的肽，其中所述环化的残基包含内酰胺桥。
8.根据权利要求6所述的分离的肽，其中所述硫醚通过将半胱氨酸残基加至脱氢丙氨酸和脱氢α-氨基丁酸残基来形成。
9.根据权利要求8所述的分离的肽，其中所述脱氢丙氨酸和脱氢α-氨基丁酸残基分别源自丝氨酸和苏氨酸的脱水。
10.根据权利要求3所述的分离的肽，其中所述至少一种改进的药代动力学特性选自由以下组成的组中的一种或多种：(1)在患者中更不易生物转化，(2)以更低的速率从患者身体排泄，(3)其三级结构的增加的稳定性以及(4)更长的血浆半衰期。
11.根据权利要求1所述的分离的肽，其中所述铜氧还蛋白来自选自由下列组成的组的生物体：铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、层理席蓝细菌(Phormidium laminosum)、百日咳石莼(Ulva pertussis)、氧化亚铁硫杆菌(Thiobacillus ferrooxidans)、裂环无色杆菌(Achromobactercycloclastes)、丁香假单胞菌(Pseudomonas syringae)、脑膜炎奈瑟球菌(Neisseria meningitidis)、副溶血弧菌(Vibrio parahaemolyticus)、支气管败血性博德特氏菌(Bordetella bronchiseptica)、百日咳博德特氏菌(Bordetella pertussis)、橙色绿屈挠菌(Chloroflexus aurantiacus)和淋病奈瑟球菌(Neisseria gonorrhoeae)。
12.根据权利要求1所述的分离的肽，其中所述铜氧还蛋白选自由下列组成的组：天青蛋白、质体蓝素、铁硫菌蓝蛋白、假天青蛋白、绿丝菌蓝色铜蛋白、漆树蓝蛋白、黄瓜碱性蛋白和天青蛋白样蛋白。
13.根据权利要求1所述的分离的肽，其中所述铜氧还蛋白选自由SEQID NO：1-12组成的组。
14.根据权利要求1所述的分离的肽，包含选自由SEQ ID NO：13-47组成的组的氨基酸序列。
15.根据权利要求1所述的分离的肽，与选自由SEQ ID NO：1-12组成的组的序列具有至少90％的同一性。
16.根据权利要求1所述的分离的肽，所述分离的肽更不易发生水解。
17.根据权利要求1所述的分离的肽，所述修饰的残基包含铜氧还蛋白中用天冬酰胺或丝氨酸以外的氨基酸残基替代的一个或多个天冬酰胺或丝氨酸残基。
18.根据权利要求17所述的分离的肽，其中所述天冬酰胺或丝氨酸残基由谷氨酸或苏氨酸残基替代。
19.根据权利要求1所述的分离的肽，所述分离的肽更不易发生脱酰胺化。
20.根据权利要求1所述的分离的肽，其中所述修饰的残基包含由除了甘氨酸之外的氨基酸残基替代的铜氧还蛋白衍生肽的一个或多个甘氨酸残基。
21.根据权利要求20所述的分离的肽，其中一个或多个甘氨酸残基由苏氨酸或丙氨酸残基替代。
22.根据权利要求21所述的分离的肽，其中等同于铜绿假单胞菌天青蛋白(SEQ ID NO：1)的残基58或63的铜氧还蛋白衍生肽中的一个或多个甘氨酸残基被替代。
23.根据权利要求1所述的分离的肽，所述分离的肽更不易发生氧化。
24.根据权利要求1所述的分离的肽，其中所述修饰的残基包含由另一种氨基酸残基替代的铜氧还蛋白衍生肽的一个或多个甲硫氨酸或半胱氨酸残基。
25.根据权利要求1所述的分离的肽，所述分离的肽更不易发生哌嗪二酮和焦谷氨酸形成。
26.根据权利要求1所述的分离的肽，其中所述修饰的残基包含由除了甘氨酸之外的氨基酸残基替代的从所述铜氧还蛋白的N-末端起位置1、2或3的甘氨酸残基。
27.根据权利要求1所述的分离的肽，其中所述修饰的残基包含由除了脯氨酸之外的氨基酸残基替代的从所述铜氧还蛋白的N-末端起位置3的脯氨酸残基。
28.根据权利要求1所述的分离的肽，其中所述修饰的残基包含由除了天冬酰胺之外的氨基酸残基替代的所述铜氧还蛋白的N-末端的天冬酰胺残基。
29.根据权利要求1所述的分离的肽，所述分离的肽更不易发生外消旋化。
30.根据权利要求1所述的分离的肽，其中所述修饰的残基包含由氨基酸残基的D-异构体替代的所述铜氧还蛋白的一个或多个氨基酸残基。
31.根据权利要求30所述的分离的肽，其中所述铜氧还蛋白的氨基酸残基中的每一个由所述氨基酸残基的D-异构体替代
32.根据权利要求1所述的分离的肽，其中所述铜氧还蛋白包含SEQID NO：45。
33.根据权利要求1所述的分离的肽，所述分离的肽更不易发生降解。
34.根据权利要求1所述的分离的肽，其中所述修饰的残基包含所述铜氧还蛋白的N-末端的乙酰化。
35.根据权利要求1所述的分离的肽，其中所述修饰的残基包含所述铜氧还蛋白的C-末端的酰胺化。
36.根据权利要求1所述的分离的肽，其中所述修饰的残基增加其三级结构的稳定性。
37.根据权利要求36所述的分离的肽，其中所述修饰的残基增加至少一个α-螺旋的稳定性。
38.根据权利要求36所述的分离的肽，其中所述修饰的残基包含内酰胺桥。
39.根据权利要求36所述的分离的肽，其中所述修饰的残基包含非天然的氨基酸。
40.根据权利要求36所述的分离的肽，其中所述修饰的残基包含α-氨基异丁酸。
41.根据权利要求1所述的分离的肽，其中选自由甘氨酸、脯氨酸、丝氨酸、天冬氨酸、丙氨酸、苏氨酸、缬氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、半胱氨酸、组氨酸、赖氨酸和精氨酸组成的组的所述铜氧还蛋白衍生肽的至少一个氨基酸残基由选自由亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸、酪氨酸、色氨酸、甲硫氨酸和α-氨基异丁酸组成的组的氨基酸残基替代。
42.根据权利要求1所述的分离的肽，包含选自由SEQ ID NO：34-44组成的组的氨基酸序列。
43.根据权利要求1所述的分离的肽，其中所述铜氧还蛋白的两个或更多个赖氨酸残基由ε-(3，5-二硝基苯甲酰)-赖氨酸残基以i(i+4)的间隔取代。
44.根据权利要求1所述的分离的肽，其中所述铜氧还蛋白包含SEQID NO：1并且所述修饰的残基位于选自由SEQ ID NO：1的残基53-56、58-64和68-70组成的组的一处或多处。
45.根据权利要求1所述的分离的肽，其中所述修饰的残基包含由具有烯烃负载系链的α，α-二取代的非天然氨基酸取代的所述铜氧还蛋白中的一对或多对天然氨基酸残基，所述非天然氨基酸相应于所述天然氨基酸。
46.根据权利要求45所述的分离的肽，其中所述铜氧还蛋白包含SEQID NO：1并且所述修饰的残基位于选自由SEQ ID NO：1的残基53-56、58-64和68-70组成的组的一处或多处。
47.根据权利要求1所述的分离的肽，其中所述修饰的残基包含经由组织蛋白酶B可裂解的键与Pep42(SEQ ID.NO：3505)融合的残基。
48.根据权利要求1所述的分离的肽，其中所述修饰的残基包含旋光的氨基酸。
49.一种药物组合物，包含根据权利要求1所述的分离的肽和药学上可接受的载体。
50.一种方法，包括向哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1所述的分离的肽。
51.根据权利要求50所述的方法，其中所述哺乳动物是人类。
52.一种增强铜氧还蛋白的药代动力学特性的方法，包括：
修饰所述铜氧还蛋白的一个或多个氨基酸残基，其中所述修饰保留野生型铜氧还蛋白的至少一种药理学活性。
53.根据权利要求52所述的方法，其中所述修饰包括一个或多个残基的环化。
54.根据权利要求52所述的方法，其中所述修饰包括用非天然氨基酸替代所述铜氧还蛋白中的天然氨基酸。
55.根据权利要求52所述的方法，其中所述修饰包括增加所述铜氧还蛋白的α-螺旋含量。
56.根据权利要求52所述的方法，其中所述修饰包括向所述铜氧还蛋白加入内酰胺桥。
57.根据权利要求52所述的方法，其中所述修饰包括用酶翻译系统加入非天然氨基酸。
58.根据权利要求52所述的方法，其中所述铜氧还蛋白包含SEQ ID.NO：13或SEQ ID.NO：13的截短物。
59.根据权利要求52所述的方法，其中所述铜氧还蛋白由SEQ ID.NO：1或SEQ ID.NO：1的截短物组成。
60.根据权利要求1所述的分离的肽，所述分离的肽与纳米颗粒轭合。
61.根据权利要求60所述的分离的肽，其中所述纳米颗粒是贵金属。
62.根据权利要求61所述的分离的肽，其中所述贵金属是金。
63.根据权利要求60所述的分离的肽，所述分离的肽经由电子转移途径与所述纳米颗粒轭合。
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